Zusammensetzung

Wirkstoffe
Dalingo 82,5 mg Pregabalin, Retardtabletten
Dalingo 165 mg Pregabalin, Retardtabletten
Dalingo 330 mg Pregabalin, Retardtabletten
Hilfsstoffe
Tablettenkern: Hypromellose, Hydroxypropylcellulose (E 463), Basisches butyliertes Methacrylat-Copolymer (E 1205), Crospovidon (Typ A), Magnesiumstearat (E 470b), Siliciumdioxid, hochdisperses (E 551)
Tablettenüberzug:
Dalingo 82,5 mg
Polyvinylalkohol (E 1203), Titandioxid (E 171), Macrogol 3350 (E 1521), Talkum (E 553b)
Dalingo 165 mg
Polyvinylalkohol (E 1203), Titandioxid (E 171), Macrogol 3350 (E 1521), Talkum (E 553b), Eisenoxidgelb (E 172), Eisenoxidrot (E 172)
Dalingo 330 mg
Polyvinylalkohol (E 1203), Titandioxid (E 171), Macrogol 3350 (E 1521), Talkum (E 553b), Eisenoxidrot (E 172), Eisenoxidschwarz (E 172)
Drucktinte
Schellackglasur, Eisenoxidschwarz (E 172)

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Dalingo Retardtabletten werden angewendet für die Behandlung von peripheren und zentralen neuropathischen Schmerzen bei Erwachsenen.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Der Dosisbereich beträgt 165 bis 660 mg pro Tag zur einmal täglichen Anwendung direkt nach einer Abendmahlzeit.
Therapieeinleitung
Die Behandlung mit Dalingo Retardtabletten zur Behandlung neuropathischer Schmerzen kann mit einer Tagesdosis von 165 mg begonnen werden, die einmal täglich direkt nach einer Abendmahlzeit angewendet wird. Je nach Ansprechen und individueller Verträglichkeit kann die Dosis innerhalb von 1 Woche auf 330 mg pro Tag erhöht werden. Die empfohlene Höchstdosis von Dalingo Retardtabletten beträgt 660 mg einmal täglich direkt nach einer Abendmahlzeit.
Umstellung von Pregabalin-Formulierungen mit sofortiger Wirkstofffreisetzung auf Dalingo Retardtabletten
Bei der Umstellung von Pregabalin mit sofortiger Wirkstofffreisetzung auf Dalingo Retardtabletten ist der Patient anzuweisen, am Tag der Umstellung die morgendliche Dosis von Pregabalin mit sofortiger Wirkstofffreisetzung wie verordnet einzunehmen und nach der Abendmahlzeit mit der Anwendung von Dalingo Retardtabletten zu beginnen.
Tabelle 1. Umstellung von Pregabalin mit sofortiger Wirkstofffreisetzung auf Dalingo Retardtabletten

a 247,5 mg = 3 x 82,5 mg Tabletten einmal täglich.
b 495 mg = 3 x 165 mg Tabletten einmal täglich.
c 660 mg = 2 x 330 mg Tabletten einmal täglich.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Absetzen von Pregabalin
In Übereinstimmung mit der gängigen klinischen Praxis wird empfohlen, Pregabalin schrittweise über einen Zeitraum von mindestens 1 Woche auszuschleichen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»), wenn dies erforderlich ist.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosierungsanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Die Anwendung von Dalingo Retardtabletten wird bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CLcr) von weniger als 30 ml/min oder bei Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen, nicht empfohlen.
In Anbetracht der dosisabhängigen unerwünschten Wirkungen, und weil Pregabalin hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine Dosisanpassung erforderlich. Pregabalin wird aus dem systemischen Kreislauf hauptsächlich unverändert über die Nieren ausgeschieden. Da die Pregabalin-Clearance direkt proportional zur Kreatinin-Clearance ist (siehe «Pharmakokinetische Eigenschaften»), muss die Dosisreduzierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wie in Tabelle 2 angegeben individuell an die nach der folgenden Formel berechneten Kreatinin-Clearance (CLcr) angepasst werden:
CLcr (ml/min) = [1,23 × [140 – Alter (Jahre)] × Gewicht (kg)/Serumkreatinin (μmol/l)] (× 0,85 bei weiblichen Patienten)
Tabelle 2. Dosisanpassung von Dalingo Retardtabletten auf Basis der Nierenfunktion

a 495 mg = 3 x 165 mg Tabletten einmal täglich
b 660 mg = 2 x 330 mg Tabletten einmal täglich
c 247,5 mg = 3 x 82,5 mg Tabletten einmal täglich
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten kann aufgrund einer eingeschränkten Nierenfunktion eine Dosisreduktion von Pregabalin erforderlich sein (siehe «Pharmakokinetische Eigenschaften»).
Kinder und Jugendliche
Dalingo ist nicht für die Behandlung von Kindern und Jugendlichen zugelassen. Es kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.
Verspätete Dosisgabe
Empfehlung für den Fall, dass eine Dosis ausgelassen wurde
Es ist wichtig, dass Patienten die Tabletten regelmässig und jeden Tag zur gleichen Zeit einnehmen. Wenn eine Dosis von Dalingo ausgelassen wird, sollte diese so bald wie möglich und immer nach einer Mahlzeit eingenommen werden, es sei denn, es ist Zeit für die nächste Dosis. Die Patienten sind anzuweisen, die ausgelassene Dosis in diesem Fall nicht einzunehmen und einfach den üblichen Einnahmeplan fortzusetzen. Patienten dürfen nicht die doppelte Menge einnehmen, wenn die vorherige Dosis ausgelassen worden ist.
Art der Anwendung
Dalingo ist direkt nach einer Abendmahlzeit einzunehmen.
Dalingo Retardtabletten sollten im Ganzen geschluckt, d. h. nicht geteilt, zerkleinert oder gekaut, werden. Die Tablette sollte nicht zerbrochen werden, da dies die Retard-Eigenschaften beeinträchtigen könnte (siehe «Pharmakokinetische Eigenschaften»).
Dalingo ist nur zum Einnehmen bestimmt.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Patienten mit Diabetes mellitus
In Übereinstimmung mit der gängigen klinischen Praxis kann es bei einigen Diabetes mellitus-Patienten, bei denen es unter einer Pregabalin-Therapie zu einer Gewichtszunahme kommt, notwendig werden, die antidiabetische Medikation entsprechend anzupassen.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Nach der Markteinführung wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Fällen von Angioödem, berichtet. Pregabalin sollte sofort abgesetzt werden, wenn Symptome eines Angioödems, wie z. B. Schwellungen im Gesicht, im Mundbereich oder in den oberen Atemwegen, auftreten.
Schwere unerwünschte Hautreaktionen (SCARs)
Selten wurde im Zusammenhang mit der Pregabalin-Behandlung über SCARs, wie Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN) berichtet, die lebensbedrohlich oder tödlich sein können.
Zum Zeitpunkt der Verschreibung sollten die Patienten auf die Anzeichen und Symptome hingewiesen und genau auf Hautreaktionen überwacht werden. Beim Auftreten von Anzeichen und Symptomen, die auf solche Reaktionen hindeuten, sollte Pregabalin sofort abgesetzt und gegebenenfalls eine alternative Behandlung in Erwägung gezogen werden.
Schwindel, Schläfrigkeit, Bewusstlosigkeit, Verwirrtheit und geistige Beeinträchtigung
Die Behandlung mit Pregabalin wurde mit dem Auftreten von Schwindel und Schläfrigkeit in Verbindung gebracht, was bei älteren Patienten zu häufigeren sturzbedingten Verletzungen führen könnte. Nach der Markteinführung gab es ausserdem Berichte über Bewusstlosigkeit, Verwirrtheit und geistige Beeinträchtigung. Die Patienten sollten daher angehalten werden, sich vorsichtig zu verhalten, bis sie mit den möglichen Auswirkungen des Arzneimittels vertraut sind.
Sehbeeinträchtigungen
In kontrollierten Studien berichtete ein höherer Anteil der mit Pregabalin behandelten Patienten über verschwommenes Sehen als bei den mit Placebo behandelten Patienten, was in der Mehrzahl der Fälle mit fortgesetzter Einnahme wieder verschwand. In den klinischen Studien, in denen ophthalmologische Untersuchungen durchgeführt wurden, war die Inzidenz einer verringerten Sehschärfe und von Gesichtsfeldveränderungen bei mit Pregabalin behandelten Patienten grösser als bei mit Placebo behandelten Patienten; die Inzidenz von fundoskopischen Veränderungen war bei mit Placebo behandelten Patienten grösser (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Auch nach der Markteinführung wurde über visusbezogene unerwünschte Wirkungen berichtet, einschliesslich Visusverlust, Verschwommensehen oder andere Veränderungen der Sehschärfe, von denen viele vorübergehend waren.
Das Absetzen von Pregabalin kann zum Verschwinden oder zu einer Besserung dieser Visusbeschwerden führen.
Niereninsuffizienz
Es wurde über Fälle von Niereninsuffizienz berichtet, die in einigen Fällen nach dem Absetzen von Pregabalin reversibel war.
Herzinsuffizienz
Nach der Markteinführung gab es Meldungen über das Auftreten einer Herzinsuffizienz bei einigen Patienten, die Pregabalin erhielten. Diese Reaktionen treten vor allem bei älteren Patienten mit kardiovaskulären Problemen während der Pregabalin-Behandlung bei einer neuropathischen Indikation auf. Pregabalin sollte bei solchen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Das Absetzen von Pregabalin kann bewirken, dass die Stauungsinsuffizienz abklingt.
Behandlung zentraler neuropathischer Schmerzen aufgrund einer Rückenmarksverletzung
Bei der Behandlung zentraler neuropathischer Schmerzen aufgrund einer Rückenmarksverletzung war die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen im Allgemeinen, von unerwünschten Wirkungen im zentralen Nervensystem und insbesondere von Schläfrigkeit erhöht. Dies könnte auf eine additive Wirkung von gleichzeitig angewendeten Medikamenten zurückzuführen sein (z. B. Arzneimittel gegen Spastizität), die für ein solches Leiden benötigt werden. Dies sollte bei der Verschreibung von Pregabalin unter solchen Gegebenheiten berücksichtigt werden.
Atemdepression
Es liegen Berichte über schwere Atemdepressionen im Zusammenhang mit der Einnahme von Pregabalin vor. Bei Patienten mit eingeschränkter Atemfunktion, bei Patienten mit respiratorischer oder neurologischer Erkrankung, bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, bei gleichzeitiger Anwendung von ZNS-dämpfenden Substanzen und bei älteren Menschen kann ein höheres Risiko für das Auftreten dieser schweren unerwünschten Wirkung bestehen. Bei diesen Patienten kann eine Dosisanpassung erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Suizidgedanken und suizidales Verhalten
Suizidgedanken und suizidales Verhalten wurden bei Patienten unter Behandlung mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen berichtet. Eine Meta-Analyse randomisierter placebokontrollierter Studien zu Antiepileptika ergab ebenfalls ein geringfügig erhöhtes Risiko für Suizidgedanken und suizidales Verhalten. Es ist nicht bekannt, welcher Mechanismus diesem Risiko zugrunde liegt. Nach der Markteinführung wurden bei Patienten unter Behandlung mit Pregabalin Fälle von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine epidemiologische Studie mit selbstkontrolliertem Studiendesign (Vergleich zwischen Phasen mit Behandlung und behandlungsfreien Phasen bei jeweils demselben Individuum) ergab Hinweise auf ein erhöhtes Risiko des Neuauftretens von suizidalem Verhalten und von Tod durch Suizid bei Patienten unter Behandlung mit Pregabalin.
Patienten (und ihre Betreuungspersonen) ist anzuraten, bei Anzeichen von Suizidgedanken oder suizidalem Verhalten medizinische Hilfe einzuholen. Die Patienten sollten auf Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten überwacht werden, und es sollte eine entsprechende Behandlung in Betracht gezogen werden. Bei Suizidgedanken und suizidalem Verhalten sollte ein Abbruch der Pregabalin-Behandlung erwogen werden.
Verringerte Funktionalität des unteren Gastrointestinaltrakts
Nach der Markteinführung wurden Fälle von verringerter Funktion des unteren Gastrointestinaltrakts berichtet (z. B. Darmverschluss, paralytischer Ileus, Obstipation), wenn Pregabalin zusammen mit Arzneimitteln angewendet wurde, die Obstipation hervorrufen können, wie z. B. Opioid-Analgetika. Wenn Pregabalin und Opioide in Kombination angewendet werden, können Massnahmen zur Verhinderung von Obstipation in Betracht gezogen werden (insbesondere bei weiblichen und älteren Patienten).
Gleichzeitige Anwendung mit Opioiden
Wenn Pregabalin gleichzeitig mit Opioiden verschrieben wird, ist wegen des Risikos einer ZNS-Depression Vorsicht geboten (siehe «Wechselwirkungen»). In einer Fall-Kontroll-Studie bei Opioidanwendern bestand bei Patienten, die Pregabalin gleichzeitig mit einem Opioid einnahmen, im Vergleich zu solchen Patienten, die nur ein Opioid einnahmen, ein erhöhtes Risiko für opioidbedingten Tod (adjustierte Odds Ratio [aOR], 1,68 [95 %-KI, 1,19–2,36]). Dieses erhöhte Risiko wurde bei niedrigen Pregabalin-Dosen beobachtet (≤ 300 mg, aOR 1,52 [95 %-KI, 1,04–2,22]), wobei bei hohen Pregabalin-Dosen tendenziell ein grösseres Risiko bestand (> 300 mg, aOR 2,51 [95 %-KI 1,24–5,06]).
Fehlgebrauch, Missbrauchspotenzial oder Abhängigkeit
Pregabalin kann in therapeutischen Dosen eine Arzneimittelabhängigkeit verursachen. Es wurden Fälle von Fehlgebrauch, Missbrauch und Abhängigkeit gemeldet. Bei Patienten mit Substanzmissbrauch in der Vorgeschichte besteht ein höheres Risiko für Fehlgebrauch, Missbrauch und Abhängigkeit von Pregabalin, und Pregabalin sollte daher bei solchen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Vor der Verschreibung von Pregabalin sollte das Risiko eines Fehlgebrauchs, Missbrauchs oder einer Abhängigkeit des Patienten sorgfältig geprüft werden.
Patienten unter Behandlung mit Pregabalin sollten auf Anzeichen eines Fehlgebrauchs, eines Missbrauchs oder einer Abhängigkeit von Pregabalin, wie z. B. Toleranzentwicklung, Dosiserhöhung und wirkstoffsuchendes Verhalten («Drug-Seeking Behaviour»), überwacht werden.
Entzugserscheinungen
Nach Absetzen der Kurz- und Langzeitbehandlung mit Pregabalin sind Entzugserscheinungen beobachtet worden. Es wurden folgende Symptome berichtet: Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit, Angstzustände, Diarrhoe, Grippesyndrom, Nervosität, Depression, Schmerzen, Krämpfe, Hyperhidrose und Schwindel. Das Auftreten von Entzugserscheinungen nach Absetzen von Pregabalin kann auf eine Arzneimittelabhängigkeit hinweisen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten zu Beginn der Behandlung darüber informiert werden. Sollte Pregabalin abgesetzt werden, wird empfohlen, dies schrittweise über einen Zeitraum von mindestens 1 Woche zu tun, unabhängig von der Indikation (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Während der Anwendung von Pregabalin oder kurz nach dem Absetzen von Pregabalin können Krampfanfälle, einschliesslich Status epilepticus und Grand-Mal-Anfälle, auftreten.
Was das Absetzen einer Langzeitbehandlung mit Pregabalin anbelangt, so deuten die Daten darauf hin, dass Auftreten und Schweregrad von Entzugserscheinungen möglicherweise dosisabhängig sind.
Enzephalopathie
Es wurde über Fälle von Enzephalopathie berichtet, meist bei Patienten mit Grunderkrankungen, die eine Enzephalopathie begünstigen können.
Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption
Die Einnahme von Pregabalin im ersten Schwangerschaftstrimenon kann schwere Geburtsfehler beim ungeborenen Kind verursachen. Pregabalin sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, der Nutzen für die Mutter überwiegt eindeutig das mögliche Risiko für den Fötus. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine zuverlässige Empfängnisverhütung anwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Interaktionen

Da Pregabalin überwiegend unverändert im Urin ausgeschieden wird, beim Menschen nur geringfügig verstoffwechselt wird (< 2 % einer Dosis werden im Urin als Metaboliten wiedergefunden), den Arzneimittelstoffwechsel in vitro nicht hemmt und nicht an Plasmaproteine gebunden ist, ist es unwahrscheinlich, dass es pharmakokinetische Wechselwirkungen hervorruft oder solchen unterliegt.
In vivo-Studien und populationspharmakokinetische Analyse
Dementsprechend wurden in In-vivo-Studien keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Pregabalin und Phenytoin, Carbamazepin, Valproinsäure, Lamotrigin, Gabapentin, Lorazepam, Oxycodon oder Ethanol beobachtet. Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab, dass orale Antidiabetika, Diuretika, Insulin, Phenobarbital, Tiagabin und Topiramat keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Pregabalin-Clearance hatten.
Orale Verhütungsmittel, Norethisteron und/oder Ethinylestradiol
Die gleichzeitige Anwendung von Pregabalin mit den oralen Verhütungsmitteln Norethisteron und/oder Ethinylestradiol hat keinen Einfluss auf die Steady-State-Pharmakokinetik der jeweiligen Substanzen.
Arzneimittel mit Wirkung auf das zentrale Nervensystem
Pregabalin kann die Wirkungen von Ethanol und Lorazepam verstärken.
Nach der Markteinführung wurde über Atemstillstand, Koma und Todesfälle bei Patienten berichtet, die Pregabalin zusammen mit Opioiden und/oder anderen Arzneimitteln mit dämpfender Wirkung auf das Zentralnervensystem (ZNS) einnahmen. Pregabalin scheint die durch Oxycodon verursachte Beeinträchtigung der kognitiven und grobmotorischen Funktionen additiv zu verstärken.
Wechselwirkungen und ältere Patienten
Es wurden keine spezifischen Studien zu pharmakodynamischen Wechselwirkungen bei älteren freiwilligen Probanden durchgeführt. Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine zuverlässige Empfängnisverhütung anwenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Schwangerschaft
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
Es wurde gezeigt, dass Pregabalin bei Ratten die Plazenta passiert (siehe Pharmakokinetische Eigenschaften). Es besteht die Möglichkeit, dass Pregabalin beim Menschen die Plazenta überwindet.
Schwere kongenitale Fehlbildungen
Daten aus einer nordeuropäischen Beobachtungsstudie mit mehr als 2 700 Schwangerschaften mit Pregabalin-Exposition im ersten Trimenon zeigten eine höhere Prävalenz schwerer kongenitaler Fehlbildungen (major congenital malformations, MCM) in der pädiatrischen Population (Lebend- oder Totgeburten) mit Pregabalin-Exposition gegenüber der nicht exponierten Population (5,9 % vs. 4,1 %).
Das Risiko für MCM war bei der pädiatrischen Population mit Pregabalin-Exposition im ersten Trimenon leicht erhöht im Vergleich zu der nicht exponierten Population (adjustiertes Prävalenzverhältnis und 95 %-KI: 1,14 (0,96–1,35)) und im Vergleich zu der Population mit Lamotrigin-Exposition (1,29 (1,01–1,65)) oder Duloxetin-Exposition (1,39 (1,07–1,82)).
Die Analysen in Bezug auf spezifische Fehlbildungen ergaben höhere Risiken für Fehlbildungen des Nervensystems, Fehlbildungen des Auges, Lippen-Kiefer-Gaumenspalten, Fehlbildungen der Harnwege und Fehlbildungen der Genitalien, wobei die Zahlen jedoch klein und die Schätzungen ungenau waren.
Pregabalin sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, ausser bei eindeutiger Indikationsstellung (wenn der Nutzen für die Mutter gegenüber dem möglichen Risiko für den Fötus deutlich überwiegt).
Stillzeit
Pregabalin wird in die Muttermilch ausgeschieden (siehe Pharmakokinetsche Eigenschaften»). Die Wirkung von Pregabalin auf Neugeborene/Säuglinge ist nicht bekannt. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder vielmehr auf die Behandlung mit Pregabalin verzichtet werden soll. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
Fertilität
Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Pregabalin auf die Fertilität beim Menschen vor.
In einer klinischen Studie zur Bewertung der Wirkung von Pregabalin auf die Spermienmotilität nahmen gesunde männliche Probanden Pregabalin in einer Dosis von 600 mg/Tag ein. Nach 3-monatiger Behandlung gab es keine Auswirkungen auf die Spermienmotilität.
Eine Fertilitätsstudie an weiblichen Ratten zeigte unerwünschte Auswirkungen auf die Fortpflanzung. Fertilitätsstudien an männlichen Ratten zeigten unerwünschte Auswirkungen auf die Fortpflanzung und Entwicklung. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Pregabalin kann einen geringen oder mässigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Dalingo kann Schwindel und Schläfrigkeit verursachen, was die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen kann. Den Patienten wird geraten, sich nicht ans Steuer eines Fahrzeugs zu setzen, keine komplexen Maschinen zu bedienen und keine anderen potenziell gefährlichen Tätigkeiten auszuüben, bis bekannt ist, ob dieses Arzneimittel ihre Fähigkeit zur Ausübung dieser Tätigkeiten beeinflusst.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Im Rahmen des klinischen Pregabalin-Studienprogramms wurden über 8'900 Patienten mit Pregabalin behandelt, von denen über 5600 an doppelblinden, placebokontrollierten Studien teilnahmen. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen von Pregabalin waren Schwindel und Schläfrigkeit. Der Schweregrad der unerwünschten Wirkungen war in der Regel leicht bis mässig. In allen kontrollierten Studien betrug die Absetzrate aufgrund von unerwünschten Wirkungen 12 % bei Patienten, die Pregabalin erhielten, und 5 % bei Patienten, die Placebo erhielten. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zum Abbruch der Behandlung mit Pregabalin führten, waren Schwindel und Schläfrigkeit.
Liste der unerwünschten Wirkungen
In Tabelle 3 sind alle unerwünschten Wirkungen, die häufiger als bei Placebogabe und bei mehr als einem Patienten auftraten, nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
„sehr häufig“ (≥1/10)
„häufig“ (≥1/100, <1/10),
„gelegentlich“ (≥1/1‘000, <1/100)
„selten“ (≥1/10‘000, <1/1‘000)
„sehr selten“ (<1/10‘000)
„nicht bekannt“ (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet aufgeführt.
Die aufgeführten unerwünschten Wirkungen können auch mit der Grunderkrankung und/oder mit Begleitmedikamenten zusammenhängen.
Bei der Behandlung zentraler neuropathischer Schmerzen aufgrund einer Rückenmarksverletzung war die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen im Allgemeinen, von zentralnervösen unerwünschten Wirkungen und insbesondere von Schläfrigkeit erhöht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Weitere Nebenwirkungen, die nach Markteinführung berichtet wurden, sind in der nachstehenden Aufstellung kursiv gedruckt.
Tabelle 3. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen von Pregabalin

* Erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST).
Nach Absetzen einer Kurz- und Langzeitbehandlung mit Pregabalin wurden bei einigen Patienten Entzugserscheinungen beobachtet. Es wurden folgende Symptome genannt: Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit, Angstzustände, Diarrhoe, Grippesyndrom, Konvulsionen, Nervosität, Depression, Schmerzen, Hyperhidrosis und Schwindel. Diese Symptome können auf eine Substanzabhängigkeit hinweisen. Die Patienten sollten zu Beginn der Behandlung darüber informiert werden. Beim Absetzen einer Langzeitbehandlung mit Pregabalin deuten die Daten darauf hin, dass das Auftreten und der Schweregrad von Entzugserscheinungen dosisabhängig sein können (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Nach der Markteinführung wurden bei Überdosierung von Pregabalin als häufigste unerwünschte Wirkungen Schläfrigkeit, Verwirrtheit, Agitation und Ruhelosigkeit beobachtet.
Es wurden auch Krampfanfälle gemeldet.
In seltenen Fällen wurde über Fälle von Koma berichtet.
Die Behandlung von Pregabalin-Überdosierungen sollte generelle unterstützende Massnahmen, einschliesslich bei Bedarf auch Hämodialyse, einschliessen (siehe «Dosierung/Anwendung Tabelle 2).

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakotherapeutische Gruppe: Analgetika, andere Analgetika und Antipyretika, Gabapentinoide
ATC-Code
N02BF02
Der Wirkstoff Pregabalin ist ein Gamma-Aminobuttersäure-Analogon [(S)-3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure].
Wirkungsmechanismus
Pregabalin bindet an eine auxiliäre Untereinheit (α2-δ-Protein) spannungsabhängiger Kalziumkanäle im zentralen Nervensystem.
Pharmakodynamik
Keine Angaben.
Klinische Wirksamkeit
Neuropathische Schmerzen
Die Wirksamkeit wurde in Studien bei diabetischer Neuropathie, postherpetischer Neuralgie und Rückenmarksverletzungen gezeigt. In anderen Modellen neuropathischer Schmerzen wurden keine Untersuchungen der Wirksamkeit durchgeführt.
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Pregabalin Retard wurde in einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, dreiarmigen Doppel-Dummy-Parallelstudie mit Mehrfachdosierung nachgewiesen, in der Pregabalin Retardtabletten (Prüfpräparat) mit Placebo und dem Referenzarzneimittel Pregabalin Hartkapsel mit sofortiger Wirkstofffreisetzung bei 453 erwachsenen Patienten mit diabetischer peripherer Neuropathie verglichen wurden. Es handelte sich um eine Studie mit 13-wöchiger Behandlungsdauer, bei der die Patienten mit einer Initialdosis von 165 mg behandelt und anschliessend auf eine Höchstdosis von 660 mg hochtitriert wurden. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung des mittleren wöchentlichen Schmerzwertes zwischen Baseline und Behandlungsende. Die Mittelwerte ± SD der Veränderung des mittleren wöchentlichen Schmerzwertes zwischen Baseline und Behandlungsende in der Prüfpräparat-, Referenzpräparat- und Placebogruppe betrugen -3,43, -3,49 bzw. -3,04.
Die beobachtete Verringerung des durchschnittlichen wöchentlichen Schmerzwertes war zwischen der mit Pregabalin Retardtabletten behandelten Gruppe und der mit dem Referenzarzneimittel behandelten Gruppe vergleichbar. Sowohl für das Prüf- als auch für das Referenzpräparat wurde ein statistisch signifikanter Unterschied zu Placebo festgestellt.
Der sekundäre Endpunkt, d. h. der Prozentsatz der Patienten mit einer 30%igen Verringerung des durchschnittlichen wöchentlichen Schmerzwertes in der Phase-III-Studie, betrug 87,07 % (Pregabalin Retardtabletten), 87,70 % (Referenzarzneimittel) und 76,86 % (Placebo). Dieser Unterschied erwies sich sowohl für das Prüf- als auch für das Referenzpräparat als statistisch signifikant gegenüber Placebo.
Pregabalin wurde in 10 kontrollierten klinischen Studien mit einer Dauer von bis zu 13 Wochen mit zweimal täglicher Einnahme (BID) und mit einer Dauer von bis zu 8 Wochen mit dreimal täglicher Einnahme (TID) untersucht. Insgesamt waren die Sicherheits- und Wirksamkeitsprofile bei BID- und bei TID-Anwendung ähnlich.
In klinischen Studien mit einer Dauer von bis zu 12 Wochen wurde sowohl bei peripheren als auch bei zentralen neuropathischen Schmerzen in Woche 1 eine Schmerzlinderung festgestellt, die während des gesamten Behandlungszeitraums anhielt.
In kontrollierten klinischen Studien bei peripheren neuropathischen Schmerzen wurde bei 35 % der mit Pregabalin behandelten Patienten und bei 18 % der Patienten, die ein Placebo erhielten, eine 50%ige Verbesserung des Schmerzwertes festgestellt. Bei Patienten, bei denen es nicht zu Schläfrigkeit kam, wurde eine solche Verbesserung bei 33 % der mit Pregabalin behandelten Patienten und bei 18 % der Patienten in der Placebogruppe beobachtet. Bei Patienten, bei denen es zu Schläfrigkeit kam, betrug die Responderrate unter Pregabalin 48 % und unter Placebo 16 %.
In der kontrollierten klinischen Studie bei zentralen neuropathischen Schmerzen wurde bei 22 % der mit Pregabalin behandelten Patienten und bei 7 % der Patienten in der Placebogruppe eine 50%ige Verbesserung des Schmerzwertes erreicht.

Pharmakokinetik

Pregabalin Retard hat eine lineare Pharmakokinetik mit dosisproportionalem Anstieg der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) und der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von 82,5–660 mg/Tag. Bei mehrmaliger Anwendung wird das Steady-State innerhalb von etwa 72–96 Stunden erreicht.
Pregabalin Retardtabletten mit Anwendung einmal täglich nach einer Abendmahlzeit haben eine äquivalente AUC und eine niedrigere Cmax bei Gegenüberstellung mit einer vergleichbaren Pregabalin-Dosis (Tabelle 4). Die Variabilität der Cmax und AUC für Pregabalin Retard ist kleiner oder gleich 25 %.
Tabelle 4. Steady-State-Pharmakokinetik für Pregabalin Retardtabletten 330 mg einmal täglich und Pregabalin 150 mg zweimal täglich

Hinweis: Geometrischer Mittelwert (%VK) für AUCtau,ss, Cmax,ss, Median (Bereich) für Tmax,ss
AUCtau,ss = Fläche unter der Kurve während eines Dosierungsintervalls im Steady-State; BID = alle 12 Stunden; Cmax,ss = Höchstkonzentration im Steady-State; N = Anzahl der Teilnehmenden; Tmax,ss = Zeit bis zur Höchstkonzentration.
Absorption
Pregabalin wird aus dem Dünndarm und dem proximalen Dickdarm resorbiert. Die Resorption von Pregabalin Retardtabletten ist linear und dosisproportional.
Die Bioverfügbarkeit von Pregabalin Retardtabletten ist bei Einnahme auf nüchternen Magen reduziert. Die AUC ist bei Einnahme von Pregabalin auf nüchternen Magen etwa 30–50 % niedriger als nach einer Abendmahlzeit.
Wenn Pregabalin Retardtabletten nach einer Abendmahlzeit mit 800–1 000 Kalorien (50 % Fett, 20 % Protein, 30 % Kohlenhydrate) eingenommen wird, sind mediane Höchstkonzentrationen im Plasma nach 8 Stunden erreicht.
Distribution
Präklinische Studien haben gezeigt, dass Pregabalin die Blut-Hirn-Schranke bei Mäusen, Ratten und Affen überwindet. Pregabalin geht bei Ratten in die Plazenta über und ist in der Milch von laktierenden Ratten nachweisbar. Beim Menschen beträgt das scheinbare Verteilungsvolumen von Pregabalin nach oraler Anwendung ca. 0,56 Liter/kg. Pregabalin wird nicht an Plasmaproteine gebunden.
Metabolismus
Pregabalin wird beim Menschen nur geringfügig verstoffwechselt. Nach Gabe einer Dosis von radioaktiv markiertem Pregabalin handelte es sich bei etwa 98 % der im Urin wiedergefundenen Radioaktivität um unverändertes Pregabalin. Das N-methylierte Derivat von Pregabalin, der Hauptmetabolit von Pregabalin, der im Urin gefunden wurde, machte 0,9 % der Dosis aus. In präklinischen Studien gab es keine Hinweise auf eine Racemisierung des S-Enantiomers von Pregabalin zum R-Enantiomer.
Elimination
Pregabalin wird aus dem systemischen Kreislauf hauptsächlich unverändert über die Nieren ausgeschieden.
Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Pregabalin beträgt bei Personen mit normaler Nierenfunktion 6,3 Stunden. Die Plasma-Clearance und renale Clearance von Pregabalin sind direkt proportional zur Kreatinin-Clearance (siehe «Pharmakokinetische Eigenschaften», Nierenfunktionsstörungen).
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen, ist eine Anpassung der Pregabalin-Dosis notwendig (siehe «Dosierung/Anwendung» Tabelle 1).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Linearität/Nicht Linearität
Im empfohlenen täglichen Dosisbereich ist die Pharmakokinetik von Pregabalin linear. Die interindividuelle pharmakokinetische Variabilität von Pregabalin ist gering (< 20 %). Die Pharmakokinetik nach Mehrfachanwendung lässt sich von den Einzeldosis-Daten ableiten. Es besteht deshalb keine Notwendigkeit für eine routinemässige Kontrolle der Pregabalin-Plasmaspiegel.
Klinische Studien ergaben, dass das Geschlecht keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Pregabalin hat.
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden keine speziellen Pharmakokinetikstudien durchgeführt. Da Pregabalin jedoch keiner ausgeprägten Metabolisierung unterliegt und hauptsächlich als unveränderte Substanz im Urin ausgeschieden wird, erscheint es unwahrscheinlich, dass sich die Plasmakonzentrationen von Pregabalin bei eingeschränkter Leberfunktion signifikant verändern.
Nierenfunktionsstörungen
Die Pregabalin-Clearance verhält sich zur Kreatinin-Clearance direkt proportional. Darüber hinaus kann Pregabalin effektiv hämodialysiert werden (nach einer 4-stündigen Hämodialyse reduzieren sich die Plasmakonzentrationen von Pregabalin um ca. 50 %). Da die renale Elimination den hauptsächlichen Ausscheidungsweg darstellt, sind bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine Dosisreduktion und nach einer Hämodialyse eine Dosisergänzung notwendig (siehe «Dosierung/Anwendung Tabelle 1).
Ältere Patienten
Die Clearance von Pregabalin nimmt mit zunehmendem Alter tendenziell ab. Diese Abnahme der Clearance von oral angewendetem Pregabalin entspricht der Abnahme der Kreatinin-Clearance mit zunehmendem Alter. Bei Patienten mit altersbedingter Einschränkung der Nierenfunktion kann eine Reduktion der Pregabalin-Dosis notwendig sein (siehe «Dosierung/Anwendung», Tabelle 1).
Stillzeit
Die Pharmakokinetik von 150 mg Pregabalin mit Anwendung alle 12 Stunden (Tagesdosis 300 mg) wurde bei 10 stillenden Frauen untersucht, die sich mindestens 12 Wochen nach der Entbindung befanden. Die Laktation hatte wenig bis keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Pregabalin. Pregabalin wurde in die Muttermilch abgegeben, wobei die durchschnittlichen Steady-State-Konzentrationen etwa 76 % derjenigen im mütterlichen Plasma betrugen. Die geschätzte Säuglingsdosis aus der Muttermilch (unter der Annahme einer durchschnittlichen Milchaufnahme von 150 ml/kg/Tag) von Frauen, die 300 mg/Tag oder die Höchstdosis von 600 mg/Tag erhalten, würde 0,31 bzw. 0,62 mg/kg/Tag betragen. Diese geschätzten Dosen entsprechen etwa 7 % der Tagesgesamtdosis der Mutter auf mg/kg-Basis.

Präklinische Daten

In den üblichen Tierstudien zur Sicherheitspharmakologie wurde Pregabalin in klinisch relevanten Dosen gut vertragen. In Toxizitätsstudien an Ratten und Affen wurden bei wiederholter Gabe Auswirkungen auf das ZNS einschliesslich Hypoaktivität, Hyperaktivität und Ataxie beobachtet. Bei Anwendung von mehr als dem 5-Fachen der beim Menschen empfohlenen klinischen Höchstdosis kam es in Langzeitversuchen an Albino-Ratten zu einer erhöhten Inzidenz von Retina-Atrophien, die bei älteren Tieren häufig beobachtet wurden.
Pregabalin war bei Mäusen, Ratten und Kaninchen nicht teratogen. Nur bei Dosen, die deutlich über der beim Menschen angewendeten Dosis lagen, kam es bei Ratten und Kaninchen zu Fötotoxizität. In Studien zur pränatalen/postnatalen Toxizität verursachte Pregabalin bei Ratten bei mehr als dem 2-Fachen der beim Menschen empfohlenen Dosis bei den Nachkommen entwicklungstoxische Störungen.
Nachteilige Auswirkungen auf die Fertilität bei männlichen und weiblichen Ratten wurden nur bei Expositionen beobachtet, die entsprechend höher waren als die Exposition bei Anwendung therapeutischer Dosen. Bei Ratten waren nachteilige Auswirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane und die Spermienparameter reversibel und traten nur bei Expositionen auf, die entsprechend höher waren als die Exposition bei Anwendung therapeutischer Dosen, oder waren mit spontanen degenerativen Prozessen in den männlichen Fortpflanzungsorganen verbunden. Daher wurden die Auswirkungen als wenig oder gar nicht klinisch relevant erachtet.
Wie sich in einer Vielzahl von In-vitro- und In-vivo-Tests zeigte, ist Pregabalin nicht genotoxisch.
Mit Pregabalin wurden an Ratten und Mäusen Karzinogenitätsstudien über 2 Jahre durchgeführt. Bei Expositionen, die dem 24-Fachen der beim Menschen empfohlenen klinischen Höchstdosis von 600 mg/Tag entsprechen, wurden bei den Ratten keine Tumoren beobachtet. Bei Mäusen wurde bei Expositionen, die in etwa denen unter durchschnittlicher Dosierung beim Menschen entsprachen, keine erhöhte Tumorhäufigkeit beobachtet. Bei höheren Expositionen kam es jedoch zu einem häufigeren Auftreten von Hämangiosarkomen. Der nicht genotoxische Mechanismus der Tumorbildung bei Mäusen schliesst Veränderungen der Thrombozyten und, im Zusammenhang damit, eine endotheliale Zellproliferation ein. Diese Veränderungen der Thrombozyten wurden bei Ratten oder ausgehend von klinischen Daten bei Kurzzeitanwendung und in begrenztem Umfang bei Langzeitanwendung beim Menschen nicht beobachtet. Es gibt keine Hinweise auf ein derartiges Risiko für den Menschen.
Bei Ratten unterscheidet sich die Toxizität bei Jungtieren qualitativ nicht von der bei adulten Tieren.
Die Jungtiere weisen jedoch eine erhöhte Empfindlichkeit auf. Bei therapeutischen Dosen gab es Hinweise auf die klinischen ZNS-Effekte Hyperaktivität und Bruxismus sowie Wachstumsstörungen (vorübergehende Suppression der Körpergewichtszunahme). Auswirkungen auf den Östruszyklus wurden beim 5-Fachen der therapeutischen Humandosis beobachtet. Eine reduzierte Schreckreaktion auf akustische Reize wurde bei Überschreiten der 2-fachen therapeutischen Humandosis bei jungen Ratten nach 1 bis 2 Wochen beobachtet. Neun Wochen nach der Exposition war dieser Effekt nicht mehr zu beobachten.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30 °C lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

69956 (Swissmedic)

Packungen

Faltschachtel mit weissem, rundem HDPE-Behältnis mit breiter Öffnung und kindersicherem weissem Deckel mit Auskleidung sowie einem Trockenmittel-Zylinder.
Für alle Dosierungsstärken:
Originalpackung mit 30 oder 90 (3 x 30) Retardtabletten [B].
Das Trockenmittel darf nicht geschluckt werden.

Zulassungsinhaberin

Gebro Pharma AG, 4410 Liestal

Stand der Information

Dezember 2024