Zusammensetzung

Wirkstoffe
Epoprostenolum (ut Epoprostenolum natricum).
Hilfsstoffe
Saccharum, Arginium, Natrii hydroxidum ad pH, pro vitro.
Jede Durchstechflasche mit 0,5 mg bzw. 1,5 mg Epoprostenol enthält 0,03 mg bzw. 0,09 mg Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der idiopathischen pulmonalen arteriellen Hypertonie (IPAH), der hereditären pulmonalen arteriellen Hypertonie (HPAH) und der mit Bindegewebserkrankungen assoziierten PAH (APAH) bei Patienten der WHO-Funktionsklassen III und IV zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene
Epoprostenol eignet sich ausschliesslich für die kontinuierliche intravenöse Infusion.
Bestimmung der Kurzzeitdosierung (Akutdosierung)
Zur Abklärung der Langzeit-Infusionsrate ist eine Bestimmung der Kurzzeitdosierung erforderlich. Die Veletri-Infusion wird über einen peripheren oder zentralen Venenkatheter mit einer Infusionsrate von 2 ng/kg/min begonnen und in Zeitintervallen von 15 min oder mehr um 2 ng/kg/min erhöht, bis dosislimitierende Nebenwirkungen auftreten. Falls unter der initialen Infusionsrate von 2 ng/kg/min bereits Nebenwirkungen auftreten, sollte eine tiefere, für den Patienten verträgliche Initialdosis bestimmt werden. Wird ein Herzkatheterismus gemacht (was nicht zwingend notwendig ist), wird die Dosis bis zur maximalen Wirkung titriert.
Langzeit-Dauerinfusion
Die Langzeit-Dauerinfusion von Veletri soll über einen zentralen Venenkatheter erfolgen. Die periphere Infusion kann allenfalls so lange fortgesetzt werden, bis der zentrale Katheter gelegt ist.
Langzeit-Infusionen sollten mit einer Infusionsrate begonnen werden, die 4 ng/kg/min tiefer liegt als die, bei der Bestimmung der Kurzzeitdosierung ermittelte, wirksame bzw. maximal verträgliche Infusionsrate. Falls die maximal verträgliche Infusionsrate 5 ng/kg/min oder weniger beträgt, sollte die Langzeit-Infusion mit 1 ng/kg/min begonnen werden.
Dosierungsanpassungen
Anpassungen der Langzeit-Infusionsrate sollten aufgrund des Fortbestehens, des Wiederauftretens oder der Verschlechterung der Symptome beim Patienten oder aufgrund des Auftretens unerwünschter Wirkungen in Folge von Überdosierungen von Veletri vorgenommen werden.
Im Allgemeinen ist zu erwarten, dass die anfängliche Langzeitdosierung im Laufe der Zeit erhöht werden muss. Eine Dosiserhöhung sollte in Betracht gezogen werden, wenn die Symptome weiterbestehen oder nach einer Besserung erneut wieder auftreten.
Die Infusionsrate sollte um jeweils 1 bis 2 ng/kg/min in Zeitintervallen, die eine Beurteilung der klinischen Reaktion erlauben, erhöht werden; diese Zeitintervalle sollten mindestens 15 Minuten betragen. Nach der Bestimmung einer neuen Infusionsrate sollte der Patient beobachtet, der Blutdruck in aufrechter Position und liegend und der Puls einige Stunden lang überwacht werden, um sicherzustellen, dass die neue Dosierung vertragen wird.
In einer kontrollierten Studie bei mit Bindegewebserkrankungen assoziierter PAH (APAH)über 12 Wochen wurde die Dosis alle 3 Wochen um durchschnittlich 1,7 bis 3,2 ng/kg/min gesteigert.
Während einer Langzeitinfusion kann das Auftreten medizinischer Probleme – ähnlich wie bei der Bestimmung der Infusionsrate – eine Reduzierung der Infusionsrate erforderlich machen, die unerwünschte Wirkung kann gelegentlich jedoch auch ohne Dosierungsanpassung verschwinden. Die Dosisreduktion sollte nach und nach erfolgen, in Schritten von jeweils 2 ng/kg/min in Zeitintervallen von 15 Minuten oder mehr, bis die dosierungslimitierenden Effekte nicht mehr auftreten. Ein abruptes Absetzen von Veletri oder ein plötzliches starkes Reduzieren der Infusionsrate ist zu vermeiden. Ausser in lebensbedrohlichen Situationen (z.B. Bewusstlosigkeit, Kollaps etc.) sollten die Infusionsraten von Veletri nur unter Anleitung eines Arztes angepasst werden (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Spezielle Dosierungsanweisungen
Kinder und Jugendliche
Es sind keine Erfahrungen zur Wirksamkeit und Sicherheit der Langzeittherapie von Veletri bei Kindern und Jugendlichen vorhanden.
Ältere Patienten (>65 Jahre)
Die Erfahrungen mit Epoprostenol bei Patienten über 65 Jahre sind begrenzt. Grundsätzlich ist bei diesen Patienten aufgrund grösserer Häufigkeit von reduzierter Leber-, Nieren- oder Herzfunktion und von Begleiterkrankungen oder weiteren medikamentösen Behandlungen bei der Wahl der Dosis Vorsicht geboten.
Berechnung der Infusionsrate
Die Infusionsrate lässt sich anhand folgender Formel berechnen:
Infusionsrate (ml/min) = Dosierung (ng/kg/min) × Körpergewicht (kg): Konzentration der Lösung (ng/ml).
Infusionsrate (ml/h) = Infusionsrate (ml/min) × 60.
Art der Anwendung
Die Langzeit-Dauerinfusion von Veletri wird über einen intravenösen Zugang über einen zentralen Venenkatheter und eine tragbare Infusionspumpe verabreicht. Der Patient muss in allen Aspekten des Umgangs mit dem Zentralvenenkatheter, in der aseptischen Herstellung der intravenös injizierbaren Veletri-Lösung und in der Vorbereitung und der Erneuerung des Medikamentenverabreichungs-Reservoirs der Infusionspumpe sowie des Verlängerungssets angemessen geschult werden.
Veletri muss vor Gebrauch mit sterilem Wasser für Injektionszwecke oder 0,9% steriler Kochsalzlösung für Injektionszwecke aufgelöst werden. Auch für weitere Verdünnungen dürfen nur diese Lösungsmittel verwendet werden (vgl. «Inkompatibilitäten» sowie «sonstige Hinweise»).
Zur Verabreichung von Veletri geeignete tragbare Pumpen sind in der Rubrik «Sonstige Hinweise» aufgeführt.

Kontraindikationen

Die Anwendung von Veletri ist kontraindiziert bei Patienten mit:
Bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Epoprostenol oder einen Hilfsstoff von Veletri gemäss Zusammensetzung.
Stauungsinsuffizienz, die durch eine schwere Dysfunktion des linken Ventrikels verursacht wird.
Mitralklappenveränderungen und koronarer Herzerkrankung.
Veletri sollte bei Patienten, bei denen sich während der Dosierungsbestimmung ein Lungenödem bildet, nicht über lange Zeit angewendet werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Veletri sollte nur von Ärzten angewendet werden, die Erfahrung in der Diagnose und Behandlung der pulmonalen Hypertonie haben.
Die korrekte Klassifizierung der pulmonalen arteriellen Hypertonie soll vor Beginn einer Behandlung mit Epoprostenol anhand klinischer Standardtests verifiziert werden.
Die Titration der initialen Kurzzeit-Dosierung darf nur in Spitälern durchgeführt werden, die über entsprechendes Personal und Einrichtungen für die hämodynamische Überwachung und Notfallbehandlung verfügen.
Bei einigen Patienten mit primärer pulmonalen arteriellen Hypertonie ist während der Dosisfindung ein Lungenödem aufgetreten. Dieses könnte mit einer pulmonalen Venenverschlusskrankheit zusammenhängen (siehe auch «Kontraindikationen»).
Aufgrund des hohen pH-Wertes der fertigen Infusionslösungen sollte sorgfältig gearbeitet werden, um eine Extravasation während der Verabreichung und die damit verbundene Gefahr einer Gewebeschädigung zu vermeiden.
Veletri ist ein pulmonal und systemisch stark wirksamer Gefässdilatator. Die während der Infusion auftretenden kardiovaskulären Wirkungen verschwinden innerhalb von 30 Minuten nach Beenden der Infusion.
Da Epoprostenol ein potenter Thrombozytenaggregationshemmer ist, sollte ein erhöhtes Risiko für hämorrhagische Komplikationen in Betracht gezogen werden, insbesondere bei Patienten mit anderen Risikofaktoren für Blutungen (vgl. «Interaktionen»).
Beim Auftreten einer ausgeprägten Hypotonie während der Verabreichung von Veletri sollte die Dosierung reduziert oder die Infusion abgesetzt werden. Im Falle einer Überdosierung kann es zu einer schweren Hypotonie kommen, die bis zur Bewusstlosigkeit führen kann (vgl. «Überdosierung»).
Blutdruck und Puls sollten während der Verabreichung von Veletri überwacht werden.
Veletri kann die Herzfrequenz sowohl vermindern als auch erhöhen. Es wird vermutet, dass der Einfluss auf die Herzfrequenz sowohl von der basalen Herzfrequenz als auch von der Konzentration des verabreichten Epoprostenols abhängt.
Die Wirkungen von Veletri auf die Herzfrequenz können durch die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, welche die kardiovaskulären Reflexe beeinflussen, überlagert werden.
Während der Infusion von Epoprostenol wurden beim Menschen erhöhte Serum-Glukosespiegel beobachtet. Die Dauerinfusion von Veletri erfolgt mittels einer kleinen tragbaren Infusionspumpe durch einen permanenten Zentralvenen-Verweilkatheter. Daher erfordert eine Behandlung mit Veletri die Bereitschaft des Patienten zur sterilen Vorbereitung und Verabreichung des Arzneimittels sowie zur Pflege des permanenten Zentralvenen-Verweilkatheters und die Möglichkeit einer intensiven und kontinuierlichen Schulung des Patienten.
Sofern nicht kontraindiziert, wird zusätzlich zur chronischen Verabreichung von Veletri mit einem oben erwähnten, zentralvenösen Katheter die gleichzeitige Verabreichung von Antikoagulantien empfohlen. Mit dieser Kombination kann das Risiko einer pulmonalen Thromboembolie oder einer systemischen Embolie durch ein offenes Foramen ovale bei diesen Patienten reduziert werden.
Bei der Vorbereitung des Arzneimittels und der Pflege des Katheters muss steril gearbeitet werden. Selbst kurze Unterbrechungen der Zufuhr von Veletri können eine rasche Verschlimmerung der Symptome zur Folge haben. Ein abruptes Absetzen oder eine Unterbrechung der Infusion sollte vermieden werden, ausser in lebensbedrohlichen Situationen (z.B. Bewusstlosigkeit, Kollaps etc.). Eine abrupte Unterbrechung der Therapie kann ein Wiederauftreten der pulmonalen Hypertonie induzieren, was zu Schwindel, Asthenie, verstärkter Dyspnoe oder Tod führen kann.
Bei der Abwägung für oder gegen eine Behandlung mit Veletri sollte in Betracht gezogen werden, dass sich die Therapie mit hoher Wahrscheinlichkeit über lange Zeit, eventuell über Jahre, erstrecken kann. Es muss geprüft werden, ob der Patient in der Lage ist, die Pflege des Verweilkatheters und die Wartung der Infusionspumpe zu gewährleisten.
Nach der Markteinführung wurde bei Patienten, die Veletri angewendet haben, über Fälle von Aszites berichtet. Die Mehrzahl der Fälle trat bei Patienten mit Risikofaktoren wie rechtes Herzversagen oder chronischer kongestiver Hepatopathie auf. Obwohl ein kausaler Zusammenhang mit Veletri nicht schlüssig nachgewiesen werden konnte, sollten Ärzte eine Dosisreduktion oder das Absetzen der Veletri-Therapie in Betracht ziehen, wenn Aszites nicht auf andere Ursachen zurückzuführen ist.
Veletri enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Bei der Verabreichung von Veletri an Patienten, die gleichzeitig Antikoagulantien erhalten, empfiehlt sich die übliche Überwachung der Antikoagulation.
Die vasodilatierende Wirkung von Veletri kann durch die gleichzeitige Anwendung anderer vasodilatierender Arzneimittel verstärkt werden.
Wie bei anderen Prostaglandin-Analoga, kann Veletri die thrombolytische Wirkung des Gewebeplasminogen-Aktivators (t-PA) durch die Erhöhung der hepatischen Clearance von t-PA verringern.
Wenn nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSAIDs) oder andere die Thrombozytenaggregation beeinflussende Arzneimittel gleichzeitig verabreicht werden, kann Veletri das Blutungsrisiko erhöhen.
Bei Patienten unter Digoxin könnten nach Aufnahme einer Therapie mit Epoprostenol erhöhte Digoxin-Konzentrationen auftreten. Obwohl es sich um einen transienten Effekt handelt, könnte er bei Risikopatienten für Digoxin-Toxizität klinische Signifikanz erlangen.

Schwangerschaft, Stillzeit

Fruchtbarkeit
Tierstudien haben keine Hinweise auf schädliche Effekte in Bezug auf die Fruchtbarkeit ergeben. Die Relevanz dieser Befunde beim Tier für den Menschen ist jedoch nicht bekannt (vgl. «Präklinische Daten»).
Schwangerschaft
Tierstudien haben keine Hinweise auf schädliche Effekte in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fötale Entwicklung, Entbindung oder postnatale Entwicklung ergeben (vgl. «Präklinische Daten»).
Da bisher keine ausreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Epoprostenol bei schwangeren Frauen vorliegen, muss der potenzielle Nutzen für die Mutter gegenüber den unbekannten Risiken für den Fötus abgewogen werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Epoprostenol oder seine Metabolite in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Veletri sollte deshalb während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund möglicher Nebenwirkungen kann die Anwendung von Veletri die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen sind nachstehend nach Organsystem und nach Häufigkeit aufgeführt. Das Auftreten wird bezeichnet als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 und <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 und <1/100), selten (≥1/10'000 und <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).
Die Interpretation von unerwünschten Ereignissen während der Langzeitverabreichung von Epoprostenol wird durch die klinischen Eigenschaften der behandelten Grunderkrankung erschwert.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Sepsis, Septikämie (hauptsächlich im Zusammenhang mit dem verwendeten Infusionssystem).
Im Zusammenhang mit dem Katheter auftretende Infektionen ausgelöst durch Keime, die nicht immer als pathogen eingestuft werden (inklusive Micrococcus).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Thrombozytopenie, Blutungen verschiedener Lokalisationen.
Sehr selten: Splenomegalie mit Hypersplenismus, Panzytopenie.
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr selten: Überempfindlichkeitsreaktionen, angioneurotisches Ödem.
Endokrine Erkrankungen
Unbekannt: Hyperthyreoidismus.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Angstzustände, Nervosität.
Sehr selten: Agitiertheit.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (39%).
Häufig: Schwindel.
Herzerkrankungen
Häufig: Bei Dosierungen bis zu 5 ng/kg/min Epoprostenol wurden Tachykardien beobachtet.
Häufigkeit unbekannt: High-Output-Herzinsuffizienz.
Bei Dosierungen von mehr als 5 ng/kg/min sind bei gesunden Probanden Bradykardie mit einer gelegentlichen gleichzeitigen orthostatischen Hypotonie aufgetreten. Bei gesunden Probanden im Wachzustand hatte die intravenöse Verabreichung einer Dosierung von 30 ng/kg/min eine Bradykardie mit gleichzeitigem starkem Abfall des systolischen und diastolischen Blutdrucks zur Folge.
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Gesichtsrötung (Flush) (selbst bei anästhesierten Patienten) (18%).
Häufig: Hypotension.
Sehr selten: Aszites, Blässe.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: Lungenödem.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (33%), Erbrechen (11%), Durchfall (45%).
Häufig: Abdominale Koliken (gelegentlich als abdominales Unwohlsein beschrieben), trockener Mund.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: Hautausschläge.
Gelegentlich: Schwitzen.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Kieferschmerzen (70%).
Häufig: Arthralgie.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Schmerzen (unspezifisch) (22%), grippeähnliche Symptome* (25%).
Häufig: Schmerzen an der Injektionsstelle*, Brustschmerzen.
Selten: Lokale Infektionen*.
Sehr selten: Rötung an der Infusionsstelle*, Verschluss des langen intravenösen Infusionskatheters*, Gefühl der Abgeschlagenheit, Engegefühl in der Brust.
* Im Zusammenhang mit dem verwendeten Infusionssystem.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Als Anzeichen und Symptome einer Überdosierung mit Veletri treten Flush, Kopfschmerzen, Blutdruckabfall und dessen Komplikationen (kann bis zur Bewusstlosigkeit führen, vgl. «Warnhinweise und Vorsichtmassnahmen»), Tachykardie, Übelkeit/Erbrechen und Durchfall auf.
Behandlung bei Überdosierungen
Im Allgemeinen wurden nach einer Überdosierung Effekte beschrieben, die sich in Form von übermässig stark ausgeprägten pharmakologischen Wirkungen von Epoprostenol manifestierten. Im Falle einer Überdosierung ist die Dosierung zu reduzieren oder die Infusion abzusetzen. Gegebenenfalls sind geeignete unterstützende Massnahmen einzuleiten; zum Beispiel Plasmavolumen-Expansion und/oder Anpassung des Pumpendurchflusses.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
B01AC09
Wirkungsmechanismus
Veletri enthält mit dem Natriumsalz von Epoprostenol ein synthetisches Prostazyklin. Epoprostenol hemmt wie das natürlich vorkommende Prostazyklin die Thrombozytenaggregation und hat eine gefässerweiternde Wirkung.
Pharmakodynamik
Hämodynamische Kurzzeitwirkung
Die kurzzeitige intravenöse Infusion (bis zu 15 min) von Epoporostenol bei Patienten mit idiopathischer pulmonaler arterieller Hypertonie (IPAH) führte zu einer dosisabhängigen Erhöhung von Herzindex (CI) und Schlagvolumen (SV) sowie zu einer dosisabhängigen Reduktion des pulmonalen Gefässwiderstandes (PVR), des pulmonalen Gesamtwiderstandes (TPR) und des mittleren systemischen arteriellen Blutdruckes (SAPm). Die Wirkungen von Epoprostenol auf den mittleren pulmonal-arteriellen Druck (PAPm) bei Patienten mit PPH waren variabel und geringfügig.
Hämodynamische Langzeitwirkung
Die hämodynamischen Langzeitwirkungen nach einer 12-wöchigen Epoprostenol-Behandlung bei Patienten mit IPAH und APAH stimmten im Allgemeinen mit den bei der IPAH-Population beobachteten Kurzzeiteffekten überein. Sowohl in der IPAH- als auch in der APAH-Studie kam es bei Patienten, die chronisch Epoprostenol erhielten, gegenüber den anderen Patienten zu einer Erhöhung des Herzindex (CI) und der gemischtvenösen Sauerstoffsättigung (SvO2) sowie zu einer Abnahme des pulmonalen Gefässwiderstandes (PVR), des mittleren rechtsatrialen Drucks (RAPm) und des mittleren systemischen arteriellen Blutdruckes (SAPm).
Ausserdem waren in der IPAH-Population nach 12 Wochen Schlagvolumen (SV) und arterielle Sauerstoffsättigung (SaO2) erhöht und der systemische Gefässwiderstand (SVR) verringert.
Klinische Wirksamkeit
Chronische kontinuierliche Epoprostenol-Infusionen bei PAH-Patienten wurden in 3 prospektiven, offenen, randomisierten Multizenterstudien von 8- bzw. 12-wöchiger Dauer untersucht, in denen die Kombination aus Epoprostenol und herkömmlicher Therapie mit der herkömmlichen Therapie alleine verglichen wurde. Zwei Studien (eine von 8-wöchiger und eine von 12-wöchiger Dauer) wurden an der IPAH-Population, eine weitere 12-wöchige Studie dagegen an Patienten mit PAH in Verbindung mit einer Bindegewebserkrankung, insbesondere sklerodermalen Charakters (APAH), durchgeführt.
Klinische Endpunkte
Sowohl in der IPAH- als auch in der APAH-Population wurde bei Patienten unter kontinuierlichen intravenösen Epoprostenol -Infusionen und herkömmlicher Therapie im 6-Minuten-Gehtest eine statistisch signifikante Verbesserung der Belastungskapazität gegenüber Patienten unter alleiniger herkömmlicher Therapie festgestellt. Die Verbesserung der Belastungskapazität ging mit einer statistisch signifikanten, subjektiven Verbesserung von Atemnot und Erschöpfung einher.
In Woche 12 war die Funktionsklasse gemäss New York Heart Association (NYHA) in der IPAH-Population signifikant verbessert; bei der APAH-Population zeigte sich eine tendenzielle Verbesserung.
Das Überleben war bei IPAH-Patienten mit 12-wöchiger Epoprostenol-Behandlung signifikant verbessert, wohingegen bei APAH-Patienten unter Epoprostenol gegenüber rein konventionell behandelten Patienten nach statistischen Kriterien kein Überlebensunterschied festgestellt werden konnte.

Pharmakokinetik

Absorption
siehe Rubrik «Distribution».
Distribution
Intravenös verabreichtes Natriumepoprostenol wird rasch vom Blut ins Gewebe verteilt.
Nach einer intravenösen Injektion von radioaktiv markiertem Epoprostenol wurden die höchsten Konzentrationen in Leber, Nieren und Dünndarm gefunden. Bei Infusionen von Tritium-markiertem Epoprostenol wurden Steady-State-Plasmakonzentrationen im Tierversuch innerhalb von 15 Minuten erreicht. Diese waren proportional zur Infusionsrate. Die Gewebespiegel sinken rasch und es gibt keine Hinweise auf eine Akkumulation oder Langzeitretention eines mit dem Arzneistoff in Zusammenhang stehenden Stoffes.
Metabolismus
Bei physiologischem pH-Wert und Temperatur wird es spontan zu 6-oxo-Prostaglandin F1α hydrolysiert, wobei es auch einen enzymatischen Abbau in andere Produkte geben kann.
Elimination
Für die Halbwertszeit dieses Abbaus rechnet man beim Menschen mit nicht mehr als 6 Minuten, möglicherweise beträgt die Halbwertszeit auch nur 2–3 Minuten, wie aufgrund der In-vitro-Abbaugeschwindigkeit von Epoprostenol in menschlichem Vollblut berechnet worden ist.
Beim Menschen betrug die nach der Verabreichung von radioaktiv markiertem Epoprostenol im Urin und Stuhl wiedergefundene Radioaktivität 82% bzw. 4%. Aufgrund der chemischen Instabilität, der hohen Wirksamkeit und der kurzen Halbwertszeit von Epoprostenol konnte bis jetzt keine genaue und fehlerfreie Gehaltsbestimmung gefunden werden, die sich für die quantitative Bestimmung von Epoprostenol in biologischen Medien eignet.

Präklinische Daten

Karzinogenese, Mutagenese
In-vitro Untersuchungen im Ames-Salmonellentest, in einem alkalischen Elutionsassay zum Nachweis von DNA-Schäden und in einem Mikronukleustest wurden die Wirkungen von Epoprostenol untersucht. Das Epoprostenol wurde für diese Untersuchungen den Ratten in Dosen von 0, 10, 20 oder 40 mg/kg in geteilten Dosen intraperitoneal verabreicht. Der Micronucleustest war in den Ratten bis zu Dosen von 40 mg/kg negativ.
Im Tiermodell wurden keine Langzeitstudien durchgeführt um festzustellen, ob Epoprostenol ein potenzielles Karzinogen ist.
Reproduktionstoxikologie
Es wurden Studien mit Ratten und Kaninchen, die insgesamt alle Stadien des Reproduktionszyklus abdecken, mit einer Verabreichung von Epoprostenol von bis zu 100 μg/kg/Tag durchgeführt. In Bezug auf Oestrus, Fertilität, Gestation, Geburt und Laktation bis hin zum Stillen wurden keine signifikanten Auswirkungen festgestellt. Bei prä- und post partum untersuchten Würfen gab es keine Hinweise auf foetale Toxizität oder Teratogenese und die physische Entwicklung; die Verhaltensentwicklung sowie die Fertilität der Nachkommenschaft waren normal.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Veletri darf vor bzw. während der Verabreichung weder mit anderen parenteralen Arzneimitteln oder Lösungen rekonstituiert, noch mit solchen gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Veletri 0,5 mg und 1,5 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
Unter 25 °C, vor Licht geschützt und trocken aufbewahren. Nicht einfrieren.
Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
Rekonstituierte Veletri-Lösungen
Die Stabilität von Veletri-Lösungen ist abhängig vom pH. Für die Auflösung von gefriergetrocknetem Veletri darf nur steriles Wasser für Injektionszwecke oder 0,9% sterile Kochsalzlösung für Injektionszwecke verwendet werden, da sonst der erforderliche pH-Wert möglicherweise nicht beibehalten wird (vgl. «Hinweise für die Handhabung»). Die weitere Verdünnung sollte mit dem gleichen Lösungsmittel durchgeführt werden, das für die Rekonstitution des sterilen Pulvers verwendet wurde.
Die Durchstechflaschen sind nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
Hinweise für die Handhabung
Bei der Vorbereitung der Infusionslösung sollte besonders sorgfältig gearbeitet und die nachstehende Vorgehensweise genau eingehalten werden. Die Auflösung und die Verdünnung von Veletri müssen unter aseptischer Bedingung erfolgen.
Zubereitung der Lösung
1.Nur die zur Auflösung vorgesehenen sterilen Lösungsmittel verwenden (steriles Wasser für Injektionszwecke oder 0.9% sterile Kochsalzlösung für Injektionszwecke).
2.Mit einer sterilen Spritze 5 ml des sterilen Lösungsmittels aufziehen, in die Durchstechflasche mit 0,5 mg oder 1,5 mg Veletri, Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung injizieren und leicht schütteln, bis sich das Pulver gelöst hat.
Die rekonstituierte Lösung sollte sofort weiter auf die Endkonzentration verdünnt werden. Die weitere Verdünnung muss mit dem gleichen Lösungsmittel erfolgen. Dazu wird ein Aliquot der konzentrierten Lösung in das Reservoir der Pumpe injiziert und die entsprechende Menge des Lösungsmittels hinzugefügt. Gut mischen.
Veletri darf nicht zusammen mit anderen parenteral verabreichten Lösungen oder Medikamenten verabreicht werden.
Bei der Behandlung der primären pulmonalen Hypertonie werden üblicherweise folgende Konzentrationen verwendet:
·15'000 ng/ml – Inhalt von 1 Durchstechflasche Veletri 1,5 mg in 5 ml Lösungsmittel auflösen. Den gesamten Flascheninhalt aufziehen und mit der entsprechenden Menge des gleichen Lösungsmittels auf insgesamt 100 ml verdünnen.
·10'000 ng/ml – Inhalt von 2 Durchstechflaschen Veletri 0,5 mg in 5 ml Lösungsmittel auflösen. Den gesamten Flascheninhalt aufziehen und mit der entsprechenden Menge des gleichen Lösungsmittels auf insgesamt 100 ml verdünnen.
·5'000 ng/ml – Inhalt von 1 Durchstechflasche Veletri 0,5 mg in 5 ml Lösungsmittel auflösen. Den gesamten Flascheninhalt aufziehen und mit der entsprechenden Menge des gleichen Lösungsmittels auf insgesamt 100 ml verdünnen.
Die im Reservoir bis zur Endkonzentration verdünnte Lösung von Veletri kann sofort bei Raumtemperatur (25 °C) angewendet werden oder bei Lagerung bis zu 8 Tagen bei 2 bis 8 °C kann die Lösung wie folgt verabreicht werden:
Maximale Verabreichungsdauer der verdünnten Lösung im Reservoir bei Raumtemperatur (25 °C)

Diese Verabreichungsempfehlungen beinhalten auch kurze Temperaturerhöhungen bis zu 40 °C abhängig von der Konzentration:
·2 Stunden bei Konzentrationen unter 15'000 ng/ml.
·4 Stunden bei Konzentrationen zwischen 15'000 ng/ml und 60'000 ng/ml.
·8 Stunden bei Konzentrationen über 60'000 ng/ml.
Die Verabreichung bei 30 °C soll innerhalb von 24 Stunden erfolgen. Dieselben kurzen Temperaturerhöhungen auf 40 °C sind erlaubt.
Die bis zur Endkonzentration verdünnte Lösung sollte vor direktem Sonnenlicht geschützt werden.
Für die Verabreichung der Lösung sollte ein Infusions-Set mit einem integrierten 0,22 micron Filter verwendet werden.
Geeignete ambulante Pumpen die für die Verabreichung von Veletri verwendet wurden umfassen:
·CADD-Legacy®
·CADD-Legacy® PLUS
·CADD®-Solis VIP (Variables Infusionsprofil)
hergestellt von Smiths Medical.
Folgendes Pumpenzubehör wurde für die Verabreichung von Veletri als kompatibel befunden:
·CADD Einweg-Medikamenten-Kassette 50 ml; 100 ml von Smiths Medical.
·CADD Erweiterungs-Set mit integriertem 0,2 micron Filter (CADD Erweiterungs-Set mit männlichem Luer, 0,2 micron Luftsperrfilter, Klemme und integriertem Anti-Siphon-Filter mit männlichem Luer) von Smiths Medical.
Es wird empfohlen, die Infusionspumpe nicht in ständigem Kontakt mit der Haut zu tragen, um Temperatureinflüsse auf die Kassette zu vermeiden.

Zulassungsnummer

62354 (Swissmedic).

Packungen

Veletri, Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung 0,5 mg: 1 Durchstechflasche [B]
Veletri, Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung 1,5 mg: 1 Durchstechflasche [B]

Zulassungsinhaberin

Janssen-Cilag AG, Zug, ZG.

Stand der Information

Februar 2024
Beispieltabellen für Infusionsraten
Tabelle 1: Infusionsgeschwindigkeit für Veletri bei einer Konzentration von 5'000 ng/ml

Tabelle 2: Infusionsgeschwindigkeit für Veletri bei einer Konzentration von 15'000 ng/ml