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Zusammensetzung

Wirkstoffe
Obidoximi chloridum
Hilfsstoffe
Natrii hydroxidum (ad pH), Acidum hydrochloridum (ad pH), Aqua ad injectabilia

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Antidota, Mittel gegen Vergiftungen mit Organophosphaten.

Dosierung/Anwendung

Initialdosis
Erwachsene: 250 mg (4 mg/kg Körpergewicht) langsam i.v. als Bolus; Kinder: 4 - 8 mg/kg Körpergewicht langsam i.v.. Die erste Anwendung sollte so früh wie möglich erfolgen.
Die Weiterbehandlung erfolgt mit einer Dauerinfusion von 750 mg/24h; Kinder mit 10 mg/kg Körpergewicht/Tag.
Alternativ zur Dauerinfusion kann eine Intervallbehandlung mit 4 - 8 mg/kg KG alle 2 - 4 h erfolgen.
Art und Dauer der Anwendung
Der Verabreichung von Toxogonin gehen allgemeine Massnahmen der Notfallmedizin und erste Atropin-Gaben voraus! Da die Massnahmen der ersten Viertelstunde für das Schicksal des vergifteten Patienten entscheidend sind, muss die Behandlung bereits vor der Klinikeinweisung beginnen! Folgende Massnahmen sind möglichst rasch durchzuführen.
Allgemeine Massnahmen
Generell: Freihalten der Atemwege (Intubation), Sekretabsaugung und evtl. künstliche Beatmung.
Sofortiger intravenöser Zugang, Volumensubstitution (Plasmaexpander).
Bei Lungenödem (bronchiale Sekretflut!) sofort Atropin hoch dosiert.
Bei Giftaufnahme per os: sofortige Magenspülung und anschliessende Instillation von Aktivkohle, ggf. mit Wiederholung. Bei Bewusstseinsstörung bzw. Bewusstlosigkeit Magenspülung nur nach Intubation.
Bei Giftaufnahme durch die Haut: Entfernung der Kleider und Ganzkörperwaschung mit Natriumbicarbonatlösung oder Polyäthylenglykol.
Atropin-Medikation
So schnell wie möglich Atropin geben: 2 - 5 mg intravenös, im Abstand von 5 - 15 Min. wiederholen bis zur deutlichen Atropinisierung (Kontrolle anhand der Mundtrockenheit bzw. der Menge des Bronchialsekrets bei intubierten Patienten). Die Atropin-Toleranz ist bei Organophosphat-Vergiftungen sehr hoch. Einzeldosen bei Kindern 0.05 mg/kg.
Die systematische Behandlung mit Atropin muss schon vor dem Transport in das Krankenhaus eingeleitet werden. Sie dient der Bekämpfung des drohenden Herzstillstandes in der Bradykardie. Die Atropinisierung sollte bis zum Auftreten von Zeichen einer Überdosierung gehen (heisse, trockene Haut, Mundtrockenheit, leichte Tachykardie).
Toxogonin-Medikation
Zur Beachtung: Die Toxogonin-Anwendung macht auf keinen Fall Atropin überflüssig!
Anschliessend an die ersten Atropin-Gaben beginnt die spezifische Antidot-Behandlung mit Toxogonin erst als Bolus langsam intravenös: Erwachsene 1 Ampulle à 250 mg (ca. 4 mg/kg KG) resp. bei Kindern 4 - 8 mg/kg KG. Diese Medikation wird als Dauerinfusion mit 750 mg/24h (Kinder 10 mg/kg KG/Tag) fortgeführt, bis die Organophosphatkonzentration unter den kritischen Wert gesunken ist.
Die erste Toxogonin-Gabe sollte möglichst nicht später als 6 Stunden nach der Intoxikation erfolgen (dies gilt nicht für die Atropin-Gabe).
Da Tierversuche bei intraarterieller Injektion von Toxogonin eine gewisse Reizwirkung gezeigt haben, sei auf die Notwendigkeit einer lege artis durchzuführenden intravenösen Injektion besonders hingewiesen.
Toxogonin kann auch intramuskulär injiziert werden.
Falls der Injektion von Toxogonin bei einer Insektizid-Vergiftung nicht innerhalb kurzer Zeit eine deutliche Besserung folgt, liegt mit grosser Wahrscheinlichkeit keine durch Toxogonin beeinflussbare Organophosphat-Vergiftung vor oder es handelt sich um bereits gealterte und nicht mehr mit Toxogonin reaktivierbare Acetylcholinesterasen. Weitere Injektionen von Toxogonin sollten dann unterbleiben.
In Abhängigkeit von der wechselnden individuellen Vergiftungssituation wie insbesondere Art und Menge der aufgenommenen Organophosphate sowie weiteren Faktoren lässt sich das Ausmass der mit Toxogonin erzielbaren Antidotwirkung im Einzelfall nicht sicher voraussagen. Zur Wahrung der Option auf eine bestmögliche Beeinflussung der Intoxikation im Rahmen von deren Gesamtbehandlung ist die Anwendung von Toxogonin bei Vergiftungen mit Organophosphaten grundsätzlich sinnvoll. Überdosierungen sind hierbei zu vermeiden (vgl. Rubrik Überdosierung). Wird die Toxogonin-Medikation wie vorgeschlagen durchgeführt, so ist hierdurch keine zusätzliche Gefährdung des Vergifteten zu erwarten.
Kompatibilität mit Infusionslösungen
Toxogonin (250 mg) ist mit 250 ml Glucose (5%) oder 250 ml physiologischer Kochsalzlösung (NaCl 0.9%) für 24 h kompatibel.

Kontraindikationen

Vergiftungen mit Insektiziden der Gruppe der Carbamate (z.B. Aldicarb = Temik®5G). Hierbei ist Toxogonin wirkungslos oder kann die Carbamat-Wirkung noch verstärken. In diesen Fällen kommen nur Atropingaben und eine symptomatische Behandlung in Betracht.
Toxogonin darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegenüber Obidoximchlorid.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Ampulle, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Interaktionen

Bisher nicht bekannt.
Da Obidoximchlorid hauptsächlich renal eliminiert wird, sind Interaktionen mit anderen, renal eliminierten Arzneimitteln theoretisch möglich.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Ausreichende Erfahrungen über die Anwendung von Toxogonin in der Schwangerschaft liegen bisher nicht vor. In einem Fall, bei dem Obidoxim (1'250 mg in 24 h) an eine Schwangere im 5. Monat verabreicht wurde, waren hiermit keine nachteiligen Folgen für Mutter und Kind verbunden.
Toxogonin Ampullen dürfen während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Toxogonin in die Muttermilch übergeht.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Nicht zutreffend.

Unerwünschte Wirkungen

Aufgrund der Art des Produktes liegen keine Daten aus klinischen Studien vor, die eine Abschätzung der Häufigkeiten von Nebenwirkungen erlauben.
Störungen des Nervensystems
Geschmacksstörung* (Mentholgeschmack), Taubheitsgefühl**
Funktionsstörungen des Herzens
Erhöhung der Pulsfrequenz*, Erhöhung des Blutdrucks*, Herzrhythmusstörungen**
Gastrointestinale Beschwerden
Mundtrockenheit*
Funktionsstörungen der Leber und der Galle
Cholestatischer Ikterus** (nach Gabe von 3‘000 – 10‘000 mg innerhalb von 1 - 3 Tagen), Leberfunktionsstörungen** (bei einer Dosierung von mehr als 2‘000 mg).
Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen
Muskelschwäche*
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Hitzegefühl*, Kälteempfinden*
Untersuchungen
EKG-Veränderungen**
* Bei gesunden Probanden verschwand das Symptom spontan innerhalb von 2 Stunden.
** Bei Patienten mit Vergiftungen durch Organophosphate ist eine Beteiligung von Toxogonin nicht auszuschliessen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Aus einer erheblichen Überschreitung der für Toxogonin empfohlenen Einzel- und Gesamtdosis kann ein gegenteiliger Effekt resultieren, der in einer zusätzlichen Hemmung von Acetylcholinesterasen mit Verstärkung der Vergiftungssymptomatik besteht. Eine derartige Risikosituation kann sich insbesondere dann ergeben, wenn im Körper hohe Konzentrationen von Toxogonin mit grossen Mengen an Organophosphat zusammentreffen. Als Gegenmassnahmen kommen in diesem Fall wie bei schweren Organophosphat-Vergiftungen die Hämoperfusion oder Blutaustauschtransfusionen in Betracht.
Ferner kann bei erheblicher Überdosierung von Toxogonin dessen Beteiligung an passageren Leberfunktionsstörungen nicht ausgeschlossen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
V03AB13
Wirkungsmechanismus
Obidoximchlorid wirkt den durch Organophosphate hervorgerufenen Vergiftungserscheinungen (Acetylcholinesterasenhemmung und nachfolgende Acetylcholinanhäufung) entgegen. Die unentbehrliche symptomatische Behandlung der Organophosphat-Vergiftung mit Atropin kann durch Obidoximchlorid sinnvoll ergänzt werden.
Obidoximchlorid kann blockierte Acetylcholinesterasen reaktivieren, die in ihrer Funktion durch Organophosphate (Alkylphosphate, Alkylthiophosphate, Phosphorsäureester, Thiophosphorsäureester) gehemmt sind. Dies gilt nicht für Phosphoramidate, wie Tabun oder Fenamiphos.
Eine deutliche Reaktivierung ist bei Blutplasma-Spiegeln von 10 - 20 Micromol Obidoximchlorid zu erwarten. In hohen Konzentrationen, die bei Gabe der empfohlenen Dosen nicht erreicht werden, bewirkt Obidoximchlorid selbst eine schwache Cholinesterase-Inhibition.
Anwendungsgebiete
Vergiftungen mit Insektiziden aus der Gruppe der Organophosphate (Alkylphosphate, Alkylthiophosphate, Phosphorsäureester, Thiophosphorsäureester), z.B. Parathion = E 605® forte, bei denen die gehemmten Acetylcholinesterasen durch das spezifische Antidot Toxogonin reaktiviert werden können.
Symptomatik der akuten Organophosphat-Vergiftung
Verdacht auf Vergiftungen mit insektiziden Organophosphaten besteht bei Vorliegen parasympathischer Erregungserscheinungen wie Miosis (kann fehlen!), Bronchospasmus, Brechdurchfall, Bradykardie, Koliken und Kollaps; dazu gehören ferner Krämpfe bzw. fibrilläre Muskelzuckungen, Atemdepression, Lungenödem, Koma.
In leichteren Fällen besteht begründeter Verdacht auf Organophosphat-Vergiftung schon bei folgenden Symptomen: Schwindel, Sehstörungen, Schwäche, Asthma, Nausea, Schwitzen, Erbrechen.
Pharmakodynamik
Siehe unter Wirkungsmechanismus.
Klinische Wirksamkeit
Siehe unter Wirkungsmechanismus.

Pharmakokinetik

Absorption
Toxogonin wird im Regelfall intravenös verabreicht, wobei die Bioverfügbarkeit gewährleistet ist. Nach intravenöser Anwendung bei Patienten mit Organophosphat-Vergiftung wurden nach einer Bolusgabe von 250 mg Obidoximchlorid und anschliessender Dauerinfusion von 750 mg/24h Plasmaspiegel von 3.6 - 7.2 mg/l (10 - 20 Micromol/l) gemessen. Nach intramuskulärer Injektion einer Ampulle Toxogonin (0.25 g entsprechend ca. 3 mg Obidoximchlorid/kg KG) bei Probanden wurden nach 20 bis 40 Min. maximale Obidoximkonzentrationen im Blut von etwa 6 μg/ml erreicht.
Distribution
Obidoximchlorid wird nicht nennenswert an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen entspricht mit durchschnittlich 0.171 l/kg dem des Extrazellulärraumes, kann aber bei Patienten mit Organophosphat-Vergiftung 0.32 l/kg erreichen.
Metabolismus
Siehe unter Elimination.
Elimination
Obidoximchlorid wird hauptsächlich renal eliminiert. Bei einer Halbwertszeit im Bereich von 2 Stunden wurde die Substanz mit dem Harn unverändert ausgeschieden. Nach 2 Stunden waren 52% und nach 8 Stunden 87% der injizierten Dosis eliminiert.

Präklinische Daten

Toxikologische Eigenschaften
Nach tierexperimentellen Untersuchungen ist Obidoximchlorid ein Wirkstoff mit relativ geringer Eigentoxizität und mit grosser therapeutischer Breite.
Überdosierungserscheinungen sind bei Tieren nach intravenöser Gabe ab 50 mg Obidoximchlorid/kg KG zu beobachten. Die akute Vergiftungssymptomatik ist gekennzeichnet durch Muskelschwäche, motorische Lähmungs- und Erregungszustände, Dyspnoe und Atemlähmung.
Ratten vertrugen ohne erkennbare Beeinträchtigung des Gesundheitszustandes die intraperitoneale Injektion von täglich 68 mg Obidoximchlorid/kg KG für die Dauer von 30 Tagen. Nach täglichen Injektionen von 113 mg/kg KG und 158 mg/kg KG über diesen Zeitraum starben 30% bzw. 100% der Versuchstiere, wahrscheinlich an Atemlähmung; Organschäden konnten nicht festgestellt werden.
In in-vitro Untersuchungen zeigte Obidoximchlorid keine mutagenen Eigenschaften.
In-vivo Untersuchungen zum mutagenen Potential sowie Untersuchungen zur chronischen Toxizität, zur Reproduktionstoxizität sowie zur Kanzerogenität von Obidoximchlorid liegen nicht vor.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Bisher nicht bekannt. Zur Kompatibilität mit Infusionslösungen siehe Dosierung/Anwendung.
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Bei Vergiftungen mit Organophosphaten sind die Acetylcholinesterase- und die Cholinesteraseaktivität im Blut erniedrigt. Dieser Befund kann zur diagnostischen Sicherung herangezogen werden. Da die genannten Esterasen auch durch hohe Konzentrationen von Toxogonin gehemmt werden können, sollte hierfür Blut benutzt werden, das vor der ersten Toxogonin-Injektion abgenommen wurde.
Haltbarkeit
Toxogonin Ampullen dürfen nur bis zu dem mit «EXP» auf der Packung bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Toxogonin bei Raumtemperatur (15-25°C) lagern. Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

31514 (Swissmedic)

Packungen

5 Ampullen zu 1 ml, [B]

Zulassungsinhaberin

Curatis AG, 4410 Liestal

Stand der Information

November 2020