Fachinformation Simbrinza® Novartis Pharma Schweiz AG ZusammensetzungWirkstoffe
Brinzolamid, Brimonidintartrat.
Hilfsstoffe
Benzalkoniumchlorid (0.03 mg/ml), Propylenglykol, Carbomer 974P, Borsäure, Mannitol, Natriumchlorid, Tyloxapol, Salzsäure und/oder Natriumhydroxid (zur pH-Abstimmung), gereinigtes Wasser.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenReduzierung von erhöhtem Augeninnendruck (IOD) bei erwachsenen Patienten mit Weitwinkelglaukom oder okulärer Hypertension, bei denen eine Monotherapie keine ausreichende Senkung des IOD bewirkt.
Dosierung/AnwendungErwachsene, einschliesslich älterer Menschen
Die empfohlene Dosis beträgt einen Tropfen Simbrinza zweimal täglich in das betroffene Auge/die betroffenen Augen.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Simbrinza wurde nicht an Patienten mit Leberfunktionsstörung untersucht und daher ist Vorsicht geboten bei solchen Patienten (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Simbrinza wurde nicht an Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCl <30 ml/min) oder an Patienten mit hyperchlorämischer Azidose untersucht. Da der Brinzolamid-Bestandteil von Simbrinza und seine Metaboliten vor allem über die Nieren ausgeschieden werden, ist Simbrinza bei solchen Patienten kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
Die Anwendung von Simbrinza bei Patienten mit moderater Niereninsuffizienz (CrCl <60 ml/min) sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Simbrinza bei Kindern und Jugendlichen zwischen 2 und 17 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Simbrinza wird nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen empfohlen.
Simbrinza darf aus Sicherheitsgründen nicht bei Neugeborenen und Kleinkindern unter 2 Jahren angewendet werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
Art der Anwendung
Zum Eintropfen in die Augen.
Patienten müssen angewiesen werden, die Flasche vor dem Gebrauch gut zu schütteln.
Durch Verschliessen des Tränennasengangs und durch Schliessen der Augenlider für 2 Minuten nach dem Eintropfen wird die systemische Resorption verringert. Dies kann zu einer Verringerung der systemischen Nebenwirkungen und zu einer erhöhten lokalen Wirkung führen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Diese Massnahme kann ausserdem helfen, das Auftreten einer Dysgeusie zu verringern (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
Zur Verabreichung von Simbrinza in Kombination mit anderen topischen Ophthalmologika liegen keine Daten vor. Falls mehr als ein topisches Ophthalmologikum verabreicht wird, soll ein Zeitabstand von mindestens 5 Minuten zwischen den Anwendungen eingehalten werden. Augensalben sollten dabei zuletzt angewendet werden.
Wird eine Dosis ausgelassen, wird die Behandlung mit der nächsten geplanten Dosis fortgesetzt. Die Dosis darf einen Tropfen in das betroffene Auge/die betroffenen Augen zweimal täglich nicht überschreiten.
Bei Substitution anderer ophthalmischer Antiglaukompräparate durch Simbrinza wird empfohlen die Behandlung mit Simbrinza erst einen Tag nach Absetzen des anderen Mittels zu initiieren.
Die Patienten müssen angewiesen werden, weiche Kontaktlinsen vor der Anwendung von Simbrinza zu entfernen und nach dem Eintropfen der Dosis 15 Minuten zu warten, bevor sie diese wieder einsetzen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kontraindikationen·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff/die Wirkstoffe, einem Hilfsstoff des Präparates oder gegen Sulfonamide
·Patienten, die eine Behandlung mit Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) erhalten
·Patienten, die mit Antidepressiva behandelt werden, die die noradrenerge Transmission beeinträchtigen (z.B. trizyklische Antidepressiva und Mianserin)
·Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCl <30 ml/min)
·Patienten mit hyperchlorämischer Azidose
·Neugeborene und Kleinkinder unter 2 Jahren
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenDas Arzneimittel darf nicht injiziert werden. Patienten müssen angewiesen werden, Simbrinza nicht zu verschlucken.
Wirkungen in den Augen
Simbrinza wurde nicht an Patienten mit Engwinkelglaukom untersucht und seine Anwendung wird demnach bei solchen Patienten nicht empfohlen.
Die Wirkung von Simbrinza wurde bei Patienten mit begleitenden chronischen, rekurrierenden oder entzündlichen Erkrankungen des Auges resp. der Retina, okulären Traumata, diabetischer Retinopathie oder Ablösungen der Netzhaut nicht untersucht. Die Anwendung von Simbrinza sollte bei diesen Patienten generell mit Vorsicht und unter sorgfältiger Überwachung erfolgen.
Der mögliche Einfluss von Brinzolamid auf die Funktion des Hornhautendothels wurde an Patienten mit vorgeschädigter Hornhaut (besonders bei Patienten mit einer niedrigen Endothelzellzahl) nicht untersucht. Insbesondere Patienten mit Kontaktlinsen wurden nicht untersucht.
Wenn diese Patienten Brinzolamid anwenden, wird eine sorgfältige Beobachtung empfohlen, da Carboanhydrasehemmer die Hydration der Hornhaut beeinflussen können und das Tragen von Kontaktlinsen die Gefahr für die Hornhaut erhöhen könnte. Die sorgfältige Überwachung von Patienten mit vorgeschädigter Hornhaut, wie etwa Patienten mit Diabetes mellitus oder Hornhautdystrophien, wird empfohlen. Das Tragen von Kontaktlinsen während der Anwendung von Simbrinza ist bei sorgfältiger Überwachung möglich (siehe Absatz zu «Benzalkoniumchlorid» weiter unten).
Simbrinza enthält Brimonidintartrat, das allergische Reaktionen am Auge verursachen kann. Bei Auftreten solcher Reaktionen ist die Behandlung abzubrechen.
Bei einer Behandlung mit Brimonidin wurde über Überempfindlichkeits-Spätreaktionen am Auge berichtet, die in einigen Fällen mit einer Erhöhung des Augeninnendruckes (IOD) assoziiert waren.
Systemische Wirkungen
Simbrinza enthält Brinzolamid, einen Carboanhydrasehemmer, welcher zur Gruppe der Sulfonamide gehört. Auch bei topischer Anwendung wird Brinzolamid systemisch resorbiert. Deswegen können bei topischer Anwendung von Simbrinza dieselben Nebenwirkungen auftreten, die für Sulfonamide bekannt sind. Unter Sulfonamiden kann es zu schwerwiegenden allergischen Reaktionen kommen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom, TEN, fulminante Lebernekrose, Agranulozytose, aplastische Anämie und andere Blutdyskrasien. Es kann eine Sensibilisierung gegen Sulfonamide bei wiederholter Verabreichung vorliegen. Wenn es zu Anzeichen von schwerwiegenden Reaktionen oder Überempfindlichkeit kommt, sollte die Anwendung dieses Arzneimittels unmittelbar abgebrochen werden (siehe Rubrik «Interaktionen»).
Herz/Kreislauferkrankungen
Als Folge der Anwendung von Simbrinza wurde bei einigen Patienten ein leichter Abfall des Blutdrucks beobachtet. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Antihypertensiva und/oder Herzglykosiden zusammen mit Simbrinza bzw. bei Patienten mit schweren oder instabilen und nicht kontrollierten Herzerkrankungen ist besondere Vorsicht angebracht (siehe Rubrik «Interaktionen»). Zudem sollte Simbrinza bei Patienten mit Depression, zerebraler oder Koronarinsuffizienz, Raynaud-Syndrom, orthostatischer Hypotonie oder Thromboangiitis obliterans mit Vorsicht angewendet werden.
Säure/Base-Störungen
Bei der oralen Anwendung von Carboanhydrasehemmern wurden Säure-Base-Störungen beobachtet. Simbrinza enthält Brinzolamid, einen Carboanhydrasehemmer, und wird auch bei topischer Anwendung systemisch resorbiert. Bei topischer Anwendung können dieselben Arten von Nebenwirkungen wie die durch orale Carboanhydrasehemmer hervorgerufenen (z.B. Säure-Base-Störungen) auftreten (siehe Absatz «Nierenfunktionsstörungen» und Rubrik «Interaktionen»).
Nierenfunktionsstörungen
Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Simbrinza bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen vor. Auf Grund einer möglichen verminderten renalen Elimination und des möglichen Risikos für metabolische Azidosen muss Simbrinza bei Patienten mit moderater Nierenfunktionsstörung (CrCL <60 ml/min) mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist Simbrinza kontraindiziert.
Leberfunktionsstörung
Simbrinza wurde nicht an Patienten mit Leberfunktionsstörung untersucht. Bei der Anwendung bei diesen Patienten ist daher Vorsicht geboten (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Geistige Aufmerksamkeit
Orale Carboanhydrasehemmer können bei Patienten die Fähigkeit zur Durchführung von Tätigkeiten beeinträchtigen, die geistige Aufmerksamkeit und/oder Körperkoordination erfordern.
Simbrinza wird systemisch resorbiert, weshalb dies auch bei topischer Anwendung auftreten kann (siehe Abschnitt «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen»).
Begleitende Therapie
Es besteht die Möglichkeit einer additiven Wirkung hinsichtlich der bekannten systemischen Wirkung der Carboanhydrasehemmung bei Patienten, die einen oralen Carboanhydrasehemmer und Simbrinza anwenden. Die gleichzeitige Anwendung von Simbrinza und oralen Carboanhydrasehemmern wurde nicht untersucht und wird nicht empfohlen (siehe Rubrik «Interaktionen»).
Die gleichzeitige Anwendung von Salicylaten (z.B. Aspirin) und Simbrinza wird insbesondere bei einer hochdosierten Behandlung (>1 g täglich) nicht empfohlen, da dies zu einer verringerten Wirksamkeit des Salicylats, ZNS-Toxizität, metabolischer Azidose und anderen Nebenwirkungen führen kann (siehe Rubrik «Interaktionen»).
Benzalkoniumchlorid
Simbrinza enthält Benzalkoniumchlorid. Benzalkoniumchlorid kann von weichen Kontaktlinsen aufgenommen werden und kann zur Verfärbung der Kontaktlinsen führen (siehe «Art der Anwendung»).
Es liegen Berichte vor, dass Benzalkoniumchlorid Reizungen am Auge und trockene Augen hervorrufen und den Tränenfilm und die Hornhautoberfläche beeinträchtigen kann. Es sollte bei Patienten mit trockenen Augen und bei Patienten mit geschädigter Hornhaut mit Vorsicht angewendet werden. Bei längerer Anwendung sollten die Patienten überwacht werden.
Kinder und Jugendliche
Die Behandlung bei Kindern und Jugendlichen von 2 - 17 Jahren wird wegen einer möglichen ZNS Depression durch Brimonidintartrat nicht empfohlen. Bei Kindern unter 2 Jahren ist Simbrinza kontraindiziert (siehe: «Kontraindikationen»).
InteraktionenEs wurden keine spezifischen Studien zu Wechselwirkungen mit Simbrinza durchgeführt.
Bei Simbrinza sind aufgrund möglicher Interaktionen mit den einzelnen Bestandteilen die folgenden Wechselwirkungen zu erwarten:
Brinzolamid ist ein Carboanhydrasehemmer und wird auch bei topischer Verabreichung systemisch absorbiert. Nach oraler Einnahme von Carboanhydrasehemmern wurde über Störungen des Säure-Basen-Haushalts berichtet. Das Potenzial für entsprechende Wechselwirkungen (z.B. mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) und Salicylaten) bei topischer Anwendung am Auge muss berücksichtigt werden.
Antidepressiva und MAO-Hemmer
Simbrinza ist bei Patienten, die Monoaminoxidase-Hemmer oder Antidepressiva mit Wirkung auf die noradrenerge Transmission (z.B. trizyklische Antidepressiva und Mianserin) erhalten, kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
Arzneimittel mit ZNS-depressiver Wirkung
Obgleich mit Simbrinza keine Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen durchgeführt wurden, muss die Möglichkeit einer additiven oder potenzierenden Wirkung zusammen mit ZNS-Depressiva (Alkohol, Barbiturate, Opiate, Sedativa oder Anästhetika) in Betracht gezogen werden.
Arzneimittel, die den Katecholamin-Spiegel beeinflussen, Antihypertensiva, Herzglykoside
Hinsichtlich der Spiegel zirkulierender Katecholamine nach der Verabreichung von Simbrinza liegen keine Daten vor. Bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die möglicherweise den Stoffwechsel und die Aufnahme zirkulierender Amine (z.B. Chlorpromazin, Methylphenidat, Reserpin) beeinträchtigen, ist Vorsicht geboten.
Arzneimittel aus der Gruppe der alpha-adrenergen Agonisten (z.B. Brimonidintartrat) können Puls und Blutdruck senken. Als Folge der Anwendung von Simbrinza wurde bei einigen Patienten ein leichter Abfall des Blutdrucks beobachtet. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln wie Antihypertensiva und/oder Herzglykosiden mit Simbrinza ist Vorsicht geboten.
Die Einleitung einer begleitenden Behandlung (bzw. eine entsprechende Dosisänderung) mit einem systemischen Wirkstoff (unabhängig von dessen pharmazeutischer Form), der eine Wechselwirkung mit α-adrenergen Agonisten auslöst oder deren Wirkung beeinflusst, d.h. Agonisten oder Antagonisten des Adrenozeptors (z.B. Isoprenalin, Prazosin), muss mit Vorsicht durchgeführt werden.
Orale Carboanhydrase (CA)-Inhibitoren
Es besteht die Möglichkeit einer additiven Wirkung hinsichtlich der bekannten systemischen Wirkung der CA-Hemmung bei Patienten, die einen oralen Carboanhydrasehemmer und topisches Brinzolamid anwenden. Die gleichzeitige Anwendung von Simbrinza und oralen CA-Inhibitoren wird nicht empfohlen.
Salicylate
Die gleichzeitige Anwendung von Salicylaten (z.B. Aspirin) und Simbrinza wird insbesondere bei einer hochdosierten Behandlung (>1 g täglich) nicht empfohlen, da dies zu einer verringerten Wirksamkeit des Salicylats, ZNS-Toxizität, metabolischer Azidose und anderen Nebenwirkungen führen kann.
Inhibitoren des CYP3A4
Zu den für den Metabolismus von Brinzolamid verantwortlichen Cytochrom-P-450-Isozymen gehören CYP3A4 (dominierend), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 und CYP2C9. Es wird vermutet, dass CYP3A4-Hemmer wie Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol, Ritonavir und Troleandomycin die Metabolisierung von Brinzolamid durch CYP3A4 hemmen. Bei gleichzeitiger Verabreichung von CYP3A4-Hemmern ist deshalb Vorsicht angebracht. Eine Anreicherung von Brinzolamid ist allerdings unwahrscheinlich, da die Ausscheidung vor allem über die Nieren erfolgt. Cytochrom-P450-Isozyme werden durch Brinzolamid nicht gehemmt.
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Es liegen keine geeigneten und gut kontrollierten Studien hinsichtlich der okulären Anwendung von Simbrinza bei schwangeren Frauen vor. In tierexperimentellen Studien mit Brinzolamid fand sich Reproduktionstoxizität. Tierstudien mit oral verabreichtem Brimonidin ergaben keinen Hinweis auf direkte schädigende Wirkungen bezüglich der Reproduktionstoxizität (siehe Kapitel «Präklinische Daten»). Simbrinza sollte während der Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen, die keine Empfängnisverhütung betreiben, nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.
Stillzeit
Es liegen keine Daten über die Auswirkungen von Brinzolamid oder Brimonidintartrat auf die Milchbildung bei stillenden Frauen bzw. den gestillten Säugling vor.
Es ist nicht bekannt, ob topisch angewendetes Simbrinza in die Muttermilch ausgeschieden wird. Vorliegende pharmakodynamische/toxikologische Daten von Tieren haben gezeigt, dass nach einer oralen Verabreichung minimale Mengen von Brinzolamid und Brimonidin in die Milch von Ratten ausgeschieden werden. Oral verabreichtes Brimonidin wird in die Muttermilch ausgeschieden. Stillende Frauen sollten Simbrinza nicht verwenden.
Fertilität
Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Auswirkungen der topischen okulären Verabreichung von Simbrinza auf die menschliche Fertilität durchgeführt. Nicht-klinische Daten zeigen keine Auswirkungen von Brinzolamid oder Brimonidin auf die Fertilität.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenVorübergehendes Verschwommensehen und andere Sehstörungen können die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Wenn es beim Eintropfen des Arzneimittels zu einem Verschwommensehen kommt, muss der Patient warten, bis seine Sicht wieder klar ist, um ein Fahrzeug zu lenken oder Maschinen zu bedienen.
Orale Carboanhydrasehemmer (in Simbrinza enthalten) können bei Patienten die Fähigkeit zur Durchführung von Tätigkeiten, die geistige Aufmerksamkeit und/oder Körperkoordination erfordern, beeinträchtigen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Der Brimonidin-Bestandteil von Simbrinza kann Müdigkeit und/oder Benommenheit hervorrufen, was möglicherweise die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen kann.
Unerwünschte WirkungenZusammenfassung des Sicherheitsprofils
In klinischen Studien mit zweimal täglich dosiertem Simbrinza zeigten sich okuläre Hyperämie und allergische Reaktionen der Augen als die häufigsten Nebenwirkungen, die bei etwa 6-7% der Patienten auftraten. Das Sicherheitsprofil von Simbrinza erwies sich als ähnlich dem seiner einzelnen Bestandteile (Brinzolamid 10 mg/ml und Brimonidintartrat 2 mg/ml) und führte zu keinem zusätzlichen Risiko für die Patienten gegenüber den bekannten Risiken der einzelnen Bestandteile.
Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen
Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Somnolenz, Geschmacksstörung.
Gelegentlich: Schwindel, Kopfschmerzen.
Augenerkrankungen
Häufig: Konjunktivitis, allergische Konjunktivitis, okuläre allergische Reaktionen, Blepharitis, verschwommenes Sehen, Augenschmerzen, Augenirritation, Trockenes Auge, Juckreiz am Auge, okuläre Hyperämie, Fremdkörpergefühl.
Gelegentlich: Hornhauterosion, Keratitis, Keratitis punctata, allergische Blepharitis, konjunktivale Follikel, Photophobie, erhöhter Tränenfluss, Asthenopie, Erythem des Auges.
Selten: Verminderung der Sehschärfe, Reduzierung des Tränenflusses.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths.
Gelegentlich: Vertigo.
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Hypotonie.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: trockene Nasenschleimhaut.
Selten: Upper-airway cough syndrome (UACS), verstopfte Nase, Halstrockenheit.
Erkrankung des Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich: Mundtrockenheit.
Selten: Übelkeit, Dyspepsie, Abdominalbeschwerden.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Gelegentlich: Kontaktdermatitis.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort.
Gelegentlich: Asthenie, Müdigkeit, Arzneimittelrückstände.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Die fixe Kombination von Simbrinza enthält die Einzelwirkstoffe Brinzolamid und Brimonidintartrat. Es kann möglicherweise zu zusätzlichen Nebenwirkungen kommen, die in klinischen Studien mit Simbrinza nicht auftraten, aber mit der Anwendung der Einzelwirkstoffe in Verbindung gebracht wurden:
·Brinzolamid 1%: In klinischen Studien mit Brinzolamid 1% waren die häufigsten Nebenwirkungen verschwommenes Sehen, Augenirritation, Augenschmerzen, Fremdkörpergefühl in den Augen, okuläre Hyperämie und Dysgeusie, welche in 1 bis 6% der Patienten auftraten. Eine schwerwiegende Nebenwirkung trat in weniger als 1% der Patienten auf: Herz- und Atem-Distress
·Brimonidintartrat 0,2%: Die häufigsten Nebenwirkungen (1-4,5% der Patienten) waren: Okuläre Hyperämie, Augenirritation, Konjunktivitis, allergische Konjunktivitis, Trockene Augen, okuläre allergische Reaktionen, Augenjuckreiz, verschwommenes Sehen, trockener Mund, Ermüdung, Kopfschmerzen. Es traten keine schwerwiegenden Nebenwirkungen mit einer Häufigkeit von unter 1% auf
·Postmarketing-Erfahrungen: Zusätzliche Nebenwirkungen nach Markteinführung, welche nicht in klinischen Studien mit Brinzolamid aufgetreten waren, sind: verringerter Appetit, Hypoästhesie, Hypotension und Arthralgie. Analog lauten die zusätzlichen Nebenwirkungen mit Brimonidin wie folgt: Iridozyklitis, Miosis, Bradykardie, Tachykardie, trockene Nase, Dyspnoe, Erythem, Pruritus, Hautausschlag, sowie Stevens-Johnson-Syndrome (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN). Die Frequenzen können aufgrund der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden.
Dysgeusie (bitterer oder ungewöhnlicher Geschmack im Mund nach dem Eintropfen des Arzneimittels) erwies sich als eine der häufigsten Nebenwirkungen in Zusammenhang mit der Anwendung von Simbrinza (3,4%). Sie wird vermutlich durch das Passieren der Augentropfen durch den Tränennasengang (Ductus nasolacrimalis) in den Nasenpharynx verursacht und lässt sich hauptsächlich dem Brinzolamid-Bestandteil von Simbrinza zuordnen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungAnzeichen und Symptome
Aufgrund des Brinzolamid-Bestandteils von Simbrinza kann es zu Elektrolytverschiebungen und Störungen des Säure-Base-Haushaltes kommen. Die Elektrolytspiegel im Serum (insbesondere Kalium) und die Blut-pH-Werte müssen überwacht werden.
Aufgrund des Brimonidin-Bestandteils kann es unter anderem zu Hypotonien kommen. In Einzelfällen wurde berichtet, dass auf die hypotensive Reaktion eine hypertensive Gegenreaktion erfolgte.
Orale Überdosierungen anderer alpha-2-Agonisten verursachten Symptome wie Hypotonie, Asthenie, Erbrechen, Lethargie, Sedierung, Bradykardie, Arrhythmien, Miosis, Apnoe, Hypotonus, Hypothermie, Atemdepression und Krämpfe.
Behandlung
Im Falle einer Überdosierung von Simbrinza sollte die Behandlung symptomatisch und unterstützend erfolgen.
Kinder und Jugendliche
Nach dem unbeabsichtigten Verschlucken durch Kinder oder Jugendliche wurden schwere Nebenwirkungen durch den Brimonidintartrat-Bestandteil von Simbrinza beobachtet. Bei den betroffenen Personen traten Symptome einer ZNS-Depression auf, üblicherweise ein vorübergehendes Koma oder ein niedriges Bewusstseinsniveau, Lethargie, Somnolenz, Hypotonus, Bradykardie, Hypothermie, Blässe, Atemdepression und Apnoe, und sie benötigten eine Einweisung auf die Intensivstation mit Intubierung (ggf.). Bei den bekannten betroffenen Personen waren die Symptome in der Regel innerhalb von 6-24 Stunden reversibel.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
S01EC54
Wirkungsmechanismus
Simbrinza enthält zwei Wirkstoffe: Brinzolamid (Carboanhydrase-Hemmer) und Brimonidintartrat (Alpha 2-Rezeptor Agonist). Diese beiden Bestandteile senken den Augeninnendruck (intraocular pressure, IOP) bei Patienten mit Weitwinkelglaukom (open-angle glaucoma, OAG) und okulärer Hypertension (ocular hypertension, OHT) durch Unterdrückung der Kammerwasserproduktion aus den Ziliarfortsätzen des Auges. Dabei haben beide Inhaltsstoffe unterschiedliche Wirkmechanismen.
Brinzolamid hemmt die Carboanhydrase (CA-II) im Ziliarepithel, verlangsamt so die Bildung von Bicarbonationen und senkt so den Natrium- und Flüssigkeitstransports durch das Ziliarepithel.
Brimonidin, ein alpha-2-Agonist, hemmt die Adenylylcyclase und unterdrückt so cAMP-abhängige Kammerwasserproduktion. Ausserdem führt die Verabreichung von Brimonidin zu einem erleichterten uveoskleralen Kammerwasserabfluss.
Pharmakodynamik
Keine Angaben.
Klinische Wirksamkeit
Daten aus Studien mit zweimal täglicher Anwendung
1. Vergleich der fixen Kombination (Brinzolamid/Brimonidin) mit den beiden Einzelkomponenten Brinzolamid und Brimonidin
Ein 6-monatige kontrollierte klinische Studie verglich die IOD-senkende Wirkung von Simbrinza mit der seiner beiden Einzelkomponenten in 560 erwachsene Patienten (≥18 Jahre) mit Weitwinkelglaukom (einschliesslich einiger Patienten mit Pseudoexfoliation n=19 oder Pigmentdispersion n=9) und/oder okulärer Hypertension, deren IOD unter vorbestehender Mono- oder Kombinationstherapie ungenügend kontrolliert war. Ausserdem musste der mittlere IOD nach Auswaschen der IOD-senkenden Medikation in wenigstens einer der beiden Screening-Visiten in mindestens einem Auge um 9 Uhr morgens zwischen ≥24 und ≤36 mmHg sowie um 11 Uhr im zwischen ≥21 und ≤36 mmHg liegen. Die Studienteilnehmer waren im Schnitt circa 64 Jahre alt (22-93 Jahre). Primärer Endpunkt war die Änderung des durchschnittlichen IOP (Mittelwert des IOP zu den Zeitpunkten 9 Uhr morgens, +2 Std. und +7 Std.) nach 3 Monaten Behandlung. Es zeigte sich eine überlegene IOD-senkende Wirkung von Simbrinza im Vergleich zu seinen beiden Einzelkomponenten: die mittlere Differenz der Änderung des durchschnittlichen IOP [95% KI] gegenüber 10 mg/ml Brinzolamid und 2 mg/ml Brimonidin betrug -1.4 [-1.9, -0.8] bzw. -1.5 [-2.0, -0.9] (p<0.001 für beide Vergleiche). Diese stärkere Senkung des IOD manifestierte sich letztlich in einer höheren Therapiererfolgsrate (Anteil der Patienten mit einen IOD <18 mmHg). Diese betrug nach 3-monatiger Behandlung zum Zeitpunkt + 2 Std. 68,8% in der Simbriza-Gruppe, 42,3% in der Brinzolamid-Gruppe und 44,0% in der Brimonidin-Gruppe.
2. Vergleich der fixen Kombination (Brinzolamid/Brimonidin) und der freien Kombination der Einzelkomponenten (Brinzolamid + Brimonidin)
Ein weitere 6-monatige kontrollierte klinische Studie untersuchte die IOD-senkende Wirkung von Simbrinza (Brinzolamid/Brimonidin) im Vergleich zur freien Kombination von Brinzolamid und Brimonidin. In diese Studie wurden insgesamt 890 erwachsene Patienten (≥18 Jahre) mit Weitwinkelglaukom [einschliesslich einiger Patienten mit Pseudoexfoliation (n=13) oder Pigmentdispersion (n=11)] und/oder okulärer Hypertension eingeschlossen, deren IOD unter vorbestehender Mono- oder Kombinationstherapie ungenügend kontrolliert war. Ausserdem musste der mittlere IOD nach Auswaschen der IOD-senkenden Medikation in wenigstens einer der beiden Screening-Visiten in mindestens einem Auge um 9 Uhr morgens zwischen ≥24 und ≤36 mmHg sowie um 11 Uhr zwischen ≥21 und ≤36 mmHg liegen. Die Studienteilnehmer waren im Schnitt circa 63 Jahre alt (19 – 92 Jahre). Primärer Endpunkt war die Änderung eines gemittelten IOP (Mittelwert des IOP zu den Zeitpunkten 9 Uhr morgens und +2 Std.) nach 3 Monaten Behandlung. Es zeigte sich eine Nichtunterlegenheit der IOD-senkenden Wirkung der fixen Kombination Simbrinza im Vergleich zur freien Kombination der beiden Wirkstoffe Brinzolamid und Brimonidin. Die mittlere Differenz in der Änderung des primären Endpunkts [95% KI] betrug -0.1 [-0.5, 0.2], und die Therapiererfolgsrate (Anteil der Patienten mit einen IOD <18 mmHg) waren vergleichbar (z.B. zum Zeitpunkt + 2 Std. nach 3-monatiger Behandlung: 71,6% [Brinzolamid/Brimonidin] und 71,6% [Brinzolamid + Brimonidin]).
Zusatztherapie
Klinische Daten über die Anwendung von Simbrinza als Zusatztherapie zu Prostaglandin-Analoga (PGA) zeigten ausserdem eine überlegene IOD-senkende Wirksamkeit von Simbrinza + PGA im Vergleich zu PGA allein. In der Studie CQVJ499A2401 zeigte Simbrinza + PGA (d.h. Travoprost, Latanoprost oder Bimatoprost) nach 6 Wochen Behandlung eine überlegene IOD-senkende Wirksamkeit gegenüber Baseline im Vergleich zu Vehikel + PGA mit einer Behandlungsdifferenz bei der modellangepassten mittleren Veränderung des Tages-IOD gegenüber Baseline von -3,44 mmHg (95-%-KI, -4,2, -2,7; p-Wert <0,001).
Klinische Daten über die Anwendung von Simbrinza zusätzlich zu Augentropfen mit einer Festdosiskombination aus Travoprost und Timololmaleat zeigten ebenfalls eine überlegene IOD-senkende Wirksamkeit von Simbrinza + Travoprost/Timololmaleat Augentropfen im Vergleich zu Travoprost/Timololmaleat allein. In der Studie CQVJ499A2402 zeigte Simbrinza + Travoprost/Timolololmaleat Augentropfen nach 6 Wochen Behandlung eine überlegene IOD-senkende Wirksamkeit gegenüber Baseline im Vergleich zu Vehikel + Travoprost/Timolololmaleat Augentropfen mit einer Behandlungsdifferenz bei der modellangepassten mittleren Veränderung des Tages-IOD gegenüber Baseline von -2,15 mmHg (95-%-KI, -2,8, -1,5; p-Wert <0,001).
Das Sicherheitsprofil von Simbrinza als Zusatztherapie war ähnlich wie das bei der Monotherapie mit Simbrinza.
PharmakokinetikAbsorption
Brinzolamid wird nach topischer okulärer Anwendung durch die Hornhaut resorbiert. Das Arzneimittel wird auch systemisch resorbiert, wo es stark an die Carboanhydrase II der roten Blutkörperchen (RBK) bindet.
Die Arzneimittelkonzentrationen im Plasma erweisen sich als sehr niedrig. Die Eliminationshalbwertzeit im Vollblut ist bei Menschen aufgrund der Bindung an Carboanhydrase in den RBK sehr hoch (>100 Tage).
Brimonidin wird nach topischer Anwendung rasch in das Auge resorbiert. Bei Kaninchen wurden die Höchstkonzentrationen im Auge in den meisten Fällen nach weniger als einer Stunde erreicht. Die maximalen Plasmakonzentrationen beim Menschen betragen <1 ng/ml und werden innerhalb von <1 Stunde erzielt. Die Plasmakonzentrationen des Arzneimittels sinken mit einer Halbwertszeit von etwa 2-3 Stunden. Bei chronischer Verabreichung kommt es zu keiner Akkumulation.
In einer klinischen Studie mit topischer okulärer Anwendung, die die systemische Pharmakokinetik von Simbrinza mit separat verabreichtem Brinzolamid und Brimonidin verglich, erwies sich die Steady-state-Pharmakokinetik der Einzelsubstanzen ähnlich jener der jeweiligen Einzelsubstanz im Kombinationsprodukt.
Distribution
Studien an Kaninchen zeigten, dass die maximalen okulären Konzentrationen von Brinzolamid nach der topischen Anwendung in den vorderen Geweben wie Hornhaut, Bindehaut, Kammerwasser und Iris/Ziliarkörper erreicht werden. Die Bindung an Carboanhydrase bewirkt eine lange Retention im Augengewebe. Brinzolamid bindet mässig stark (etwa 60%) an menschliche Plasmaproteine.
Brimonidin zeigt aufgrund seiner Eigenschaft, an Melanin zu binden, eine Affinität für pigmentiertes Augengewebe, insbesondere für die Iris/den Ziliarkörper. Klinische und präklinische Sicherheitsdaten zeigen jedoch eine gute Verträglichkeit und Sicherheit des Arzneimittels bei chronischer Anwendung.
Metabolismus
Brinzolamid wird durch Isozyme des hepatischen Zytochroms P450, insbesondere CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 und CYP2C9, metabolisiert. Der primäre Metabolit ist N-Desethylbrinzolamid, gefolgt von den N-Desmethoxypropyl- und O-Desmethylmetaboliten sowie einem N-Propion-Säureanalogon, der durch Oxidation der N-Propyl-Seitenkette von O-Desmethylbrinzolamid gebildet wird. Bei Konzentrationen, die mindestens 100-mal über den systemischen Höchstwerten liegen, erfolgt keine Hemmung der Cytochrom-P450-Isozyme durch Brinzolamid und N-Desethylbrinzolamid.
Brimonidin wird weitgehend durch die hepatische Aldehydoxidase metabolisiert, wobei als Hauptmetaboliten 2-Oxobrimonidin, 3-Oxobrimonidin und 2,3-Dioxobrimonidin gebildet werden. Ausserdem wird die oxidative Zellteilung des Imidazolin-Rings in 5-Bromo-6-Guanidinoquinoxalin beobachtet.
Elimination
Brinzolamid wird hauptsächlich über den Urin als unveränderter Wirkstoff ausgeschieden. Bei Menschen machen Brinzolamid und N-Desethylbrinzolamid im Urin 60% bzw. 6% der Dosis aus. Daten bei Ratten zeigten auch eine gewisse biliäre Ausscheidung (etwa 30%), vorrangig in der Form von Metaboliten.
Brimonidin wird hauptsächlich über den Urin in Form seiner Metaboliten ausgeschieden. Bei Ratten und Affen machen die Metaboliten im Urin etwa 60 bis 75% der oralen oder intravenösen Dosis aus.
Linearität/Nicht Linearität
Die Pharmakokinetik von Brinzolamid erweist sich als inhärent nicht-linear aufgrund seiner sättigbaren Bindung an Carboanhydrase im Vollblut und verschiedenen Gewebearten. Die Steady-state-Exposition steigt nicht dosisproportional.
Im Gegensatz dazu zeigt Brimonidin eine lineare Pharmakokinetik im gesamten klinisch therapeutischen Dosisbereich.
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Simbrinza ist zur lokalen Wirkung innerhalb des Auges bestimmt. Die Beurteilung der okulären Exposition beim Menschen ist bei wirksamen Dosierungen nicht durchführbar. Es können keine pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Zusammenhänge beim Menschen bezüglich der Reduzierung des IOD nachgewiesen werden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Mit der fixen Kombination Brinzolamid/Brimonidin wurden keine Studien zur Bestimmung der Auswirkungen von Alter, ethnischer Abstammung und Nieren- oder Leberfunktionsstörung durchgeführt. Eine Studie von Brinzolamid an Japanern im Vergleich zu Nicht- Japanern zeigte in beiden Gruppen eine ähnliche systemische Pharmakokinetik.
Nieren- und Leberfunktionsstörungen
Eine Studie von Brinzolamid an Patienten mit Niereninsuffizienz ergab eine 1,6- bis 2,8-fache Erhöhung der systemischen Exposition gegenüber Brinzolamid und N-Desethylbrinzolamid bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die Erhöhung der RBK-Konzentrationen im Steady state von Stoffen in Verbindung mit dem Arzneimittel hemmte die Aktivität der RBK-Carboanhydrase nicht in dem Masse, dass dies mit systemischen Nebenwirkungen assoziiert werden könnte. Das Kombinationsprodukt wird jedoch bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/Minute) nicht empfohlen. Bei älteren Patienten (>65 Jahre) erweisen sich Cmax, AUC und Eliminationshalbwertzeit als ähnlich denen bei jungen Erwachsenen. Die Wirkung von Nieren- und Leberfunktionsstörungen auf die systemische Pharmakokinetik von Brimonidin wurde nicht bewertet. Unter Berücksichtigung der systemischen Exposition von Brimonidin nach topischer okulärer Anwendung darf erwartet werden, dass sich Veränderungen in der Plasma-Exposition als nicht klinisch relevant erweisen.
Kinder und Jugendliche
Die systemische Pharmakokinetik von Brinzolamid und Brimonidin, als Einzelwirkstoffe oder in Kombination, wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.
Präklinische DatenBrinzolamid
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
In Studien zur präklinischen Reproduktions- und Entwicklungstoxizität wurden Wirkungen lediglich bei Expositionen beobachtet, die so weit oberhalb der maximalen Exposition des Menschen lagen, dass sie eine geringe Relevanz für die klinische Anwendung nahelegen. Studien zur embryofetalen Entwicklungstoxizität bei Kaninchen mit oralen Brinzolamid-Dosierungen von bis zu 6 mg/kg/Tag (entspricht der 125-fachen empfohlenen klinischen Tagesdosis von 48 μg/kg/Tag) zeigten trotz signifikanter Toxizität der Muttertiere keine Wirkung auf die fötale Entwicklung. Ähnliche Studien an Ratten führten zu einer leicht verminderten Ossifikation des Schädels und der Sternumsegmente bei Föten von Muttertieren, die Brinzolamid-Dosierungen von 18 mg/kg/Tag (entspricht der 375-fachen empfohlenen klinischen Tagesdosis) erhielten, nicht aber bei solchen, die 6 mg/kg/Tag erhielten. Zu diesen Befunden kam es bei Dosierungen, die eine metabolische Azidose verursachten, mit verringerter Gewichtszunahme bei Muttertieren und einem verminderten Körpergewicht bei Föten. Dosisabhängige Verringerungen des fötalen Körpergewichts (5-14%) wurden bei Jungen von Muttertieren beobachtet, die orales Brinzolamid (2-18 mg/kg/Tag) erhielten. Während der Säugeperiode lag die Schwelle für das Auftreten von maternaler Toxizität und Entwicklungstoxizität bei 5 mg/kg/Tag.
Nach oraler Verabreichung von 1 mg/kg C14-Brinzolamid (dem 21-Fachen der empfohlenen maximalen klinischen Tagesdosis) an laktierende Ratten wurde in der Milch Radioaktivität in Konzentrationen gefunden, die unterhalb der Konzentrationen im Blut und Plasma der Ratten lagen.
Brimonidin
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
In Tierstudien passierte Brimonidin in begrenztem Ausmass die Plazenta und trat in den Blutkreislauf des Fötus ein. Nach oraler Verabreichung von 0,25 mg/kg C14-Brimonidin (dem 26-Fachen der empfohlenen maximalen klinischen Tagesdosis) an laktierende Ratten wurde in der Milch Radioaktivität in Konzentrationen gefunden, die ähnlich waren wie die im Plasma der Muttertiere oder darüber lagen.
Sonstige HinweiseHaltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Simbrinza Augentropfensuspension sollte 4 Wochen nach dem erstmaligen Öffnen des Behälters verworfen werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25°C lagern und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Um eine Verunreinigung der Tropferspitze und der Lösung zu vermeiden, muss darauf geachtet werden, die Augenlider, deren Umgebung oder andere Oberflächen nicht mit der Tropferspitze der Flasche zu berühren. Patienten müssen angewiesen werden, die Flasche vor und nach dem Gebrauch fest verschlossen zu halten.
Zulassungsnummer65186 (Swissmedic).
PackungenRunde, lichtundurchlässige Polyethylenflaschen niedriger Dichte (LDPE) mit einem LDPE-Dosierpfropfen und einem weissen Polypropylen-Drehverschluss (Drop-Tainer) mit einem Fassungsvermögen von 8 ml, gefüllt mit 5 ml Suspension.
Packungen zu:
1× 5 ml [B]
3× 5 ml [B]
ZulassungsinhaberinNovartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.
Stand der InformationNovember 2022
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