Fachinformation Axotide® Nebules GlaxoSmithKline AG ZusammensetzungWirkstoff: Fluticasoni-17-propionas.
Hilfsstoffe: Polysorbatum 20, Sorbitani lauras, Natrii dihydrogeno phosphas dihydricus, Dinatrii phosphas anhydricus, Natrii chloridum, Aqua ad iniectabilia; Excip. ad susp.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro EinheitGebrauchsfertige isotonische Suspension zur Inhalation: 0,5 mg/2 ml und 2 mg/2 ml.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenErwachsene und Jugendliche ab 16 Jahren: Entzündungshemmende Basistherapie bei schwerem Asthma.
Kinder und Jugendliche von 4–16 Jahren: Therapie von akuten Exazerbationen bei Asthma bronchiale. Untersucht wurden Kinder mit Asthmaexazerbationen mit einem PEFR von 40–75% predicted.
Dosierung/AnwendungAxotide Nebules sind ausschliesslich zur (oralen) Inhalation bestimmt.
Fluticason muss regelmässig angewendet werden, da sich die Wirkung allmählich über 4 bis 7 Tage aufbaut. Eine kürzere Therapie ist nicht sinnvoll. Zur Behandlung des akuten Asthmaanfalles ist ein kurzwirksamer Bronchodilatator mit rasch einsetzendem Wirkungseintritt angezeigt (z.B. Ventolin).
Die Patienten sollten angehalten werden, die Therapie mit Axotide nicht abzubrechen, auch wenn sie keine Asthmasymptome verspüren.
Die Anfangsdosis soll dem Schweregrad der Krankheit angepasst werden. Die Dosis kann, abhängig vom jeweiligen Ansprechen auf die Behandlung, verändert werden, bis eine Kontrolle der Beschwerden erreicht ist, oder aber auf die niedrigste wirksame Dosis verringert werden.
Die Anwendung der Axotide Nebules erfolgt mittels eines elektrischen Düsen-Verneblers (Aerosolgerät). Der Gebrauch von Ultraschall-Verneblern wird im Allgemeinen nicht empfohlen. Der Inhalt der gebrauchsfertigen Einzeldosen wird dabei in den Medikamentenbecher eingefüllt und bei Bedarf weiter verdünnt (siehe «Sonstige Hinweise», ideales Volumen meistens 2–4 ml).
Betreffend Mischbarkeit mit anderen Inhalationslösungen siehe «Sonstige Hinweise/Inkompatibilitäten».
Zur Vermeidung von Steroid-Nebenwirkungen auf der Haut des Gesichtes und in der Nase wird die Verwendung eines Mundstückes (anstelle einer Gesichtsmaske) zur Inhalation empfohlen. Die Inhalationsdauer richtet sich nach dem verwendeten Gerät. Die verabreichte Dosis ist von verschiedenen Geräte-Parametern abhängig und es sollten deshalb auch die spezifischen Informationen/Gebrauchsanweisung des Geräteherstellers berücksichtigt werden.
Axotide Nebules dürfen nicht für Injektionszwecke verwendet werden. Sie sind in Notfallsituationen kein Ersatz für parenterale oder orale Kortikosteroide.
Eine längerdauernde Behandlung sollte schrittweise abgebaut und nicht abrupt abgebrochen werden.
Schweres Asthma bei Erwachsenen und Jugendlichen über 16 Jahre: 2-mal täglich 0,5–2 mg.
Exazerbationen bei Kindern und Jugendlichen von 4–16 Jahren: 2-mal täglich bis zu 1 mg. Die maximale Tagesdosis beträgt 2 mg. Die Behandlung in dieser Dosierung ist auf 7 Tage beschränkt. Zur Behandlung von akuten Exazerbationen wird während 7 Tagen eine Dosis vom oberen Ende der Dosierungsskala empfohlen. Danach kann die Dosis reduziert werden.
Umstellung von systemischer Kortikosteroid-Therapie auf Axotide
Zusätzlich zur laufenden Steroidgabe wird mit der Axotide-Inhalation begonnen. Nach ca. 1 Woche wird die systemische Steroid-Therapie schrittweise abgebaut, wobei die Tagesdosis um 1 mg Prednisonäquivalent in wöchentlichen oder noch längeren Intervallen verringert wird, falls die Erhaltungsdosis 10 mg oder weniger Prednison (oder sein Äquivalent) betrug. Bei einer täglichen Erhaltungsdosis von mehr als 10 mg Prednisonaequivalent sollten vorsichtig grössere Tagesdosisreduktionen in wöchentlichen Abständen vorgenommen werden.
Bei Patienten, die über längere Zeit systemische Kortikosteroide erhalten haben, sollte während des Ausschleichens regelmässig die Nebennierenrindenfunktion geprüft werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Bei mangelnder Wirksamkeit oder schweren Asthmaanfällen sollte die Dosis von Axotide erhöht werden und falls notwendig, orale Steroide und/oder bei einer Infektion Antibiotika verabreicht werden.
Bei schwerem Asthma sind regelmässig erneute Abklärungen angebracht, da lebensbedrohliche Situationen auftreten können. Patienten, die an schwerem Asthma leiden, weisen kontinuierliche Symptomatik, häufige Exazerbationen, PEF-Werte (Peak-Flow-Werte) unterhalb 60% der Norm, mit einer Peak-Flow-Variabilität von mehr als 30%, auf, welche sich trotz Verabreichung eines Bronchodilatators nicht normalisieren. Bei diesen Patienten ist eine hochdosierte inhalative oder eine orale Kortikosteroid-Therapie indiziert. Eine plötzliche Verschlechterung der Symptome kann eine Erhöhung der Kortikosteroid-Dosis, welche unter medizinischer Aufsicht erfolgen sollte, erfordern.
Bei älteren Leuten und Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion ist eine Dosisanpassung nicht notwendig.
KontraindikationenÜberempfindlichkeit gegenüber einem Bestandteil der Axotide Nebules.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenDas Ansprechen auf die Therapie sollte mit Hilfe von Lungenfunktionstests überwacht werden.
Falls die Wirksamkeit der β2-Stimulatoren nachlässt oder zusätzliche Inhalationen benötigt werden, sollte der Patient angewiesen werden, den Arzt aufzusuchen.
Eine Dosissteigerung von β2-Agonisten weist auf eine nicht optimale Therapie oder auf eine Verschlechterung des Asthmas hin. Daher sollte der Therapieplan überprüft und eventuell eine Kortikosteroid-Therapie zusätzlich in Erwägung gezogen werden.
Eine plötzliche und fortschreitende Verschlechterung des Asthmas ist potentiell lebensbedrohlich und es sollte eine Dosiserhöhung der schon bestehenden Kortikosteroid-Therapie in Betracht gezogen werden. Bei Risikopatienten wird eine tägliche Peak-Flow-Messung empfohlen.
Mit inhalativ verabreichten Kortikosteroiden können systemische Nebenwirkungen auftreten, vor allem wenn sie in hohen Dosen verabreicht werden. Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens solcher Nebenwirkungen ist jedoch geringer als bei oralen Steroiden.
Mögliche systemische Nebenwirkungen sind neben einem Cushing-Syndrom und cushingoiden Symptomen auch eine Hemmung der NNR-Funktion mit hypoglykämischen Episoden, Wachstumsverzögerung bei Kindern und Jugendlichen, Abnahme der Knochendichte, Katarakt und Glaukom. Deshalb ist es wichtig, dass die Dosis des inhalativen Steroids auf die niedrigste wirksame Dosis eingestellt wird, bei welcher eine effektive Kontrolle beibehalten werden kann.
Einzelne Patienten können eine höhere Empfindlichkeit bezüglich Wirkungen der inhalativen Steroide aufweisen als die Mehrheit der Patienten.
Die Langzeitwirkung inhalativer Steroide bei Kindern ist nicht vollständig geklärt. Allgemein gilt, dass der Arzt die Wachstumsentwicklung der Kinder, die über eine längere Zeit mit Glucokortikosteroiden behandelt werden, sorgfältig beobachten muss.
Bei Patienten, bei denen eine langfristige systemische oder hochdosierte inhalative Kortikoid-Therapie bereits zu einer Einschränkung der Nebennierenrindenfunktion geführt hat, muss das Absetzen/die Reduzierung des Kortikoids sehr vorsichtig erfolgen.
Nach erfolgter Umstellung von systemischen Kortikosteroiden auf Axotide sollte die Überwachung bei Patienten, deren Nebennierenrindenfunktion immer noch beeinträchtigt ist, besonders sorgfältig sein, so dass der Patient in bedrohlichen Situationen, z.B. bei Verletzungen, Operationen oder einer schweren Infektion, über eine ausreichende Funktion der Nebennierenrinde verfügt. Bei manchen Patienten ist unter diesen Umständen eine zusätzliche Verabreichung von systemischen Kortikosteroiden erforderlich und es wird empfohlen, den Patienten einen Ausweis mitzugeben, aus dem hervorgeht, dass sie in Stresssituationen systemische Steroide benötigen.
Es sollte beachtet werden, dass bei Patienten, welche von oralen Steroiden oder anderen inhalativen Steroiden auf eine Inhalationstherapie mit Fluticason-propionat umgestellt werden, die Beeinträchtigung der adrenalen Reservekapazität noch geraume Zeit weiter bestehen kann.
In seltenen Fällen kann eine inhalativ verabreichte Kortikosteroid-Therapie eine zugrunde liegende, mit Eosinophilie einhergehende Erkrankung (z.B. Churg-Strauss-Syndrom) zu Tage treten lassen. Diese Fälle wurden gewöhnlich mit dem Absetzen oder der Dosisreduktion einer systemischen Kortikoid-Therapie in Verbindung gebracht. Ein direkter kausaler Zusammenhang konnte nicht nachgewiesen werden.
In ähnlicher Weise kann es bei der Umstellung von systemischen Kortikosteroiden auf inhalative Steroide zum Auftreten von Allergien ausserhalb des Bronchialtraktes kommen, die vorher durch die systemischen Kortikosteroide unterdrückt worden waren.
Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit aktiver oder latenter Lungentuberkulose oder mit Lungenmykosen angezeigt.
Axotide sollte nicht angewendet werden, wenn eine gleichzeitige adäquate tuberkulostatische bzw. antimykotische Therapie nicht möglich ist.
Es gab sehr seltene Berichte über eine Erhöhung der Blutzuckerwerte (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), was vor einer Therapie bei Patienten mit Diabetes mellitus beachtet werden sollte.
Die Resultate einer Interaktionsstudie bei gesunden Probanden haben gezeigt, dass Ritonavir (ein potenter Hemmer des Cytochroms P450 3A4) die Plasmaspiegel von Fluticason-propionat massiv erhöhen kann, was zu einer reduzierten Kortisol-Plasma-Konzentrationen führen kann. Seit der Markteinführung von Axotide wurden klinisch signifikante Interaktionen bei Patienten unter Ritonavir und Fluticason-propionat gemeldet, die zu typischen systemischen Kortikosteroid-Nebenwirkungen inklusive Cushing-Syndrom und Hemmung der Nebennierenrinde führten. Deshalb sollten Ritonavir und Fluticason-propionat nur dann zusammen angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen für den Patienten das Risiko von systemischen Kortikosteroid-Nebenwirkungen überwiegt.
Eine Therapie mit Axotide sollte nicht abrupt abgebrochen werden.
InteraktionenAufgrund des ausgeprägten First-Pass-Metabolismus und der hohen Plasmaclearance durch das Cytochrom P450 3A4 im Darm und in der Leber, führt die inhalative Anwendung von Axotide unter normalen Umständen zu niedrigen Plasmakonzentrationen von Fluticason-propionat.
Resultate einer Interaktionsstudie bei gesunden Probanden haben jedoch gezeigt, dass Ritonavir (ein potenter Hemmer des Cytochroms P450 3A4) die Plasmaspiegel von Fluticason-propionat massiv erhöhen kann, was zu einer reduzierten Plasma-Kortisol-Konzentrationen führen kann. Seit der Markteinführung von Axotide wurden klinisch signifikante Interaktionen bei Patienten unter Ritonavir und Fluticason-propionat gemeldet, die zu typischen systemischen Kortikosteroid-Nebenwirkungen inklusive Cushing-Syndrom und Hemmung der Nebennierenrinde führten. Deshalb sollten Ritonavir und Fluticason-propionat nur dann zusammen angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen für den Patienten das Risiko systemischer Kortikosteroid-Nebenwirkungen überwiegt.
Studien haben gezeigt, dass andere Hemmer des Cytochroms P450 3A4 (Erythromycin, Ketoconazol) zu einer schwachen Erhöhung der Plasmaspiegel von Fluticason-propionat führen. Eine Komedikation von Axotide mit potenten Hemmern des Cytochroms P450 3A4 sollte sorgfältig überwacht werden, da dies potentiell zu einer höheren systemischen Belastung mit Fluticason-propionat führen kann.
Schwangerschaft/StillzeitSchwangerschaft: Die Anwendungserfahrung von Axotide während der Schwangerschaft ist sehr begrenzt. Tierexperimentelle Studien zeigten die typischen unerwünschten Wirkungen der Kortikoide erst bei systemisch verabreichten Dosen, die massiv die empfohlene inhalative Dosierung übersteigen.
Bei der Anwendung während der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten.
Stillzeit: Die Ausscheidung von Fluticason-propionat in die Muttermilch wurde beim Menschen nicht untersucht. Wenn bei der Ratte messbare Plasmaspiegel (nach subkutaner Verabreichung) erreicht wurden, konnte die Substanz in der Muttermilch nachgewiesen werden. Beim Menschen ist nach inhalativer Verabreichung in der empfohlenen Dosierung jedoch mit niedrigen Plasmaspiegeln zu rechnen.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenEin Einfluss von Axotide auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen, ist unwahrscheinlich.
Unerwünschte WirkungenUnerwünschte Wirkungen werden folgend nach Organklasse und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Häufigkeiten werden folgendermassen definiert: «sehr häufig (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10) «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100) «selten» (≥1/10’000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10’000). Die Häufigkeiten für sehr häufige, häufige und gelegentliche unerwünschte Wirkungen werden normalerweise in klinischen Studien bestimmt. Sie beziehen sich auf die Differenz zwischen Aktiv- und Placebo-Behandlung. Seltene und vor allem sehr seltene unerwünschte Ereignisse wurden oft durch Spontanmeldungen erfasst. Spontanmeldungen erlauben allerdings nur bedingt Rückschlüsse auf die tatsächliche Inzidenz an unerwünschten Ereignissen.
Infektionen und Infestationen
Sehr häufig: Candida-albicans Infektion in Mund- und Rachenschleimhaut.
Häufig: Infekte der oberen Luftwege.
Eine lokalisierte Candida-albicans Infektion der Mund- und Rachenschleimhaut (Soor) kann während der Behandlung mit Axotide auftreten. Bei Soorbefall empfiehlt sich eine Lokalbehandlung mit einem Antimykotikum, wobei die Axotide-Therapie fortgesetzt werden kann. Wenn die Inhalation unmittelbar vor dem Essen erfolgt, oder nach der Anwendung der Mund mit Wasser gespült oder mit Wasser gegurgelt wird, lässt sich diese unerwünschte Wirkung weitgehend vermeiden.
Immunsystem
Es wurde über folgende Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet:
Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut.
Sehr selten: Quincke-Oedeme (vor allem Gesichtsödeme und Oropharyngealödeme), Atemwegssymptome (Dyspnoe und/oder Bronchospasmus), anaphylaktische Reaktionen. Allergien (z.B. Rhinitis allergica oder Ekzeme).
Bei der Umstellung von systemischen Kortikosteroiden auf Axotide kann es zum Auftreten von Allergien, z.B. Rhinitis allergica oder Ekzemen, kommen, die vorher durch die systemischen Kortikosteroide unterdrückt worden waren. Diese Allergien sollten entsprechend mit Antihistaminika und lokal wirksamen Kortikosteroiden behandelt werden.
Endokrinium
Mögliche systemische Wirkungen beinhalten:
Sehr selten: Cushing-Syndrom, cushingoide Symptome, klinisch relevante Hemmung der Nebennierenrinden-Funktion (siehe auch unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Überdosierung» und «Interaktionen»), Wachstumsverzögerungen bei Kindern und Jugendlichen, verminderte Knochendichte, Katarakt, Glaukom.
Metabolismus
Sehr selten: Hyperglykämie.
Psychiatrische Störungen
Sehr selten: Angstgefühl, Schlafstörungen, Verhaltensänderungen wie Hyperaktivität oder Reizbarkeit (vor allem bei Kindern).
Atemwege, Thorax und Mediastinum
Häufig: Heiserkeit.
Heiserkeit kann während der Behandlung mit Axotide auftreten. Wenn die Inhalation unmittelbar vor dem Essen erfolgt, oder nach der Anwendung der Mund mit Wasser gespült oder mit Wasser gegurgelt wird, lässt sich diese unerwünschte Wirkung weitgehend vermeiden.
Sehr selten: Paradoxer Bronchospasmus.
Wie bei anderen inhalativen Behandlungen sollte an die Möglichkeit eines paradoxen Bronchospasmus gedacht werden. Bei einem paradoxen Bronchospasmus sollte die Therapie mit Axotide sofort abgebrochen und eine Alternativtherapie eingesetzt werden.
Haut u. Unterzellhautgewebe
Häufig: Bluterguss.
Nach Absetzen der systemischen Kortikosteroide fühlen sich einzelne Patienten trotz gleich bleibender oder verbesserter Atemfunktion nicht wohl. Diese Patienten sollten im Hinblick auf die NNR-Funktion kontrolliert werden.
ÜberdosierungAkut: Die Inhalation von höheren Dosen als der empfohlenen Dosierung kann vorübergehend eine Hemmung der NNR-Funktion bewirken, welche normalerweise innert wenigen Tagen verschwindet und durch Messen des Plasmakortisolspiegels überprüft werden kann. Es sind keine besonderen Massnahmen notwendig.
Chronisch: Die längerdauernde Anwendung von hohen Dosen kann zu einer Hemmung der NNR-Funktion führen.
Die Überwachung der adrenalen Reservekapazität wird empfohlen.
In beiden Fällen sollte die Behandlung mit Axotide in der zur Kontrolle des Asthmas verordneten Dosierung fortgesetzt werden.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code: R03BA05
Wirkungsmechanismus
Fluticason-propionat weist eine entzündungshemmende Wirkung auf. Durch die inhalative Verabreichung kommt es direkt in der Lunge zur Wirkung. Inhalativ verabreichtes Fluticason-propionat hat den Vorteil, dass die Nebennierenrindenfunktion und die adrenale Reservekapazität bei den empfohlenen Dosierungen in der Regel innerhalb des normalen Bereiches bleiben. Axotide eignet sich deshalb zum möglichst frühen Einsatz in der Asthma-Therapie.
Axotide kann eine systemische Kortikoid-Therapie ersetzen oder deren Dosen können reduziert werden.
Da die pharmakologische Wirkung langsam einsetzt (die Maximalwirkung wird innerhalb von 4–7 Tagen erreicht), eignet sich Axotide nicht zur Behandlung des akuten Asthmaanfalls.
Pharmakodynamik
Bei der Verabreichung der empfohlenen Dosen mittels Inhalation zeigt Fluticason-propionat eine starke entzündungshemmende Glukokortikoidwirkung in den Lungen, die zu einer Linderung der Symptomatik und der Asthmaexazerbationen führt.
PharmakokinetikDie absolute Bioverfügbarkeit von inhalativ verabreichtem Fluticason-propionat variiert je nach verwendetem Verabreichungssystem zwischen 10–30% der nominalen Dosis.
Absorption
Die zu Beginn raschere und in der Folge verlangsamte systemische Resorption der Substanz erfolgt vorwiegend über die Lunge. Der Rest der inhalierten Dosis kann verschluckt werden, trägt aber aufgrund der geringen Wasserlöslichkeit und dem ausgeprägten First-Pass-Metabolismus – und damit einer oralen Bioverfügbarkeit von unter 1% – nur minimal zur systemischen Exposition bei. Mit der Erhöhung der inhalativen Dosis kommt es zu einem linearen Anstieg der systemischen Exposition.
Distribution
Die Verteilung von Fluticason-propionat ist charakterisiert durch eine hohe Plasmaclearance (1150 ml/min), ein grosses Verteilungsvolumen im Steady State (ca. 300 l) und eine terminale Halbwertszeit von ungefähr 8 Stunden.
Die Plasmaproteinbindung ist hoch (91%).
Metabolismus
Fluticason-propionat wird sehr rasch aus der systemischen Zirkulation entfernt, hauptsächlich durch Metabolisierung zu einem inaktiven Carbonsäurederivat mittels des Cytochrom P450-Enzyms CYP3A4.
Elimination
Die renale Clearance von Fluticason-propionat ist vernachlässigbar (<0,2%) und weniger als 5% beim Metaboliten.
Es ist Vorsicht geboten, wenn gleichzeitig bekannte CYP3A4-Hemmer verabreicht werden, da die Möglichkeit einer erhöhten systemischen Exposition von Fluticason-propionat besteht.
Kinetik spezieller Patientengruppen:
Aufgrund der geringen oralen Bioverfügbarkeit (<1%) und der sehr geringen renalen Ausscheidung (<0,2%) ist bei Patienten mit schwerem Asthma oder mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen nicht mit einem signifikanten Anstieg der systemischen Exposition zu rechnen.
Präklinische DatenIn den toxikologischen Untersuchungen sind ausschliesslich die typischen Klasseneffekte von wirkungsstarken Kortikosteroiden aufgetreten, und dies auch nur bei weitaus höheren Dosierungen als zur Therapie vorgeschlagen werden. In den toxikologischen Untersuchungen mit wiederholter Arzneimittelgabe sowie in den Reproduktionsstudien und den teratologischen Studien wurden keine bisher unbekannten Effekte festgestellt.
Fluticason-propionat besitzt weder unter In-vitro- noch unter In-vivo-Bedingungen eine mutagene Aktivität und bei Nagern wurde auch kein tumorerzeugendes Potential festgestellt. In Tiermodellen erwies sich Fluticason-propionat als nicht-reizend und nicht-sensibilisierend.
Sonstige HinweiseHinweise
Schutzfolie erst unmittelbar vor Gebrauch entfernen. Nebules vor Gebrauch sorgfältig schütteln. Zur Verdünnung (unmittelbar vor Gebrauch) kann sterile physiologische Kochsalzlösung verwendet werden. Alle im Vernebler zurückbleibenden Rückstände müssen weggeworfen werden.
Inkompatibilitäten
Axotide Nebules sind physikalisch und chemisch kompatibel mit Ventolin konzentrierte und gebrauchsfertige Lösung für Aerosolgeräte sowie mit Ipratropiumbromid-, Natriumcromoglykat- und Terbutalin-Inhalationslösungen, wenn diese für die Zeitdauer der Inhalation zugemischt werden.
Haltbarkeit
Unter Beachtung des Verfalldatums (EXP) zwischen 2 °C und 30 °C, vor Frost und direkter Sonnenbestrahlung geschützt, aufbewahren. Nicht einfrieren!
Einmal geöffnete Einzeldosen sind sofort zu verwenden und allfällige Reste sind zu verwerfen.
Zulassungsnummer54592 (Swissmedic).
PackungenAxotide Nebules Inhal Susp 0,5 mg 10 × 2 ml. (B)
Axotide Nebules Inhal Susp 2 mg 10 × 2 ml. (B)
ZulassungsinhaberinGlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee.
Stand der InformationSeptember 2008.
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