Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
M05BX04
Obodence ist ein Biosimilar.
Wirkungsmechanismus
Denosumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper (IgG2), der mit hoher Affinität und Spezifität an den RANK-Liganden (RANKL) bindet, der für Bildung, Funktion und Überleben von Osteoklasten essentiell ist. Dadurch vermindert Denosumab die Knochenresorption und erhöht die Knochenmasse und -stärke sowohl im kortikalen als auch im trabekulären Knochen.
Pharmakodynamik
Die Behandlung mit Denosumab führt zu einer schnellen Reduktion des Knochenresorptionsmarkers Serumtyp 1 C-Telopeptid (CTX) (Reduktion um 85%) innerhalb von 3 Tagen mit einer anhaltenden Reduktion über das gesamte Dosierungsintervall. Dieser Effekt ist nach Absetzen von Denosumab reversibel. In der Regel erreichten die Knochenumsatzmarker nach der letzten Dosis innerhalb von 9 Monaten wieder die Werte vor Behandlung. Nach Wiederaufnahme der Behandlung war die CTX-Reduktion durch Denosumab vergleichbar jener bei Patienten, die erstmalig mit Denosumab behandelt wurden.
Immunogenität
In klinischen Studien wurden keine neutralisierenden Antikörper gegen Denosumab beobachtet. Unter Verwendung eines sensitiven Immunoassays wurden weniger als 1% der Patienten, die bis zu 5 Jahre mit Denosumab behandelt wurden, positiv auf bindende, nicht-neutralisierende Antikörper getestet. Dabei wurden keine Hinweise gefunden, dass diese Antikörper einen Einfluss auf Pharmakokinetik, Toxizität oder klinisches Ansprechen hätten.
Klinische Wirksamkeit
Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen
Die Wirksamkeit und Sicherheit in der Behandlung der postmenopausalen Osteoporose wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, multinationalen 3-Jahres-Studie bei Frauen mit Baseline T-Scores zwischen -2.5 und -4.0 im Bereich der Lendenwirbelsäule oder der Hüfte gezeigt. Es wurden 7'808 Frauen im Alter zwischen 60 und 91 Jahren in die Studie aufgenommen, von denen 23.6% prävalente vertebrale Frakturen aufwiesen.
Die Frauen wurden randomisiert und erhielten subkutan entweder Placebo (n = 3'906) oder 60 mg Denosumab (n = 3'902) einmal alle 6 Monate. Alle erhielten zusätzlich eine tägliche Supplementierung von Kalzium (mindestens 1'000 mg) und Vitamin D (mindestens 400 IE). Als primärer Endpunkt wurde die Inzidenz von neuen vertebralen Frakturen definiert. Zu den sekundären Endpunkten gehörten die Inzidenz von nicht-vertebralen Frakturen und Hüftfrakturen, untersucht nach 3 Jahren.
Denosumab reduzierte das Risiko für neue vertebrale Frakturen über 3 Jahre um 68% in der Gesamtstudie und um 65% (Reduktion des absoluten Risikos um 6.5%, p < 0.0001) bei Patientinnen mit hohem Frakturrisiko (definiert als Frauen mit ≥2 der 3 folgenden Ausgangskriterien bei Studienbeginn: Alter > 70 Jahre, BMD T-Score ≤ -3.0 im Bereich der Lendenwirbelsäule, der Hüfte (gesamt) oder des Schenkelhalses und prävalente vertebrale Frakturen).
In einer jährlichen Post-hoc-Analyse zeigte Denosumab im Vergleich zu Placebo durchwegs eine relative Risikoreduktion für neue vertebrale Frakturen von 61% im ersten Jahr (Jahr 0-1) (Reduktion des absoluten Risikos um 1.4%), von 78% im zweiten Jahr (Jahr 1-2) (Reduktion des absoluten Risikos um 2.5%) und von 65% im dritten Jahr (Jahr 2-3) (Reduktion des absoluten Risikos um 2%) (alle p < 0.0001).
Denosumab reduzierte die Inzidenz von nicht-vertebralen Frakturen signifikant (20% relative Risikoreduktion, 1.5% absolute Risikoreduktion, p = 0.0106). Bei Frauen mit einer Ausgangs-BMD des Schenkelhalses von ≤ -2.5 reduzierte Denosumab das Risiko nicht-vertebraler Frakturen (35% relative Risikoreduktion, 4.1% absolute Risikoreduktion, p < 0.001, exploratorische Analyse).
Die Inzidenz von Hüftfrakturen nach 3 Jahren betrug 1.2% in der Placebogruppe im Vergleich zu 0.7% in der Denosumab-Gruppe. Denosumab zeigte eine 40%-ige relative Reduktion des Risikos für eine Hüftfraktur über 3 Jahre (Reduktion des absoluten Risikos um 0.5%) (p < 0.05).
Bei Frauen mit einem hohen Frakturrisiko (definiert wie oben: Alter, BMD und prävalente vertebrale Frakturen zum Zeitpunkt des Studienbeginns) wurde eine 48%-ige relative Risikoreduktion für eine Hüftfraktur unter Denosumab beobachtet (Reduktion des absoluten Risikos um 1.1%, p < 0.05). Bei Frauen über 75 Jahren, bei denen die Inzidenz für Hüftfrakturen am höchsten ist, wurde in einer Post-hoc-Analyse eine 62%-ige relative Risikoreduktion für eine Hüftfraktur unter Denosumab beobachtet (Reduktion des absoluten Risikos um 1.4%, p < 0.01).
Denosumab war Placebo in der Reduktion aller klinischen Frakturen, klinischer (symptomatischer) vertebraler Frakturen, nicht-vertebraler Frakturen (einschliesslich Hüfte), typischer nicht-vertebraler und typischer Osteoporose-bedingter Frakturen überlegen.
Unabhängig vom Ausgangswert der 10-Jahreswahrscheinlichkeit einer Fraktur wurde eine konsistente Reduktion der Inzidenz neuer vertebraler Frakturen, nicht-vertebraler Frakturen und Hüftfrakturen mit Denosumab über 3 Jahre beobachtet.
Auswirkungen auf die Knochenmineraldichte
Im Vergleich zu Placebo erhöhte Denosumab die BMD nach 1, 2 und 3 Jahren signifikant an allen untersuchten Skelettlokalisationen. Nach 3 Jahren erhöhte Denosumab die BMD um 9.2% an der Lendenwirbelsäule, 6.0% an der Hüfte (gesamt), 4.8% am Schenkelhals, 7.9% am Hüft-Trochanter, 3.5% am distalen Radius und 4.1% im gesamten Körper (alle p < 0.0001).
Da die Wirkungen von Denosumab nach Absetzen der Therapie rückläufig sind, ist ein Absetzen der Behandlung mit einem BMD-Verlust verbunden. Nach Absetzen der Denosumab-Therapie stiegen die Knochenresorptionsmarker auf Werte von 40% bis 60% über dem Wert vor Behandlungsbeginn, erreichten jedoch innerhalb von 12 Monaten wieder den Ausgangswert. Das Risiko für BMD-Verlust und multiple vertebrale Frakturen kann also in den ersten 12 Monaten nach Absetzen von Denosumab höher sein.
In klinischen Studien, die die Auswirkungen einer Unterbrechung der Behandlung mit Denosumab untersuchten, kehrte die BMD ungefähr auf Werte vor der Behandlung zurück und blieb innerhalb von 18 Monaten nach der letzten Dosis oberhalb der Werte der Placebogruppe. Bei manchen Patienten sank die BMD allerdings unter den Ausgangswert vor Beginn der Behandlung ab. Diese Daten deuten darauf hin, dass eine kontinuierliche Behandlung mit Denosumab erforderlich ist, um den Behandlungseffekt des Arzneimittels aufrecht zu erhalten. Die Wiederaufnahme der Behandlung mit Denosumab führte zu Erhöhungen der BMD vergleichbar mit der ersten Denosumab-Anwendung.
Open-Label-Erweiterungsstudie zur Behandlung der postmenopausalen Osteoporose
N = 4'550 Frauen (2'343 Denosumab und 2'207 Placebo), die nicht mehr als eine Dosis des Prüfpräparats in der oben beschriebenen pivotalen Studie ausgelassen und den Studienbesuch im Monat 36 absolviert hatten, nahmen an einer 7-jährigen, multinationalen, multizentrischen, einarmigen Open-Label-Studie zur Überprüfung der langfristigen Sicherheit und Wirksamkeit von Denosumab teil. Alle Frauen in der Erweiterungsstudie sollten alle 6 Monate Denosumab 60 mg erhalten, sowie täglich Kalzium (mindestens 1 g) und Vitamin D (mindestens 400 IE). Bei Patientinnen, die bis zu 10 Jahre mit Denosumab behandelt wurden, nahm die BMD gegenüber dem Ausgangswert in der pivotalen Studie um 21.7% an der Lendenwirbelsäule, 9.2% an der Gesamthüfte, 9.0% am Schenkelhals, 13.0% am Trochanter und 2.8% am distalen Drittel des Radius zu. Die Fraktur-Inzidenz wurde als ein Sicherheitsendpunkt evaluiert: In den Jahren 4 bis 10 stieg die Rate der neuen vertebralen und nicht-vertebralen Frakturen nicht mit der Zeit an. Die auf das Jahr bezogenen Raten betrugen ungefähr 1.0% bzw. 1.3%. Es wurden 13 Fälle einer Osteonekrose des Kieferknochens und zwei atypische Femurfrakturen beobachtet.
Behandlung der Osteoporose bei Männern
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Denosumab einmal alle 6 Monate während 1 Jahr wurden untersucht bei Männern mit Osteoporose (242 Männer im Alter von 31-84 Jahren) und mit einem Ausgangs-BMD T-Score zwischen -2.0 und -3.5 an der Lendenwirbelsäule oder am Schenkelhals; oder mit einem Ausgangs-BMD T-Score zwischen -1.0 und -3.5 an der Lendenwirbelsäule oder am Schenkelhals plus einer vorangegangenen grossen osteoporotischen Fraktur. Alle Männer erhielten eine tägliche Supplementierung von Kalzium (mindestens 1'000 mg) und Vitamin D (mindestens 800 IE). Die primäre Wirksamkeitsvariable war die prozentuale Veränderung der BMD im Bereich der Lendenwirbelsäule. Die Wirksamkeit in Bezug auf Frakturen wurde nicht untersucht.
Nach 12 Monaten erhöhte Denosumab die BMD im Vergleich zu Placebo signifikant an allen untersuchten Skelettlokalisationen: um 4.8% an der Lendenwirbelsäule, 2.0% an der Hüfte (gesamt), 2.2% am Schenkelhals, 2.3% am Hüft-Trochanter und 0.9% am distalen Radius (alle p < 0.05). Bei 94.7% der Männer erhöhte Denosumab die BMD im Bereich der Lendenwirbelsäule nach 1 Jahr gegenüber den Ausgangswerten. Signifikante Zunahmen der BMD im Bereich der Lendenwirbelsäule, der Hüfte (gesamt), des Schenkelhalses und des Hüft-Trochanters wurden nach 6 Monaten beobachtet (p < 0.0001).
Bei Männern mit glukokortikoidinduzierter Osteoporose wurde die Wirksamkeit von Denosumab nicht untersucht.
Behandlung von Prostatakarzinom-Patienten unter Androgenentzug
In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten multinationalen 3-Jahres-Studie wurden 1'468 Männer mit nicht metastasierendem, histologisch bestätigtem Prostatakarzinom im Alter zwischen 48 und 97 Jahren mit Denosumab oder Placebo behandelt. Männer unter 70 Jahren hatten zudem entweder einen BMD T-Score von < -1.0 im Bereich der Lendenwirbelsäule, der Hüfte (gesamt) oder des Schenkelhalses oder eine Osteoporose-bedingte Fraktur in der Vorgeschichte. Alle Männer erhielten eine tägliche Kalzium- (mindestens 1'000 mg) und Vitamin D- (mindestens 400 IE) Supplementierung. Der primäre Endpunkt der Studie war die prozentuale Veränderung der BMD der Lendenwirbelsäule.
Denosumab erhöhte nach 3 Jahren die BMD im Vergleich zur Behandlung mit Placebo signifikant an allen untersuchten Skelettlokalisationen: 7.9% in der Lendenwirbelsäule, 5.7% an der Hüfte (gesamt), 4.9% am Schenkelhals, 6.9% am Hüfttrochanter, 6.9% am distalen Radius und 4.7% in der Ganzkörpermessung (alle p < 0.0001). Signifikante BMD-Zunahmen wurden an Lendenwirbelsäule, Hüfte (gesamt), Schenkelhals und Hüfttrochanter bereits 1 Monat nach der ersten Dosis beobachtet.
Denosumab zeigte eine signifikante Reduktion des relativen Risikos für neue vertebrale Frakturen nach 1 Jahr um 85% (Reduktion des absoluten Risikos um 1.6%), nach 2 Jahren um 69% (Reduktion des absoluten Risikos um 2.2%) und nach 3 Jahren um 62% (Reduktion des absoluten Risikos um 2.4%) (alle p < 0.01). Die Gruppe unter Denosumab zeigte über 3 Jahre im Vergleich zur Placebogruppe eine geringere Inzidenz von Osteoporose-bedingten Frakturen an allen Skelettlokalisationen (Placebo 7.2% vs. Denosumab 5.2%; Reduktion des relativen Risikos um 28%). Der Unterschied zwischen den Gruppen war jedoch statistisch nicht signifikant (p = 0.1048).
Behandlung von Brustkrebs-Patientinnen unter adjuvanter Therapie mit einem Aromatase-Inhibitor
In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, multinationalen 2-Jahres-Studie wurden 252 Frauen im Alter zwischen 35 und 84 Jahren mit nicht metastasierendem Brustkrebs unter Behandlung mit Aromatase-Hemmern entweder mit Denosumab oder mit Placebo behandelt. Die Probandinnen wiesen BMD T-Score-Ausgangswerte zwischen -1.0 und -2.5 im Bereich der Lendenwirbelsäule, der Hüfte (gesamt) oder des Schenkelhalses auf. Alle Frauen erhielten eine tägliche Supplementierung mit Kalzium (mindestens 1'000 mg) und Vitamin D (mindestens 400 IE). Der primäre Endpunkt war die prozentuale Veränderung der BMD der Lendenwirbelsäule.
Denosumab erhöhte nach 2 Jahren im Vergleich zur Placebogruppe die BMD signifikant an allen untersuchten Skelettlokalisationen: 7.6% in der Lendenwirbelsäule, 4.7% an der Hüfte (gesamt), 3.6% am Schenkelhals, 5.9% am Hüfttrochanter, 6.1% am distalen Radius und 4.2% in der Ganzkörpermessung über 2 Jahre (alle p < 0.0001).
Besondere Sicherheitsaspekte: Knochenhistologie
Bei 62 postmenopausalen Frauen mit Osteoporose oder niedriger Knochenmasse, die entweder Osteoporosetherapie-naiv waren oder von einer vorherigen Alendronat-Therapie zu einer nachfolgenden 1- bis 3-jährigen Behandlung mit Denosumab wechselten, wurde die Knochenhistologie untersucht. 59 Frauen nahmen an der Knochenbiopsie-Substudie im Monat 24 (n = 41) und/oder Monat 84 (n = 22) der Erweiterungsstudie bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose teil. Die Knochenhistologie wurde auch bei 17 Männern mit Osteoporose nach 1-jähriger Behandlung mit Denosumab untersucht. Eine Auswertung der Knochenbiopsie in allen Studien zeigte sowohl eine normale Architektur als auch eine normale Qualität des Knochens. Es fanden sich keine Hinweise auf Mineralisationsdefekte, Geflechtknochen oder Knochenmarkfibrose. Histomorphometrische Befunde in der Erweiterungsstudie bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose zeigten, dass die antiresorptiven Effekte von Denosumab, gemessen mittels Aktivierungsfrequenz und Knochenbildungsraten, über diesen Zeitraum aufrechterhalten wurden.