Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
R03AK06
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Salmeterol/Fluticasonpropionat Devatis enthält die Wirkstoffe Salmeterol und Fluticasonpropionat, welche unterschiedliche Wirkungsmechanismen aufweisen.
Salmeterol: Salmeterol stimuliert selektiv die adrenergen β2-Rezeptoren und bewirkt durch seine lange Seitenkette, welche mit der Exo-Site des Rezeptors eine Bindung eingeht, einen wirksamen Schutz gegen Histamin-induzierte Bronchokonstriktion und eine langandauernde Bronchodilatation von über 12 Stunden.
In vitro-Tests haben gezeigt, dass Salmeterol wie auch andere β-Adrenergika die Freisetzung der Mastzellmediatoren (wie Histamin, Leukotriene und Prostaglandin D2) in der menschlichen Lunge hemmt.
Salmeterol hemmt beim Menschen die Sofort- und Spättypreaktion inhalierter Allergene; die Hemmung der Spättypreaktion dauert nach einer Einmaldosis bis über 30 Stunden, wenn der bronchodilatatorische Effekt schon nicht mehr nachweisbar ist. Bereits eine Einmaldosierung setzt die Hyperreaktivität der Bronchien herab.
Fluticasonpropionat: Fluticasonpropionat weist eine anti-inflammatorische Wirkung auf. Durch die inhalative Verabreichung kommt es direkt in der Lunge zur Wirkung und vermindert die Häufigkeit des Auftretens von Symptomen und Exazerbationen des Asthmas. Inhalativ verabreichtes Fluticasonpropionat hat den Vorteil, dass die Nebennierenrindenfunktion bei der üblichen Dosierung innerhalb des normalen Bereiches bleibt.
Bei einer regelmässigen Anwendung vermindert Salmeterol beim Asthma die Symptome einer Bronchokonstriktion und Fluticasonpropionat verbessert die Lungenfunktion und beugt eine Exazerbation der Erkrankung vor.
Klinische Wirksamkeit
Asthma
Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial (SMART)
Die SMART-Studie (Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial) war eine 28-wöchige US-Studie, in der die Sicherheit von Salmeterol gegenüber Placebo bei zusätzlicher Verabreichung zur üblichen Therapie bei erwachsenen und jugendlichen Patienten untersucht wurde. Obwohl bezüglich des primären Endpunkts – der kombinierten Anzahl respiratorisch bedingter Todesfälle und respiratorisch bedingter lebensbedrohender Ereignisse – keine signifikanten Unterschiede festgestellt wurden, zeigte sich in der Studie ein signifikanter Anstieg der asthmabedingten Todesfälle bei Patienten unter Salmeterol (13 Todesfälle auf 13'176 mit Salmeterol behandelter Patienten, gegenüber 3 Todesfällen auf 13'179 Patienten unter Placebo). Die Studie war nicht auf die Beurteilung des Einflusses der gleichzeitigen Anwendung inhalativer Kortikosteroide angelegt.
Sicherheit und Wirksamkeit von Salmeterol-FP versus FP-Monotherapie bei Asthma
In zwei 26-wöchigen Multizenterstudien an erwachsenen und jugendlichen Patienten (AUSTRI-Studie) bzw. an pädiatrischen Patienten im Alter zwischen 4 und 11 Jahren (VESTRI-Studie) wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Salmeterol-FP mit einer FP-Monotherapie verglichen. In beide Studien wurden Teilnehmer eingeschlossen, die an mässigem bis schwerem persistierendem Asthma litten, mit asthmabedingten Hospitalisierungen oder Asthma-Exazerbationen im vorangegangenen Jahr. Primäres Ziel beider Studien war es, festzustellen, ob die zusätzliche Gabe von LABA zu einer ICS-Therapie (Salmeterol-FP) der alleinigen Gabe von ICS (FP) bezüglich des Risikos schwerwiegender asthmabedingter Ereignisse (asthmabedingte Hospitalisierung, endotracheale Intubation, Tod) nicht unterlegen ist. Im Rahmen der sekundären Wirksamkeitsziele dieser Studien sollte unter anderem beurteilt werden, ob ICS/LABA (Salmeterol-FP) der alleinigen ICS-Therapie (FP) überlegen war im Hinblick auf schwere Asthma-Exazerbationen (definiert als Asthma-Verschlechterung, die einen mindestens dreitägigen Einsatz systemischer Kortikosteroide oder eine stationäre Aufnahme bzw. einen Besuch der Notfallstation aufgrund von Asthma, das den Einsatz systemischer Kortikosteroide erforderte, notwendig machte).
Insgesamt wurden in der Studie AUSTRI 11'679 resp. in der Studie VESTRI 6'208 Teilnehmer randomisiert und behandelt. Im Hinblick auf den primären Endpunkt wurde in beiden Studien Non-Inferiority erzielt (siehe nachstehende Tabelle).
Schwere asthmabedingte Ereignisse in den 26-wöchigen Studien AUSTRI und VESTRI

a Non-Inferiority galt als belegt, wenn die resultierende geschätzte Obergrenze des 95%-Konfidenzintervalls für das relative Risiko unter 2,0 lag.
b Non-Inferiority galt als belegt, wenn die resultierende geschätzte Obergrenze des 95%-Konfidenzintervalls für das relative Risiko unter 2,675 lag.
Beim sekundären Wirksamkeitsendpunkt wurde unter Salmeterol-FP gegenüber FP allein in beiden Studien ein Rückgang der Zeit bis zur ersten Asthma-Exazerbation beobachtet, der allerdings nur in der AUSTRI-Studie statistische Signifikanz erreichte:

12-Monats-Studie
Eine grosse 12-Monatsstudie (Gaining Optimal Asthma ControL, GOAL-Studie) untersuchte bei 3416 Asthmapatienten die Wirksamkeit und die Sicherheit von Salmeterol/Fluticasonpropionat im Vergleich zu inhalativen Steroiden alleine. Als Zielparameter wurden verschiedene Grade der Asthmakontrolle definiert. Die Dosis wurde jeweils nach 12 Wochen erhöht, bis «Totale Asthmakontrolle»** oder die höchstmögliche Dosis des Studienmedikamentes erreicht wurde. Ein Patient hatte «Gute Asthmakontrolle»* oder «Totale Asthmakontrolle» erreicht, wenn die untenstehenden Kriterien während mindestens 7 der letzten 8 Wochen der Behandlung erfüllt wurden. Die Studie zeigte, dass
·71% der Patienten unter Salmeterol/Fluticasonpropionat «Gute Asthmakontrolle»* erreichten, während unter dem inhalativen Steroid alleine dieser Grad der Asthma-Kontrolle von 59% der Patienten erreicht wurde.
·41% der Patienten unter Salmeterol/Fluticasonpropionat «Totale Asthmakontrolle»** erreichten, während unter dem inhalativen Steroid alleine dieser Grad der Asthma-Kontrolle von 28% der Patienten erreicht wurde.
«Gute Asthma-Kontrolle» und «Totale Asthma-Kontrolle» wurden unter Salmeterol/Fluticasonpropionat früher erreicht als mit dem inhalativen Steroid alleine und mit einer tieferen Kortikosteroid-Dosis.
Die GOAL-Studie zeigte weiter, dass
·die Exazerbationsrate in der Salmeterol/Fluticasonpropionat-Gruppe 29% tiefer war als in der Gruppe, welche mit einem inhalativen Kortikosteroid alleine behandelt wurden.
·die Therapie mit dem Ziel, «Totale Asthmakontrolle» oder «Gute Asthmakontrolle» zu einer Verbesserung der Lebensqualität der Patienten führte. 61% der Patienten berichteten nach der Behandlung mit Salmeterol/Fluticasonpropionat über eine minimale oder keine Einschränkung in der Lebensqualität, während dies bei Beginn der Studie nur bei 8% der Patienten der Fall war. Die Lebensqualität wurde mittels eines Asthma-spezifischen Fragebogens ermittelt.
* «Gute Asthmakontrolle»: ≤2 Tage mit Asthmasymptomen mit einem Symptom Score über 1 (Symptom Score 1 ist definiert als «Symptome während 1 kurzen Periode des Tages»), Gebrauch des Notfallarzneimittels an ≤2 Tagen und ≤4 Mal/Woche, morgendlicher PEF-Werte ≥80% der Norm, kein nächtliches Erwachen, keine Exazerbationen und keine unerwünschten Wirkungen, welche zu einem Therapiewechsel führten.
** «Totale Asthmakontrolle»: keine Symptome, kein Gebrauch des Notfallarzneimittels, alle morgendlichen PEF-Werte ≥80% der Norm, kein nächtliches Erwachen, keine Exazerbationen und keine unerwünschten Wirkungen, die zu einem Therapiewechsel führten.
Zwei weitere Studien zeigten, dass Patienten, welche mit Salmeterol/Fluticasonpropionat behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, welche inhalative Steroide alleine erhielten, eine verbesserte Lungenfunktion erreichten, mehr Tage ohne Asthmasymptome erlebten und weniger Notfallarzneimittel gebrauchten, obschon die Kortikosteroid-Dosis in der Salmeterol/Fluticasonpropionat-Gruppe 60% tiefer war als die Kortikosteroid-Dosis in der Vergleichsgruppe. Die Kontrolle der Entzündungsparameter (gemessen in Bronchialbiopsien und Bronchiallavage) wurde in beiden Gruppen aufrechterhalten.
Weitere Studien konnten zeigen, dass eine Behandlung mit Salmeterol/Fluticasonpropionat, im Vergleich zu den Einzelkomponenten oder Placebo, die Asthma-Symptomatik und die Lungenfunktion signifikant verbessert und den Gebrauch an Notfallarzneimitteln signifikant reduziert. Die Resultate der GOAL-Studie haben gezeigt, dass diese Verbesserungen unter Salmeterol/Fluticasonpropionat über mindestens 12 Monate aufrechterhalten werden können.
Fluticasonpropionat (FP)-haltige Arzneimittel zur Behandlung von Asthma während der Schwangerschaft
In einer retrospektiven, epidemiologischen Kohortenbeobachtungsstudie wurde das Risiko erheblicher angeborener Missbildungen (EAM) nach einer Exposition gegenüber inhalativem FP allein und Salmeterol-FP im ersten Trimenon im Vergleich zu nicht-FP-haltigen ICS (Inhaled Corticosteroids)-Präparaten anhand elektronischer Patientenakten aus UK ausgewertet. Bei dieser Studie wurde kein Placebovergleich eingeschlossen.
In der Asthmakohorte der 5362 Schwangerschaften mit ICS-Exposition im ersten Trimenon wurden 131 diagnostizierte EAM identifiziert. Bei 1612 (30%) hatte eine Exposition gegenüber FP oder Salmeterol-FP stattgefunden, mit 42 diagnostizierten Fällen von EAM. Die adjustierte Odds-Ratio für eine innerhalb eines Jahres diagnostizierte EAM unter FP-Exposition vs nicht-FP ICS-Exposition betrug 1,1 (95%-KI: 0,5–2,3) bei Frauen mit Asthmabehandlung analog GINA-Stufe 2, und 1,2 (95%-KI: 0,7–2,0) bei Frauen mit Asthmabehandlung analog GINA-Stufe 3 oder höher. Es wurde kein Unterschied bezüglich des EAM-Risikos bei FP-Exposition allein im Vergleich zu Salmeterol-FP-Exposition im ersten Trimenon festgestellt. Das absolute Risiko für EAM über alle Schweregrade der Asthmaerkrankung lag bei 2,0 bis 2,9 pro 100 Schwangerschaften mit FP-Exposition, was vergleichbar ist mit den Resultaten einer Studie bei 15'840 Schwangerschaften ohne Exposition gegenüber Asthmamedikamenten aus der «General Practice Research Database» (2,8 EAM pro 100 Schwangerschaften).