Zusammensetzung

Wirkstoffe
Sofosbuvir, Velpatasvir.
Hilfsstoffe
Tablettenkern: Copovidon, mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat.
Filmüberzug: Poly(vinylalkohol), Titandioxid, Polyethylenglycol, Talkum, rotes Eisenoxid.
Eine Filmtablette Epclusa enthält 2,9 mg Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Epclusa wird zur Behandlung der chronischen Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) vom Genotyp 1 bis 6 bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 12 Jahren oder mit einem Körpergewicht von mindestens 30 kg angewendet (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Eine Behandlung mit Epclusa sollte von einem Arzt bzw. einer Ärztin eingeleitet und überwacht werden, der über Erfahrung mit der Betreuung von Patienten mit chronischer Hepatitis C verfügt.
Erwachsene
Die empfohlene Dosis von Epclusa beträgt eine Tablette einmal täglich, oral eingenommen, unabhängig von einer Mahlzeit (siehe «Pharmakokinetik»).
Kinder und Jugendliche
Die empfohlene Dosis von Epclusa bei pädiatrischen Patienten ab 12 Jahren oder mit einem Gewicht von mindestens 30 kg beträgt eine Tablette einmal täglich, oral eingenommen, unabhängig von einer Mahlzeit (siehe «Pharmakokinetik»).
Therapiedauer
Tabelle 1: Empfohlene Behandlung und Dauer für Erwachsene für alle HCV-Genotypen

a. Bei Patienten mit HCV Genotyp 3 mit kompensierter Zirrhose kann eine Therapie mit Epclusa + Ribavirin für 12 Wochen in Betracht gezogen werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
b. Es liegen keine klinischen Daten bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klasse C) vor (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
c. Bei Anwendung in Kombination mit Ribavirin siehe auch die Fachinformation für Ribavirin.
Bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose der Child-Pugh-Turcotte (CPT)-Klasse B richtet sich die empfohlene Ribavirin-Dosis nach dem Gewicht: 1000 mg pro Tag für Patienten unter 75 kg und 1200 mg für Patienten, die mindestens 75 kg wiegen, in Teildosen zweimal täglich mit einer Mahlzeit.
Bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose CPT-Klasse C sollte, basierend auf Studien mit Ribavirin-haltigen Regimen bei Patienten mit CPT-Klasse C Zirrhose, Ribavirin mit einer Anfangsdosis von 600 mg täglich in Teildosen angewendet werden. Wenn die Anfangsdosis gut vertragen wird, kann die Dosis bis auf maximal 1000-1200 mg (1000 mg bei Patienten < 75 kg und 1200 mg bei Patienten ≥75 kg) täglich erhöht werden (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»). Für Informationen zu Dosisanpassungen von Ribavirin siehe Fachinformation für Ribavirin.
Erwachsene Patienten mit dekompensierter Zirrhose, die Ribavirin nicht anwenden können, sollten für 24 Wochen mit Epclusa behandelt werden.
Tabelle 2: Empfohlene Behandlung und Dauer für pädiatrische Patienten ab 12 Jahren oder mit einem Gewicht von mindestens 30 kg unabhängig vom HCV-Genotypen

Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung CPT-Klassen A, B oder C ist keine Dosisanpassung von Epclusa erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
Es liegen keine klinischen Daten bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klasse C) vor, somit konnte die Wirksamkeit und Sicherheit von Epclusa bei diesen Patienten nicht bestimmt werden. Bei der Anwendung von Epclusa bei diesen Patienten müssen deshalb die Bewertung des potenziellen Nutzens und der potenziellen Risiken für den einzelnen Patienten berücksichtigt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Resultate von klinischen Studien mit Ribavirin-haltigen Regimen bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose CPT-Klasse C deuten darauf hin, dass Ribavirin mit einer Anfangsdosis von 600 mg täglich in Teildosen angewendet werden sollte. Wenn die Anfangsdosis gut vertragen wird, kann die Dosis bis auf maximal 1000-1200 mg (1000 mg bei Patienten < 75 kg und 1200 mg bei Patienten ≥75 kg) täglich erhöht werden. Für Informationen zu Dosisanpassungen von Ribavirin siehe Fachinformation für Ribavirin.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Epclusa erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) und bei hämodialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD, end stage renal disease) liegen begrenzte Sicherheitsdaten vor. Epclusa kann bei diesen Patienten ohne Dosisanpassung angewendet werden, wenn keine anderen relevanten Behandlungsoptionen verfügbar sind (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»). Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min, bei denen Epclusa in Kombination mit Ribavirin angewendet wird, siehe auch die Fachinformation von Ribavirin.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
Kinder
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Epclusa Filmtabletten (400 mg Sofosbuvir/100 mg Velpatasvir) bei Kindern im Alter von unter 12 Jahren und unter 30 kg wurden nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.
Verspätete Dosisgabe
Wenn der Patient eine Dosis Epclusa ausgelassen hat und der Einnahmezeitpunkt weniger als 18 Stunden zurückliegt, ist der Patient anzuweisen, die Einnahme so bald wie möglich nachzuholen und dann die folgende Dosis Epclusa zu der gewohnten Zeit einzunehmen. Wenn der Einnahmezeitpunkt bereits 18 Stunden oder länger her ist, ist der Patient anzuweisen, zu warten und die folgende Dosis zur gewohnten Zeit einzunehmen. Der Patient ist anzuweisen, nicht die doppelte Menge Epclusa auf einmal einzunehmen.
Bei Erbrechen innerhalb von 3 Stunden nach Einnahme einer Tablette sollten die Patienten eine weitere Tablette Epclusa einnehmen. Wenn es mehr als 3 Stunden nach Einnahme zum Erbrechen kommt, ist keine zusätzliche Dosis Epclusa erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
Art der Anwendung
Aufgrund des bitteren Geschmacks wird empfohlen, die Filmtablette weder zu zerkauen noch zu zerkleinern.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe.
Anwendung zusammen mit starken Induktoren von Pgp und/oder starken Induktoren von CYP
Arzneimittel, die starke Induktoren von P-Glykoprotein (Pgp) und/oder starke Induktoren von Cytochrom P450 (CYP) sind (z.B. Rifampicin, Rifabutin, Johanniskraut (Hypericum perforatum), Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin). Die gleichzeitige Anwendung führt zu einer signifikant verringerten Plasmakonzentration von Sofosbuvir oder Velpatasvir, was einen Verlust der Wirksamkeit von Epclusa nach sich ziehen kann (siehe «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Epclusa soll nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Sofosbuvir enthalten.
Schwere Bradykardie und Herzblock
Lebensbedrohliche Fälle von schwerer Bradykardie und Herzblock wurden bei der Anwendung von Sofosbuvir-haltigen Behandlungsregimen in Kombination mit Amiodaron beobachtet. Im Allgemeinen trat eine Bradykardie innerhalb von Stunden oder Tagen auf, aber es wurden Fälle mit einer längeren Dauer bis zum Einsetzen, meist bis zu 2 Wochen nach Beginn der HCV-Behandlung, beobachtet.
Amiodaron sollte nur bei mit Epclusa behandelten Patienten angewendet werden, wenn alternative Behandlungen mit Antiarrhythmika nicht vertragen werden oder nicht angewendet werden dürfen.
Wird eine gleichzeitige Anwendung von Amiodaron als notwendig erachtet, so wird empfohlen, dass sich die Patienten während der ersten 48 Stunden der gleichzeitigen Anwendung einer stationären Überwachung ihrer Herzfunktion unterziehen. Danach sollte täglich eine ambulante oder eigenständige Überwachung der Herzfrequenz für mindestens die ersten beiden Behandlungswochen erfolgen.
Aufgrund der langen Halbwertszeit von Amiodaron sollte auch bei Patienten, die Amiodaron in den vorangegangenen Monaten abgesetzt haben und bei denen eine Therapie mit Epclusa eingeleitet werden soll, die Herzfunktion, wie oben beschrieben, überwacht werden.
Alle Patienten, die gleichzeitig Amiodaron anwenden oder kürzlich angewendet haben, sollten hinsichtlich der Symptome einer Bradykardie und eines Herzblocks gewarnt sowie darauf hingewiesen werden, dass im Falle eines Auftretens dieser Symptome unverzüglich ein Arzt bzw. eine Ärztin zu Rate zu ziehen ist.
Patienten, bei denen zuvor eine Therapie mit einem NS5A-haltigen Regime versagt hat
Für Patienten nach Versagen eines Behandlungsregimes mit einem anderen NS5A-Inhibitor liegen keine klinischen Daten vor, welche die Wirksamkeit der Behandlung mit Sofosbuvir/Velpatasvir unterstützen.
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) und bei hämodialysepflichtigen Patienten mit ESRD liegen begrenzte Sicherheitsdaten vor. Epclusa kann bei diesen Patienten ohne Dosisanpassung angewendet werden, wenn keine anderen relevanten Behandlungsoptionen verfügbar sind (siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»). Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min, bei denen Epclusa in Kombination mit Ribavirin angewendet wird, siehe auch die Fachinformation von Ribavirin.
Anwendung zusammen mit mittelstarken Pgp-Induktoren und/oder mittelstarken CYP-Induktoren
Arzneimittel, die mittelstarke Pgp-Induktoren und/oder mittelstarke CYP-Induktoren sind (z.B. Oxcarbazepin, Modafinil, Efavirenz oder Rifapentin), können zu einer verringerten Plasmakonzentration von Sofosbuvir oder Velpatasvir führen, wodurch die therapeutische Wirkung von Epclusa vermindert wird. Die gleichzeitige Anwendung solcher Arzneimittel zusammen mit Epclusa wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
Anwendung bei Patienten mit Diabetes
Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 könnte nach Therapiebeginn mit Epclusa der Blutglukosespiegel sinken. Der Einfluss von Epclusa auf den Blutzuckerspiegel kann zu einer symptomatischen Hypoglykämie führen. Blutglukosespiegel sollten insbesondere innerhalb der ersten drei Monate nach Therapiebeginn engmaschig kontrolliert werden und die blutzuckersenkende Medikation, wenn notwendig, angepasst werden. Der behandelnde Diabetologe sollte darüber informiert werden, wenn die Therapie mit Epclusa bei einem Patienten begonnen wird.
Koinfektion mit HCV/HBV (Hepatitis-B-Virus)
Risiko einer Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus
Bei Patienten mit HCV-/HBV-Koinfektion, die eine Behandlung mit direkt wirkenden HCV-Virostatika erhielten oder abgeschlossen hatten und die keine antivirale Therapie gegen HBV erhielten, wurden Fälle einer Hepatitis-B-Reaktivierung gemeldet. Einige Fälle führten zu einer fulminanten Hepatitis, zu Leberversagen und zum Tod. Solche Fälle wurden bei HBsAg-positiven Patienten wie auch bei Patienten mit serologischem Hinweis auf eine abgeheilte HBV-Infektion (d.h. HBsAg-negativ und Anti-HBc-positiv) beobachtet. Eine HBV-Reaktivierung wurde auch bei Patienten berichtet, die bestimmte Immunsuppressiva oder Chemotherapeutika erhalten haben. Das Risiko einer HBV-Reaktivierung in Zusammenhang mit einer Behandlung mit direkt wirkenden HCV-Virostatika kann bei diesen Patienten erhöht sein.
Eine HBV-Reaktivierung ist durch einen plötzlichen Anstieg der HBV-Replikation gekennzeichnet, der sich in einer schnellen Zunahme der HBV-DNA-Serumkonzentration äussert. Bei Patienten mit abgeheilter HBV-Infektion kann es zum Wiederauftreten von HBsAg kommen. Die Reaktivierung der HBV-Replikation kann von einer Hepatitis begleitet sein, d.h. es kann zu einem Anstieg der Aminotransferase-Konzentrationen und, in schweren Fällen, zu einem Anstieg der Bilirubin-Konzentrationen, zu Leberversagen und zum Tod kommen.
Bei allen Patienten sollte vor Beginn der Behandlung ein HBV-Screening durchgeführt werden. Patienten mit einer positiven HBV-Serologie sollten nach den aktuellen Richtlinien zur klinischen Praxis überwacht und behandelt werden.
Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klasse C)
Es liegen keine klinischen Daten bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klasse C) vor, somit konnte die Wirksamkeit und Sicherheit von Epclusa bei diesen Patienten nicht bestimmt werden. Bei der Anwendung von Epclusa bei diesen Patienten müssen deshalb die Bewertung des potenziellen Nutzens und der potenziellen Risiken für den einzelnen Patienten berücksichtigt werden (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
Patienten nach Lebertransplantation
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Epclusa bei der Behandlung einer HCV-Infektion bei Patienten nach Lebertransplantation wurden nicht untersucht.
Pädiatrische Patienten
Epclusa Filmtabletten (400 mg Sofosbuvir/100 mg Velpatasvir) werden nicht zur Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren und mit einem Gewicht von weniger als 30 kg empfohlen, da die Sicherheit und Wirksamkeit für diese Population nicht untersucht wurden.
Hilfsstoffe
Epclusa enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. Epclusa ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Da Epclusa Sofosbuvir und Velpatasvir enthält, kann es unter Behandlung mit Epclusa zu allen Interaktionen kommen, die für die jeweiligen Einzelwirkstoffe nachgewiesen wurden.
Wirkung von Epclusa auf andere Arzneimittel
Velpatasvir ist ein Inhibitor des Wirkstofftransporters Pgp, des Breast Cancer Resistance Proteins (BCRP) sowie der Organo-Anion-Transporter (OATP) 1B1, OATP1B3 und OATP2B1 und seine Beteiligung an Arzneimittelinteraktionen mit diesen Transportern ist in erster Linie auf die Absorption beschränkt. Die gleichzeitige Anwendung von Epclusa mit Arzneimitteln, die Substrate dieser Transporter sind, kann die Exposition gegenüber solchen Arzneimitteln erhöhen. Tabelle 3 enthält Beispiele für Interaktionen mit empfindlichen Substraten von Pgp (Digoxin), BCRP (Rosuvastatin) und OATP (Pravastatin). In klinisch relevanter Plasmakonzentration ist Velpatasvir kein Inhibitor der hepatischen Transporter Gallensalzexportpumpe (BSEP), Natriumtaurocholat-Kotransporterprotein (NTCP), OATP1A2 oder des organischen Kationentransporters (OCT) 1, der renalen Transporter OCT2, OAT1, OAT3, des Multidrug-Resistance-Associated Proteins 2 (MRP2) oder des Multidrug-and-Toxin-Extrusion Proteins (MATE) 1, oder der CYP- oder Uridin-Glucuronosyltransferase (UGT)-1A1-Enzymen.
Sofosbuvir und GS-331007 sind keine Inhibitoren der Wirkstofftransporter Pgp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 und OCT1. GS-331007 ist kein Inhibitor von OAT1, OCT2 und MATE1.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Epclusa
Sofosbuvir und Velpatasvir sind Substrate der Wirkstofftransporter Pgp und des BCRP, GS-331007 dagegen nicht. Velpatasvir ist ebenfalls ein Substrat des Wirkstofftransporters OATP1B. In vitro zeigte sich ein langsamer metabolischer Umsatz von Velpatasvir durch CYP2B6, CYP2C8 und CYP3A4. Arzneimittel, die starke Induktoren von Pgp und/oder starke Induktoren von CYP2B6, CYP2C8 oder CYP3A4 sind (z.B. Rifampicin, Rifabutin, Johanniskraut, Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin), können zu einer erheblichen Abnahme der Plasmakonzentrationen von Sofosbuvir oder Velpatasvir führen, wodurch die therapeutische Wirkung von Sofosbuvir/Velpatasvir vermindert wird. Die gleichzeitige Anwendung solcher Arzneimittel zusammen mit Epclusa ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Arzneimittel, die mittelstarke Pgp-Induktoren und/oder mittelstarke CYP-Induktoren sind (z.B. Oxcarbazepin, Modafinil, Efavirenz oder Rifapentin), können zu einer Abnahme der Plasmakonzentration von Sofosbuvir oder Velpatasvir führen, wodurch die therapeutische Wirkung von Epclusa vermindert wird. Die gleichzeitige Anwendung solcher Arzneimittel mit Epclusa wird nicht empfohlen. Arzneimittel, die OATP1B hemmen, können zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von Sofosbuvir oder Velpatasvir führen und die Anwendung solcher Arzneimittel zusammen mit Epclusa sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die Pgp oder BCRP hemmen, kann einen Anstieg der Plasmakonzentrationen von Sofosbuvir oder Velpatasvir verursachen. Arzneimittel, die OATP, CYP2B6, CYP2C8 oder CYP3A4 hemmen, können einen Anstieg der Plasmakonzentration von Velpatasvir verursachen.
Mit Vitamin-K-Antagonisten behandelte Patienten
Da die Leberfunktion sich während der Behandlung mit Epclusa verändern kann, wird eine engmaschige Überwachung der International Normalised Ratio (INR)-Werte empfohlen.
Wirkung einer Therapie mit Direct Acting Antivirals (DAA) auf Arzneimittel, die von der Leber metabolisiert werden
Die Verbesserung der Leberfunktion als Folge der Behandlung von HCV mit DAAs kann die Überwachung relevanter Laborparameter bei betroffenen Patienten erfordern. Begleitmedikamente, die signifikant von Veränderungen der Leberfunktion betroffen sind (z.B. Calcineurinhemmer), sollten eine Überwachung oder Dosisänderung erfordern, um eine kontinuierliche Wirksamkeit zu gewährleisten.
Interaktionen zwischen Epclusa und anderen Arzneimitteln
Tabelle 3 enthält eine Auflistung der nachgewiesenen oder potenziell klinisch bedeutsamen Arzneimittelinteraktionen (wobei das 90%-Konfidenzintervall [KI] des Verhältnisses der geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte [geometric leastsquares mean, GLSM] innerhalb «↔», oberhalb «↑» oder unterhalb «↓» der vorbestimmten Interaktionsgrenzen lag). Bei den beschriebenen Arzneimittelinteraktionen handelt es sich entweder um solche, die in Studien mit Sofosbuvir/Velpatasvir oder Velpatasvir und Sofosbuvir als Einzelwirkstoffe beobachtet wurden, oder um vorhergesagte Arzneimittelinteraktionen, die unter Sofosbuvir/Velpatasvir auftreten könnten. In der Tabelle sind nicht alle Interaktionen aufgeführt.
Tabelle 3: Interaktionen zwischen Epclusa und anderen Arzneimitteln

a. Mittleres Verhältnis (90%-KI) der pharmakokinetischen Parameter der Wirkstoffe, die zusammen mit den zu untersuchenden Arzneimitteln (allein oder in Kombination) verabreicht wurden. Kein Effekt = 1,00.
b. Alle Interaktionsstudien wurden an gesunden Probanden durchgeführt.
c. Verabreicht als Epclusa.
d. Intervall innerhalb dessen keine pharmakokinetischen Interaktionen auftreten: 70-143%.
e. Dies sind Arzneimittel einer Gruppe, in der ähnliche Interaktionen vorhergesagt werden konnten.
f. Bioäquivalenz-/Äquivalenz-Intervall 80-125%.
g. Intervall innerhalb dessen keine pharmakokinetischen Interaktionen auftreten: 50-200%.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
Wird Epclusa in Kombination mit Ribavirin angewendet, muss sehr sorgfältig darauf geachtet werden, dass bei weiblichen Patienten und den Partnerinnen männlicher Patienten eine Schwangerschaft vermieden wird. Bei allen gegenüber Ribavirin exponierten Tierarten wurden signifikante teratogene und/oder embryozide Wirkungen festgestellt. Frauen im gebärfähigen Alter und deren männliche Partner müssen zwei zuverlässige Verhütungsmethoden während der Behandlung und für den in der Fachinformation von Ribavirin angegebenen Zeitraum nach Ende der Behandlung anwenden. Für weitere Informationen siehe die Fachinformation von Ribavirin.
Schwangerschaft
Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Sofosbuvir, Velpatasvir oder Epclusa bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität. Wirkungen auf die fetale Entwicklung wurden unter Sofosbuvir (Ratten und Kaninchen) und Velpatasvir (Mäuse, Ratten und Kaninchen) nicht beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
Aufgrund der hohen Esterase-Aktivität bei der Ratte war es nicht möglich, die bei dieser Spezies erreichte systemische Sofosbuvir-Exposition mit der bei der empfohlenen klinischen Dosis erzielten systemischen Exposition des Menschen zu vergleichen (siehe «Präklinische Daten»).
Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Epclusa während der Schwangerschaft vermieden werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Sofosbuvir, Sofosbuvirmetabolite oder Velpatasvir in die menschliche Muttermilch übertreten.
Verfügbare pharmakokinetische Daten am Tier haben auf einen Übergang von Velpatasvir und Sofosbuvirmetaboliten in die Milch hingewiesen.
Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Daher soll Epclusa während der Stillzeit nicht angewendet werden.
Bei Anwendung von Epclusa in Kombination mit Ribavirin ist im Hinblick auf dessen Nebenwirkungspotenzial vor Einleitung der Therapie abzustillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Wirkungen von Epclusa, Sofosbuvir oder Velpatasvir auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil
Die Beurteilung der Sicherheit von Epclusa beruhte auf gepoolten Daten aus 3 klinischen Phase-3-Studien (ASTRAL-1, -2 und -3) mit Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 (mit oder ohne kompensierte Zirrhose) einschliesslich 1035 Patienten, die 12 Wochen lang mit Epclusa behandelt wurden.
Der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen dauerhaft absetzten, betrug 0,2% und der Anteil der Patienten, bei denen schwere unerwünschte Ereignisse auftraten, betrug 3,2% der Patienten, die 12 Wochen lang mit Epclusa behandelt wurden.
Tabelle 4 zeigt eine Zusammenfassung der häufigsten unerwünschten Ereignisse (Inzidenz ≥5%) der mit Epclusa behandelten Patienten in den ASTRAL-1, 2 und 3 Studien sowie der mit Placebo behandelten Patienten in der ASTRAL-1 Studie. Insgesamt traten diese und andere unerwünschten Ereignisse im Placebo-Arm etwa gleich häufig auf wie im Epclusa-Arm.
Tabelle 4: ASTRAL-1, 2 und 3: Unerwünschte Ereignisse, die bei mindestens 5% der mit Epclusa behandelten Patienten aufgetreten sind

Patienten mit dekompensierter Zirrhose
Das Sicherheitsprofil von Epclusa wurde in einer offenen Studie untersucht, in der Patienten mit Zirrhose der CPT-Klasse B 12 Wochen lang Epclusa (n = 90), 12 Wochen lang Epclusa + RBV (n = 87) oder 24 Wochen lang Epclusa (n = 90) erhielten. Insgesamt haben 3% der Patienten wegen unerwünschten Ereignissen die Behandlung abgebrochen; 16% hatten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse.
Bei 15% der Patienten, die 12 Wochen lang Epclusa + RBV erhielten, wurde Ribavirin wegen unerwünschter Ereignisse abgesetzt. Tabelle 5 zeigt eine Zusammenfassung der häufigsten unerwünschten Ereignisse (Inzidenz ≥10%).
Tabelle 5: ASTRAL-4: Unerwünschte Ereignisse, die bei mindestens 10% der Patienten aller Behandlungsgruppen aufgetreten sind

Weniger häufige unerwünschte Wirkungen in klinischen Studien
Folgende unerwünschte Wirkungen traten bei weniger als 5% der 12 Wochen lang mit Epclusa behandelten Patienten ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose auf, und werden aufgrund eines möglichen kausalen Zusammenhangs aufgeführt.
Hautausschlag: In der ASTRAL-1-Studie trat Hautausschlag bei 2% der mit Epclusa behandelten Patienten und bei 1% der mit Placebo behandelten Patienten auf. Es traten keine als schwerwiegende unerwünschte Wirkung eingeordneten Hautausschläge auf. Alle Hautausschläge waren leichter oder mittelschwerer Ausprägung.
Depression: In der ASTRAL-1-Studie trat depressive Verstimmung bei 1% der mit Epclusa behandelten Patienten auf und wurde von keinem der mit dem Placebo behandelten Patienten berichtet. Es traten keine als schwerwiegende unerwünschte Wirkung eingeordneten depressiven Verstimmungen auf. Alle Ereignisse waren leichter oder mittelschwerer Ausprägung.
Folgende unerwünschte Wirkungen traten bei weniger als 10% der 12 Wochen lang mit Epclusa in Kombination mit Ribavirin behandelten Patienten mit dekompensierter Zirrhose (ASTRAL-4) auf, und werden aufgrund eines möglichen kausalen Zusammenhangs aufgeführt.
Hautausschlag: Hautausschlag trat bei 5% der mit Epclusa in Kombination mit Ribavirin behandelten Patienten auf. Es traten keine als schwerwiegende unerwünschte Wirkung eingeordneten Hautausschläge auf. Alle Hautausschläge waren leichter oder mittelschwerer Ausprägung.
Blutwertveränderungen
Anstieg der Lipase: In der ASTRAL-1-Studie wurden bei 3% bzw. 1% der 12 Wochen lang mit Epclusa bzw. Placebo behandelten Patienten isolierte Fälle asymptomatisch erhöhter Lipasewerte auf mehr als 3x ULN beobachtet. In ASTRAL-2 bzw. ASTRAL-3 wurden diese bei 6% bzw. 3% der mit Epclusa behandelten Patienten beobachtet.
In der Phase-3-Studie bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose (ASTRAL-4) wurden die Lipasewerte untersucht, wenn die Amylasewerte grösser oder gleich 1,5x ULN waren. Isolierte Fälle asymptomatisch erhöhter Lipasewerte auf mehr als 3x ULN wurden bei 2% der 12 Wochen lang mit Epclusa in Kombination mit Ribavirin behandelten Patienten beobachtet.
Kreatinkinase: In der ASTRAL-1-Studie wurden bei 1% bzw. 0% der 12 Wochen lang mit Epclusa bzw. Placebo behandelten Patienten isolierte Fälle asymptomatisch erhöhter Kreatinkinase-Werte grösser oder gleich 10x ULN berichtet. In der ASTRAL-2 bzw. ASTRAL-3 Studie wurden diese bei 2% bzw. 1% der mit Epclusa behandelten Patienten berichtet.
In der Phase-3-Studie bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose (ASTRAL-4) wurden bei 1% der 12 Wochen lang mit Epclusa in Kombination mit Ribavirin behandelten Patienten isolierte Fälle asymptomatisch erhöhter Kreatinkinase-Werte grösser oder gleich 10x ULN berichtet.
Indirektes Bilirubin: Erhöhte Werte des indirekten Bilirubins von bis zu 3 mg/dl über dem Ausgangswert wurden bei HIV-1/HCV-koinfizierten Patienten, die mit Epclusa und einem auf Atazanavir/Ritonavir basierenden antiretroviralen Regime behandelt wurden, festgestellt. Die erhöhten Werte des indirekten Bilirubins waren nicht mit klinischen unerwünschten Ereignissen verbunden, und alle Patienten schlossen die zwölfwöchige Therapie mit Epclusa ohne Dosisanpassungen oder Unterbrechung der Behandlung mit Epclusa oder den antiretroviralen HIV-Arzneimitteln ab.
Anstieg von ALT: In der ASTRAL-1 Studie wurden bei 0% bzw. 7% der 12 Wochen lang mit Epclusa bzw. Placebo behandelten Patienten ALT Erhöhungen > 5x ULN (upper limit of normal) beobachtet. In ASTRAL-2 bzw. ASTRAL-3 wurden diese bei 0% bzw. 0,4% der mit Epclusa behandelten Patienten beobachtet.
In der Phase-3-Studie bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose (ASTRAL-4) wurde bei 0% der 12 Wochen lang mit Epclusa in Kombination mit Ribavirin behandelten Patienten eine ALT Erhöhung > 5x ULN beobachtet.
Anstieg von AST: In der ASTRAL-1 Studie wurden bei 0,2% bzw. 1,7% der 12 Wochen lang mit Epclusa bzw. Placebo behandelten Patienten AST Erhöhungen > 5x ULN beobachtet. In ASTRAL-2 bzw. ASTRAL-3 wurden diese bei 0,8% bzw. 0,4% der mit Epclusa behandelten Patienten beobachtet.
In der Phase-3-Studie bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose (ASTRAL-4) wurde bei 1% der 12 Wochen lang mit Epclusa in Kombination mit Ribavirin behandelten Patienten AST Erhöhungen > 5x ULN beobachtet.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
In einer 12wöchigen nichtkontrollierten Studie (Studie 4062) wurde die Sicherheit von Epclusa bei 59 dialysepflichtigen Patienten mit ESRD untersucht. In diesem Rahmen ist die Exposition gegenüber dem Sofosbuvir-Metaboliten GS-331007 um das 20-Fache erhöht und übersteigt die Konzentrationen, bei denen in präklinischen Studien Nebenwirkungen beobachtet wurden. In diesem begrenzten klinischen Sicherheitsdatensatz war das Auftreten unerwünschter Ereignisse und Todesfälle nicht deutlich höher als der erwartete Wert bei ESRD-Patienten.
Kinder und Jugendliche
Die Beurteilung der Sicherheit von Epclusa bei pädiatrischen Patienten ab 12 Jahren basieren auf Daten aus einer offenen klinischen Phase-2-Studie (GS-US-342-1143), in die 102 Patienten eingeschlossen und 12 Wochen lang mit Sofosbuvir/Velpatasvir behandelt wurden. Die beobachteten unerwünschten Ereignisse waren konsistent mit denjenigen beobachtet in klinischen Studien mit Epclusa bei Erwachsenen.
In der Studie GS-US-342-1143 traten bei zwei Patienten mit Risikofaktoren unerwünschte Ereignisse vom Grad 3 oder 4 bezüglich Selbstmordgedanken oder -versuchen auf. Die Kausalität mit Epclusa ist jedoch nicht erwiesen.
Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig (≥1/100, < 1/10): Hautausschlag
Gelegentlich (≥1/1000, < 1/100): Angioödem
Sehr selten (< 1/10'000): Stevens-Johnson-Syndrom (SJS).
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Herzrhythmusstörungen
Fälle von schwerer Bradykardie und Herzblock wurden beobachtet, wenn Sofosbuvir enthaltende Behandlungsregime in Kombination mit Amiodaron oder/und mit anderen Arzneimitteln zur Senkung der Herzfrequenz angewendet wurde. Dabei kam es auch zu Fällen, welche die Implantation eines Herzschrittmachers erforderten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
Risiko einer Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus
Es wurden Fälle von erhöhter HBV-Replikation während oder nach der Behandlung mit direkt wirkenden HCV-Virustatika berichtet. Eine HBV-Reaktivierung kann zu einem Anstieg der Aminotransferase- und/oder Bilirubin-Konzentrationen, zu Leberversagen oder zum Tod führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die höchsten dokumentierten Dosen von Sofosbuvir und Velpatasvir waren eine Einzeldosis von 1200 mg bzw. eine Einzeldosis von 500 mg. In diesen Studien mit gesunden erwachsenen Probanden wurden bei diesen Dosisstufen keine nachteiligen Wirkungen beobachtet, und die unerwünschten Ereignisse waren in Häufigkeit und Schweregrad mit denen vergleichbar, die in den Placebogruppen beobachtet wurden. Die Wirkungen höherer Dosen/Expositionen sind nicht bekannt.
Es gibt kein spezifisches Antidot bei einer Überdosierung mit Epclusa. Bei einer Überdosierung muss der Patient auf Anzeichen für eine Toxizität überwacht werden. Die Behandlung einer Überdosierung mit Epclusa beinhaltet allgemeine unterstützende Massnahmen einschliesslich Überwachung der Vitalzeichen sowie die Beobachtung des klinischen Status des Patienten. Der zirkulierende Hauptmetabolit von Sofosbuvir, GS-331007, kann mittels Hämodialyse mit einem Extraktionsverhältnis von 53% wirksam entfernt werden. Hämodialyse führt wahrscheinlich nicht zu einer bedeutsamen Entfernung von Velpatasvir, da Velpatasvir in hohem Mass an Plasmaproteine gebunden ist.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AP55
Wirkungsmechanismus
Sofosbuvir ist ein pangenotypischer Hemmer der RNAabhängigen RNA-Polymerase NS5B des HCV, die für die Virusreplikation erforderlich ist. Sofosbuvir ist ein Nukleotid-Prodrug, das nach intrazellulärer Metabolisierung in das pharmakologisch aktive Uridin-Analogon-Triphosphat (GS-461203) von der NS5B-Polymerase in die HCV-RNA eingebaut wird und zum Kettenabbruch führt. GS-461203 (der aktive Metabolit von Sofosbuvir) hemmt weder humane DNA- und RNA-Polymerasen noch die mitochondriale RNA-Polymerase.
Velpatasvir ist ein HCV-Inhibitor, der auf das HCV-NS5A-Protein abzielt, das sowohl für die RNA-Replikation als auch den Zusammenbau von HCV-Virionen erforderlich ist. Invitro-Studien zur Resistenzselektion und Kreuzresistenz deuten darauf hin, dass NS5A die Zielstruktur für die Wirkung von Velpatasvir darstellt.
Pharmakodynamik
Antivirale Aktivität
Tabelle 6 zeigt die effektiven Konzentrationen (EC50) von Sofosbuvir und Velpatasvir gegen ungekürzte oder chimäre Replikons, die NS5B- und NS5A-Sequenzen aus den Laborstämmen kodierten. Tabelle 7 zeigt die EC50-Werte von Sofosbuvir und Velpatasvir gegen klinische Isolate.
Tabelle 6: Aktivität von Sofosbuvir und Velpatasvir gegen ungekürzte oder chimäre Labor-Replikons

NA = Not available (nicht verfügbar)
a. Mittelwert aus mehreren Experimenten mit demselben Labor-Replikon.
b. Für die Untersuchung wurden stabile chimäre 1b-Replikons verwendet, die NS5B-Gene von Genotyp 2b, 5a oder 6a trugen.
c. Daten von verschiedenen Stämmen ungekürzter NS5A-Replikons oder chimärer NS5A-Replikons, die ungekürzte NS5A-Gene mit L31- oder M31-Polymorphismen trugen.
d. Daten von einem chimären NS5A-Replikon, das die NS5A-Aminosäuren 9-184 trug.
Tabelle 7: Aktivität von Sofosbuvir und Velpatasvir gegen transiente Replikons, die NS5A oder NS5B trugen, aus klinischen Isolaten

NA = Not available (nicht verfügbar)
Die Zugabe von 40% Humanserum hatte keine Auswirkungen auf die antivirale Aktivität von Sofosbuvir gegen HCV, verminderte jedoch die antivirale Aktivität von Velpatasvir gegen HCV-Replikons des Genotyps 1a um den Faktor 13.
Eine Beurteilung von Sofosbuvir in Kombination mit Velpatasvir zeigte keinen antagonistischen Effekt bei der Verminderung der HCV-RNA-Werte in Replikonzellen.
Resistenz
In Zellkultur
In Zellkulturen wurden HCV-Replikons mehrerer Genotypen, einschliesslich 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a und 6a, mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir selektiert. Die reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir war bei allen untersuchten Replikon-Genotypen mit der primären NS5B-Substitution S282T verbunden. Die gezielte Mutagenese der S282T-Substitution in Replikons von Genotyp 1 bis 6 führte zu einer 2- bis 18fach geringeren Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir und einer Verminderung der viralen Replikationskapazität um 89% bis 99% im Vergleich zum entsprechenden Wildtyp. In biochemischen Tests war die Fähigkeit des aktiven Triphosphats von Sofosbuvir (GS-461203) zur Hemmung der rekombinanten, S282T-Substitution exprimierenden NS5B-Polymerase der Genotypen 1b, 2a, 3a und 4a im Vergleich zur Fähigkeit zur Hemmung der rekombinanten Wildtyp-NS5B-Polymerase vermindert, was sich durch einen 8,5- bis 24fachen Anstieg der Hemmkonzentration (IC50) zeigte.
In Zellkulturen wurden HCV-Replikons mehrerer Genotypen, einschliesslich 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a und 6a, mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Velpatasvir in vitro selektiert. Varianten wurden an den NS5A-Resistenz-assoziierten Positionen 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 und 93 selektiert. Bei den mit Resistenz assoziierten Varianten (resistance associated variants, RAV), die in 2 oder mehr Genotypen selektiert wurden, handelte es sich um F28S, L31I/V und Y93H. Die gezielte Mutagenese von bekannten NS5A-RAV zeigte, dass folgende Substitutionen mit einer > 100fach geringeren Empfindlichkeit gegenüber Velpatasvir verbunden sind: M28G, A92K und Y93H/N/R/W bei Genotyp 1a, A92K bei Genotyp 1b, C92T und Y93H/N bei Genotyp 2b, Y93H bei Genotyp 3 sowie L31V und P32A/L/Q/R bei Genotyp 6. Keine der einzelnen bei den Genotypen 2a, 4a oder 5a getesteten Substitutionen war mit einer > 100fach geringeren Empfindlichkeit gegenüber Velpatasvir verbunden. Kombinationen dieser Varianten zeigten oftmals eine stärkere Reduktion der Empfindlichkeit gegenüber Velpatasvir als einzelne RAV allein.
In klinischen Studien
Studien bei Patienten ohne Zirrhose und bei Patienten mit kompensierter Zirrhose
In einer gepoolten Analyse von Patienten ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose, die in drei Phase-3-Studien 12 Wochen lang Epclusa erhielten, waren 12 Patienten (2 mit Genotyp 1 und 10 mit Genotyp 3) aufgrund eines virologischen Versagens für eine Resistenzanalyse geeignet. Ein weiterer Patient mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 3 zu Studienbeginn wies zum Zeitpunkt des virologischen Versagens eine HCV-Reinfektion vom Genotyp 1a auf und wurde von der virologischen Analyse ausgeschlossen. Bei keinem Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 2, 4, 5 oder 6 kam es zu virologischem Versagen.
Von den beiden Patienten mit Genotyp 1 und virologischem Versagen zeigte sich zum Zeitpunkt des virologischen Versagens bei einem Patienten ein Virus mit der NS5A-RAV Y93N und bei dem anderen Patienten ein Virus mit den NS5A-RAV L31I/V und Y93H. Bei beiden Patienten lagen zu Studienbeginn NS5A-RAV vor. Zum Zeitpunkt des virologischen Versagens wurden bei den beiden Patienten keine NS5B-Nukleosidinhibitor-(NI-)RAV festgestellt.
Bei den 10 Patienten mit Genotyp 3 und virologischem Versagen wurden in allen Fällen zum Zeitpunkt des virologischen Versagens Y93H festgestellt (in 6 Fällen trat Y93H nach der Behandlung auf und in 4 Fällen zu Studienbeginn und nach der Behandlung). Bei diesen 10 Patienten wurden zum Zeitpunkt des virologischen Versagens keine NS5B-NI-RAV beobachtet.
Studien bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose
In einer Phase-3-Studie an Patienten mit dekompensierter Zirrhose, die 12 Wochen lang mit Epclusa + RBV behandelt wurden, waren 3 Patienten (1 mit Genotyp 1 und 2 mit Genotyp 3) aufgrund eines virologischen Versagens für eine Resistenzanalyse geeignet. In der Gruppe, die 12 Wochen lang Epclusa + RBV erhielt, kam es bei keinem Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 2 oder 4 zu virologischem Versagen.
Der Patient mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 und virologischem Versagen wies zum Zeitpunkt des virologischen Versagens keine NS5A- oder NS5B-RAV auf.
Einer der beiden Patienten mit Genotyp 3 und virologischem Versagen wies zum Zeitpunkt des Versagens NS5A-RAV Y93H auf. Bei einem weiteren Patienten mit Y93H zu Studienbeginn und virologischem Versagen zeigten sich zum Zeitpunkt des virologischen Versagens niedrige Spiegel (< 5%) der NS5B-NI-RAV N142T und E237G. Die pharmakokinetischen Daten dieses Patienten entsprachen mangelnder Therapieadhärenz.
In dieser Studie kam es bei 2 Patienten, die über 12 oder 24 Wochen mit Epclusa ohne Ribavirin behandelt wurden, zur Entwicklung der Substitution S282T in NS5B in geringen Spiegeln (< 5%), gemeinsam mit L159F.
Auswirkung von mit Resistenz assoziierten HCV-Varianten zu Studienbeginn auf das Behandlungsergebnis
Studien bei Patienten ohne Zirrhose und Patienten mit kompensierter Zirrhose
Es wurden Analysen durchgeführt, um den Zusammenhang zwischen NS5A-RAV, die zu Studienbeginn bereits vorlagen, und dem Behandlungsergebnis bei Patienten ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose in drei klinischen Phase-3-Studien (ASTRAL-1, ASTRAL-2 und ASTRAL-3) zu untersuchen. Von den 1035 Patienten, die in den drei klinischen Phase-3-Studien eine Behandlung mit Sofosbuvir/Velpatasvir erhielten, wurden 1023 Patienten in die Analyse von NS5A-RAV einbezogen; 7 Patienten wurden ausgeschlossen, da sie weder ein anhaltendes virologisches Ansprechen (SVR12, sustained virologic response) erreichten noch ein virologisches Versagen aufwiesen, und 5 weitere Patienten wurden wegen fehlgeschlagener NS5A-Gensequenzierung ausgeschlossen. In der gepoolten Analyse der Phase-3-Studien wies das Virus von 380/1023 Patienten (37%) zu Studienbeginn bereits NS5A-RAV auf. Bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 2, 4 und 6 zeigte sich eine höhere Prävalenz von NS5A-RAV (70%, 63% bzw. 52%) als bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 (23%), Genotyp 3 (16%) und Genotyp 5 (18%).
Die RAVs zu Studienbeginn hatten scheinbar keine relevante Auswirkung auf die SVR12-Raten bei Patienten, die mit HCV-Genotyp 1, 2, 4, 5 und 6 infiziert waren, wie in Tabelle 8 zusammengefasst. Patienten mit einer Infektion vom Genotyp 3 mit NS5A-RAV Y93H hatten zu Studienbeginn eine niedrigere SVR12-Rate als Patienten ohne Y93H nach 12-wöchiger Behandlung mit Epclusa, wie in Tabelle 9 zusammengefasst. In der Studie ASTRAL-3 wurde Y93H RAV zu Studienbeginn bei 9% der mit Epclusa behandelten Patienten festgestellt.
Tabelle 8: SVR12 bei Patienten mit oder ohne NS5A-RAV zu Studienbeginn nach HCV-Genotyp (Studien ASTRAL-1, ASTRAL-2 und ASTRAL-3)

Tabelle 9: SVR12 bei Patienten mit und ohne Y93H zu Studienbeginn, 1% cut-off (Patientengruppe der Resistenzanalyse) ASTRAL-3

Die NS5B-NI-RAV S282T wurde in den Phase-3-Studien zu Studienbeginn bei keinem Patienten in der NS5B-Sequenz gefunden. Eine SVR12 wurde bei allen 77 Patienten erreicht, bei denen zu Studienbeginn NS5B-NI-RAV einschliesslich N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I und S282G+V321I vorlagen.
Studien bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose
Es wurden Analysen durchgeführt, um den Zusammenhang zwischen NS5A-RAV, die zu Studienbeginn bereits vorlagen, und dem Behandlungsergebnis bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose in einer Phase-3-Studie (ASTRAL-4) zu untersuchen. Von den 87 Patienten, die eine Behandlung mit Epclusa + RBV erhielten, wurden 85 Patienten in die Analyse der NS5A-RAV einbezogen; 2 Patienten wurden ausgeschlossen, da sie weder eine SVR12 erreichten noch ein virologisches Versagen aufwiesen. Unter den Patienten, die 12 Wochen lang mit Epclusa + RBV behandelt wurden, wiesen 29% (25/85) zu Studienbeginn ein Virus mit NS5A-RAV auf: 29% (19/66) der Patienten mit HCV vom Genotyp 1, 75% (3/4) mit HCV vom Genotyp 2, 15% (2/13) mit HCV vom Genotyp 3 und 50% (1/2) mit HCV vom Genotyp 4.
Tabelle 10 zeigt die SVR12 bei Patienten mit oder ohne NS5A-RAV zu Studienbeginn in der Gruppe mit Epclusa + RBV über 12 Wochen innerhalb dieser Studie.
Tabelle 10: SVR12 bei Patienten mit oder ohne NS5A-RAV zu Studienbeginn nach HCV-Genotyp (Studie ASTRAL-4)

Der einzelne Genotyp-3-Patient mit NS5A-RAV zu Studienbeginn, der keine SVR12 erreichte, wies zu Studienbeginn die NS5A-Substitution Y93H auf; die pharmakokinetischen Daten dieses Patienten entsprachen mangelnder Therapieadhärenz.
Drei Patienten in der Gruppe mit Epclusa + RBV über 12 Wochen wiesen zu Studienbeginn NS5B-NI-RAV (N142T und L159F) auf, und alle drei Patienten erreichten eine SVR12.
Kinder und Jugendliche
Das Vorhandensein von NS5A und NS5B RAVs hatte keinen Einfluss auf das Behandlungsergebnis; alle Patienten mit NS5A (n = 23) oder NS5B NI (n = 5) RAVs erreichten nach 12 Wochen Behandlung mit Epclusa eine SVR.
Kreuzresistenz
Invitro-Daten deuten darauf hin, dass die Mehrzahl der mit Ledipasvir- und Daclatasvir-Resistenz verbundenen NS5A-RAV empfindlich gegenüber Velpatasvir blieb. Velpatasvir war vollständig aktiv gegen die mit Sofosbuvir-Resistenz assoziierte Substitution S282T in NS5B, während alle mit Velpatasvir-Resistenz assoziierten Substitutionen in NS5A vollständig empfindlich gegenüber Sofosbuvir waren. Sowohl Sofosbuvir als auch Velpatasvir zeigten bei Substitutionen, die mit einer Resistenz gegen andere Klassen direkt wirkender antiviraler Mittel mit unterschiedlichen Wirkungsmechanismen, wie nicht-nukleosidischen NS5B-Inhibitoren und NS3-Proteaseinhibitoren, assoziiert sind, uneingeschränkte Aktivität. Die Wirksamkeit von Epclusa wurde bei Patienten, die zuvor auf andere Behandlungsregime, die einen NS5A-Inhibitor enthalten, nicht angesprochen haben, nicht untersucht.
Klinische Wirksamkeit
Erwachsene
Die Wirksamkeit von Epclusa wurde in drei Phase-3-Studien bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 bis 6 mit oder ohne kompensierter Zirrhose, in einer Phase-3-Studie bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 bis 6 mit dekompensierter Zirrhose, in einer Phase-3-Studie mit HCV/HIV-1-koinfizierten Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 bis 6 und einer Phase-2-Studie bei Patienten mit HCV-Infektion und dialysepflichtiger ESRD untersucht, wie in Tabelle 11 zusammengefasst.
Tabelle 11: Studien mit Epclusa bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6

TN = therapienaiv; TE = therapieerfahren (einschliesslich Patienten mit Therapieversagen unter einem Behandlungsregime mit Peginterferon alfa + Ribavirin mit oder ohne einen HCV-Proteaseinhibitor); ESRD: End Stage Renal Disease
Die Ribavirin-Dosis war abhängig vom Gewicht (1000 mg täglich in zwei Teildosen bei Patienten < 75 kg und 1200 mg bei Patienten ≥75 kg) und wurde in zwei Teildosen verabreicht, wenn sie in Kombination mit Sofosbuvir innerhalb der Studien ASTRAL-2 und ASTRAL-3 oder in Kombination mit Epclusa innerhalb der Studie ASTRAL-4 angewendet wurde. Anpassungen der Dosis von Ribavirin erfolgten in Übereinstimmung mit der Fachinformation zu Ribavirin. Die HCV-RNA-Serumkonzentrationen wurden in den klinischen Studien mit dem COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV-Test (Version 2.0) mit einer unteren Bestimmungsgrenze (lower limit of quantification, LLOQ) von 15 I.E./ml gemessen. Das anhaltende virologische Ansprechen (sustained virologic response, SVR12), definiert als HCV-RNA-Konzentration von weniger als LLOQ 12 Wochen nach Behandlungsende, war der primäre Endpunkt, mit dem die HCV-Heilungsrate bestimmt wurde.
Klinische Studien bei Patienten ohne Zirrhose und Patienten mit kompensierter Zirrhose
Erwachsene mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 4, 5 und 6 – ASTRAL-1 (Studie 1138)
ASTRAL-1 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, in der eine 12wöchige Behandlung mit Epclusa im Vergleich zu einer 12wöchigen Gabe von Placebo bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 4, 5 oder 6 beurteilt wurde. Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 4 oder 6 wurden per Randomisierung im Verhältnis 5:1 einer Behandlung mit Epclusa über 12 Wochen oder Placebo über 12 Wochen zugewiesen. Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 5 wurden in die Epclusa-Gruppe aufgenommen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach HCV-Genotyp (1, 2, 4, 6 und unbestimmt) und Vorliegen versus Abwesenheit einer Zirrhose.
Die demographischen Charakteristika und Merkmale zu Studienbeginn waren zwischen der Epclusa- und der Placebogruppe ausgewogen. Das mediane Alter der 740 behandelten Patienten lag bei 56 Jahren (Bereich: 18 bis 82); 60% der Patienten waren männlich; 79% waren weiss, 9% waren schwarz; 21% wiesen zu Studienbeginn einen Body-Mass-Index von mindestens 30 kg/m2 auf; die Anteile der Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 4, 5 oder 6 betrugen 53%, 17%, 19%, 5% bzw. 7%; 69% wiesen Non-CC-IL28B-Allele (CT oder TT) auf; 74% hatten zu Studienbeginn HCV-RNA-Konzentrationen von mindestens 800'000 I.E./ml; 19% hatten eine kompensierte Zirrhose; und 32% waren therapieerfahren.
Tabelle 12 zeigt die SVR12 in der Studie ASTRAL-1 nach HCV-Genotyp. Kein Patient in der Placebogruppe erreichte eine SVR12.
Tabelle 12: SVR12 in der Studie ASTRAL-1 nach HCV-Genotyp

GT = Genotyp
a. Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung.
b. «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten.
Erwachsene mit HCV-Infektion vom Genotyp 2 – ASTRAL-2 (Studie 1139)
ASTRAL-2 war eine randomisierte, offene Studie, in der eine 12wöchige Behandlung mit Epclusa im Vergleich zu einer 12wöchigen Behandlung mit SOF+RBV bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 2 beurteilt wurde. Die Patienten wurden per Randomisierung im Verhältnis 1:1 einer Behandlung mit Epclusa über 12 Wochen oder mit SOF+RBV über 12 Wochen zugewiesen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Vorliegen versus Abwesenheit einer Zirrhose und vorheriger Therapieerfahrung (therapienaiv versus therapieerfahren).
Die demographischen Charakteristika und Merkmale zu Studienbeginn waren zwischen den beiden Behandlungsgruppen ausgewogen. Das mediane Alter der 266 behandelten Patienten betrug 58 Jahre (Bereich: 23 bis 81); 59% der Patienten waren männlich; 88% waren weiss, 7% waren schwarz; 33% hatten zu Studienbeginn einen Body-Mass-Index von mindestens 30 kg/m2; 62% wiesen Non-CC-IL28B-Allele (CT oder TT) auf; 80% hatten zu Studienbeginn eine HCV-RNA-Konzentration von mindestens 800'000 I.E./ml; 14% hatten eine kompensierte Zirrhose; und 15% waren therapieerfahren.
Tabelle 13 zeigt die SVR12 in der Studie ASTRAL-2.
Tabelle 13: SVR12 in der Studie ASTRAL-2 (HCV vom Genotyp 2)

a. Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung.
b. «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten.
Die Behandlung mit Epclusa über 12 Wochen hat sich gegenüber der Behandlung mit SOF+RBV über 12 Wochen als statistisch überlegen (p = 0,018) erwiesen (Behandlungsunterschied +5,2%; 95%-Konfidenzintervall: +0,2% bis +10,3%).
Erwachsene mit HCV-Infektion des Genotyps 3 – ASTRAL-3 (Studie 1140)
ASTRAL-3 war eine randomisierte, offene Studie, in der eine 12wöchige Behandlung mit Epclusa im Vergleich zu einer 24wöchigen Behandlung mit SOF+RBV bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 3 beurteilt wurde. Die Patienten wurden per Randomisierung im Verhältnis 1:1 einer Behandlung mit Epclusa über 12 Wochen oder mit SOF+RBV über 24 Wochen zugewiesen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Vorliegen versus Abwesenheit einer Zirrhose und vorheriger Therapieerfahrung (therapienaiv versus therapieerfahren).
Die demographischen Charakteristika und Merkmale zu Studienbeginn waren zwischen den beiden Behandlungsgruppen ausgewogen. Das mediane Alter der 552 behandelten Patienten betrug 52 Jahre (Bereich: 19 bis 76); 62% der Patienten waren männlich; 89% waren weiss, 9% waren asiatisch; 1% waren schwarz, 20% hatten zu Studienbeginn einen Body-Mass-Index von mindestens 30 kg/m2; 61% wiesen Non-CC-IL28B-Allele (CT oder TT) auf; 70% hatten zu Studienbeginn eine HCV-RNA-Konzentration von mindestens 800'000 I.E./ml; 30% hatten eine kompensierte Zirrhose; und 26% waren therapieerfahren.
Tabelle 14 zeigt die SVR12 in der Studie ASTRAL-3.
Tabelle 14: SVR12 in der Studie ASTRAL-3 (HCV vom Genotyp 3)

a. Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung.
b. «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten.
Die Behandlung mit Epclusa über 12 Wochen hat sich gegenüber der Behandlung mit SOF+RBV über 24 Wochen als statistisch überlegen (p < 0,001) erwiesen (Behandlungsunterschied +14,8%; 95%-Konfidenzintervall: +9,6% bis +20,0%).
Tabelle 15 zeigt die SVR12 für ausgewählte Subgruppen.
Tabelle 15: SVR12 für ausgewählte Subgruppen in der Studie ASTRAL-3 (HCV vom Genotyp 3)

a. Fünf Patienten in der Gruppe mit SOF+RBV über 24 Wochen mit fehlenden Angaben zum Zirrhose-Status wurden von dieser Subgruppenanalyse ausgeschlossen.
b. Ein mit Epclusa behandelter therapieerfahrener Patient ohne Zirrhose hatte eine HCV Infektion vom Genotyp 1a bei Therapieversagen, was eine Re-Infektion vermuten lässt, weshalb dieser Patient von der Analyse ausgeschlossen wurde.
Klinische Studien bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose – ASTRAL-4 (Studie 1137)
ASTRAL-4 war eine randomisierte, offene Studie bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 und Zirrhose der CPT-Klasse B. Die Patienten wurden per Randomisierung im Verhältnis 1:1:1 einer Behandlung mit Epclusa über 12 Wochen, mit Epclusa + RBV über 12 Wochen oder mit Epclusa über 24 Wochen zugewiesen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach HCV-Genotyp (1, 2, 3, 4, 5, 6 und unbestimmt).
Die demographischen Charakteristika und Merkmale zu Studienbeginn waren zwischen den Behandlungsgruppen ausgewogen. Das mediane Alter der 267 behandelten Patienten betrug 59 Jahre (Bereich: 40 bis 73); 70% der Patienten waren männlich; 90% waren weiss, 6% waren schwarz; 42% hatten zu Studienbeginn einen Body-Mass-Index von mindestens 30 kg/m2. Die Anteile der Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4 oder 6 betrugen 78%, 4%, 15%, 3% bzw. < 1% (1 Patient). Es wurden keine Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 5 aufgenommen. 76% der Patienten wiesen Non-CC-IL28B-Allele (CT oder TT) auf; 56% hatten zu Studienbeginn eine HCV-RNA-Konzentration von mindestens 800'000 I.E./ml; 55% waren therapieerfahren; 90% bzw. 95% wiesen zu Studienbeginn einen CPT-Score B bzw. einen MELD-Score (Model for End Stage Liver Disease) ≤15 auf.
Tabelle 16 zeigt die SVR12 in der Studie ASTRAL-4 nach HCV-Genotyp.
Tabelle 16: SVR12 in der Studie ASTRAL-4 nach HCV-Genotyp

a. n = 4 für Genotyp 2 und n = 4 für Genotyp 4
b. n = 4 für Genotyp 2 und n = 2 für Genotyp 4
c. n = 4 für Genotyp 2, n = 2 für Genotyp 4 und n = 1 für Genotyp 6.
Tabelle 17 zeigt die virologischen Ergebnisse bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 oder 3 in der Studie ASTRAL-4.
Bei keinem Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 2, 4 oder 6 kam es zu virologischem Versagen.
Tabelle 17: Virologische Ergebnisse bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 oder 3 in der Studie ASTRAL-4

a. Bei keinem Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 kam es zu virologischem Versagen während der Behandlung.
b. Bei einem Patienten kam es zu virologischem Versagen während der Behandlung; die pharmakokinetischen Daten dieses Patienten entsprachen mangelnder Therapieadhärenz.
c. Bei einem Patienten kam es zu virologischem Versagen während der Behandlung.
d. «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten.
Mit HCV Genotyp 3 infizierte Erwachsene – Phase 2 Studie GS-US-342-0109
Studie GS-US-342-0109 war eine randomisierte, offene Studie bei therapieerfahrenen Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 oder 3, die die Behandlung mit Sofosbuvir und Velpatasvir mit oder ohne Ribavirin untersucht hat. Therapieerfahrene Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 3 und Zirrhose wurden per Randomisation im Verhältnis 1:1:1:1 einer der folgenden 4 Behandlungsgruppen zugeordnet:
Gruppe 5: Sofosbuvir 400 mg + Velpatasvir 25 mg
Gruppe 6: Sofosbuvir 400 mg + Velpatasvir 25 mg + Ribavirin
Gruppe 7: Sofosbuvir 400 mg + Velpatasvir 100 mg
Gruppe 8: Sofosbuvir 400 mg + Velpatasvir 100 mg + Ribavirin
Tabelle 18 zeigt lediglich die Studienresultate für Gruppen 7 und 8.
77% von den 52 in Gruppen 7 und 8 behandelten Patienten waren männlich; 94% waren weiss; 38% hatten zu Studienbeginn einen Body-Mass-Index von mindestens 30 kg/m2; 52% wiesen non-CC-IL28B-Allele (CT oder TT) auf; 83% hatten zu Studienbeginn eine HCV-RNA-Konzentration von mindestens 800'000 I.E./ml. Alle Patienten hatten eine Zirrhose und alle waren therapieerfahren mit einem Interferon-basierten Regime.
Tabelle 18 zeigt die SVR 12 für die Behandlungsgruppen 7 und 8:
Tabelle 18: SVR 12 und Rezidivraten bei therapieerfahrenen Patienten vom HCV Genotyp 3 mit Zirrhose, die in Studie GS-US-342-0109 mit Sofosbuvir 400 mg und Velpatasvir 100 mg mit bzw. ohne Ribavirin behandelt wurden

a. Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung.
Klinische Studien bei Patienten mit HCV/HIV-1-Koinfektion – ASTRAL-5 (Studie 1202)
In ASTRAL-5 wurde die 12-wöchige Behandlung mit Epclusa bei Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3 oder 4 evaluiert, die mit HIV-1 koinfiziert waren (die HCV-Genotypen 5 und 6 waren erlaubt, es wurden aber keine Patienten mit diesen Genotypen in die Studie eingeschlossen). Die Patienten waren unter einer stabilen HIV-1-antiretroviralen Therapie mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat oder Abacavir/Lamivudin, verabreicht mit einem Ritonavir-geboosteten Proteaseinhibitor (Atazanavir, Darunavir oder Lopinavir), Rilpivirin, Raltegravir, Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat/Elvitegravir/Cobicistat; Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat/Elvitegravir/Cobicistat mit Darunavir oder Darunavir plus Rilpivirin und Darunavir/Raltegravir/Ritonavir/Tenofovirdisoproxilfumarat mit oder ohne Emtricitabin.
Das mediane Alter der 106 behandelten Patienten lag bei 57 Jahren (Bereich: 25 bis 72), 86% der Patienten waren männlich, 51% waren weiss, 45% waren schwarz, 22% hatten zu Studienbeginn einen Body Mass Index ≥30 kg/m2; die Anteile der Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3 oder 4 betrugen 74%, 10%, 11% bzw. 5%; keine Patienten mit HCV-Genotypen 5 und 6 wurden mit Epclusa behandelt; 77% wiesen Non-CC-IL28B-Allele (CT oder TT) auf; 74% hatten zu Studienbeginn HCV-RNA-Konzentrationen von mindestens 800'000 I.E./ml; 19 Patienten (18%) hatten eine kompensierte Zirrhose und 29% waren vorbehandelt. Die mittlere CD4+-Zellzahl insgesamt lag bei 598 Zellen/μl (Bereich: 183−1513 Zellen/μl) und 57% der Patienten hatten eine CD4+-Zellzahl von > 500 Zellen/μL.
Tabelle 19 stellt die SVR12 für die Studie ASTRAL-5 nach HCV-Genotypen dar.
Tabelle 19: SVR12 in der Studie ASTRAL-5 nach HCV-Genotyp

GT = Genotyp
a. Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung.
b. «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten.
c. Patienten mit Rezidiv waren auf einer der folgenden HIV-1-antiretroviralen Therapien: ABC/3TC/RTV/DRV oder FTC/TDF/RTV/LPV.
SVR12 wurde bei 19/19 Patienten mit Zirrhose erreicht. Kein Patient hatte während der Studie einen Wiederanstieg der HIV-Viruslast (Rebound), definiert als mindestens zwei HIV-RNA Werte ≥400 Kopien/ml in einem Abstand von mindestens 2 Wochen; die CD4+-Zellzahlen waren während der Behandlung stabil.
Patienten mit Nierenfunktionsstörung – Phase-2-Studie GS-US-342-4062
Studie 4062 war eine offene klinische Studie, die eine 12-wöchige Behandlung mit Epclusa bei 59 HCV-infizierten Patienten mit dialysepflichtiger ESRD untersuchte. Der Anteil der Patienten mit Genotyp 1, 2, 3, 4, 6 oder unbestimmter HCV-Infektion betrug 42%, 12%, 27%, 7%, 3% und 9%. Zu Studienbeginn hatten 29% der Patienten eine Zirrhose, 22% waren therapieerfahren, 32% hatten eine Nierentransplantation erhalten, 92% waren hämodialysepflichtig und 8% erhielten eine Peritonealdialyse; die mittlere Dauer der Dialyse betrug 7,3 Jahre (Bereich: 0 bis 40 Jahre). Die SVR-Rate betrug insgesamt 95% (56/59); von den 3 Patienten, die SVR12 nicht erreichten, hatte 1 Patient die Epclusa-Behandlung abgeschlossen und einen Rezidiv erlitten und 2 erfüllten die Kriterien für virologisches Versagen nicht.
Kinder und Jugendliche
Pädiatrische Patienten ab 12 Jahren - Phase 2 Studie GS-US-342-1143
Die Wirksamkeit einer 12-wöchigen Behandlung mit Epclusa wurde in einer offenen klinischen Studie der Phase 2 an 102 Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren mit einer HCV-Infektion des Genotyps 1, 2, 3, 4 oder 6 untersucht. Insgesamt 80 Patienten (78%) waren therapienaiv und 22 Patienten (22%) therapieerfahren. Das mediane Alter war 15 Jahre (Bereich: 12 bis 17); 51% der Patienten waren weiblich; 73% waren weiss, 9% waren schwarz and 11% waren asiatisch; 14% waren hispanischen oder lateinamerikanischen Ursprungs; der mittlere Body Mass Index betrug 22,7 kg/m2 (Bereich: 12,9 bis 48,9 kg/m2); das mittlere Körpergewicht betrug 61 kg (Bereich: 22 bis 147 kg); 58% hatten zu Studienbeginn eine HCV-RNA-Konzentration von mindestens 800'000 I.E./ml oder mehr; die Anteile der Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4 oder 6 betrugen 74%, 6%, 12%, 2% bzw. 6%; kein Patient hatte eine Zirrhose. Die Mehrheit der Patienten (89%) war durch vertikale Übertragung infiziert worden.
Die SVR12-Rate betrug insgesamt 95% (97/102), 94% (72/77) bei Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1 und 100% bei Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 2 (5/5), Genotyp 3 (12/12), Genotyp 4 (2/2) und Genotyp 6 (6/6). Ein Patient, der die Behandlung abgebrochen hatte, erlitt in Woche 4 nach der Behandlung einen frühen Rückfall; die anderen vier Patienten, die keine SVR12 erreichten, erfüllten die virologischen Versagenskriterien nicht (z.B. Lost-to-follow-up).Alle Patienten die SVR12 erreichten, erreichten auch SVR24.

Pharmakokinetik

Absorption
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Sofosbuvir, GS-331007 und Velpatasvir wurden bei gesunden erwachsenen Probanden und bei Patienten mit chronischer Hepatitis C beurteilt. Nach oraler Verabreichung von Epclusa wurde Sofosbuvir rasch absorbiert und die mediane Spitzen-Plasmakonzentration wurde 1 Stunde nach Verabreichung beobachtet. Die mediane Spitzen-Plasmakonzentration von GS-331007 wurde 3 Stunden nach Verabreichung verzeichnet. Die medianen Spitzen-Plasmakonzentrationen von Velpatasvir wurden 3 Stunden nach Verabreichung erreicht.
Gemäss der populationspharmakokinetischen Analyse von HCVinfizierten Patienten betrugen die Mittelwerte der AUC0–24 im Steady-State von Sofosbuvir (n = 982), GS-331007 (n = 1428) und Velpatasvir (n = 1425) 1260, 13'970 bzw. 2970 ng•h/ml. Die Cmax im Steady-State von Sofosbuvir, GS-331007 und Velpatasvir betrug 566, 868 bzw. 259 ng/ml. Die AUC0–24 und Cmax von Sofosbuvir und GS-331007 waren für gesunde erwachsene Probanden und Patienten mit HCV-Infektion vergleichbar. Im Vergleich mit gesunden Probanden (n = 331) lagen die AUC0–24 und Cmax von Velpatasvir bei HCVinfizierten Patienten um 37% bzw. 41% niedriger.
Einfluss von Nahrung
Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand erhöhte die Verabreichung einer Einzeldosis von Epclusa mit einer moderat fetthaltigen (~600 kcal, 30% Fett) oder einer fettreichen (~800 kcal, 50% Fett) Mahlzeit die AUC0–inf von Velpatasvir um 34% bzw. 21% und die Cmax von Velpatasvir um 31% bzw. 5%. Die moderat fetthaltige oder die fettreiche Mahlzeit erhöhte die AUC0–inf von Sofosbuvir um 60% bzw. 78%, während diese auf die Cmax von Sofosbuvir keine wesentliche Auswirkung hatte. Die moderat fetthaltige oder die fettreiche Mahlzeit führte zu keiner Veränderung der AUC0–inf von GS-331007, verminderte jedoch dessen Cmax um 25% bzw. 37%. Die Ansprechraten in Phase-3-Studien fielen bei HCVinfizierten Patienten, die Epclusa mit oder ohne Essen erhielten, ähnlich aus. Epclusa kann unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden.
Distribution
Sofosbuvir ist im humanen Plasma zu ungefähr 61-65% an Proteine gebunden. Die Bindung ist im Bereich zwischen 1 μg/ml und 20 μg/ml unabhängig von der Konzentration des Wirkstoffs. Die Proteinbindung von GS-331007 im humanen Plasma war minimal. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 400 mg [14C]-Sofosbuvir an gesunde Probanden betrug das Blut-Plasma-Verhältnis der [14C]-Radioaktivität ungefähr 0,7.
Velpatasvir ist im humanen Plasma zu > 99,5% an Proteine gebunden. Die Bindung ist im Bereich zwischen 0,09 μg/ml und 1,8 μg/ml unabhängig von der Konzentration des Wirkstoffs. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 100 mg [14C]-Velpatasvir an gesunde Probanden lag das Blut-Plasma-Verhältnis der [14C]-Radioaktivität in einem Bereich von 0,52 bis 0,67.
Metabolismus
Sofosbuvir wird in der Leber umfassend in das pharmakologisch aktive Nukleosid-Analogon-Triphosphat GS-461203 umgewandelt. Die metabolische Aktivierung umfasst die sequenzielle Hydrolyse der Carboxylestergruppe, katalysiert durch das humane Cathepsin A (CatA) oder die Carboxylesterase 1 (CES1), sowie die Abspaltung von Phosphoramidat durch das Histidin-Triade-Nukleotidbindende Protein 1 (HINT1), gefolgt von der Phosphorylierung über den Pyrimidinnukleotid-Biosyntheseweg. Die Dephosphorylierung führt zur Bildung des Nukleosid-Metaboliten GS-331007, der nicht effizient rephosphoryliert werden kann und in vitro keine Aktivität gegen HCV zeigt. Nach einer oralen Einzeldosis von 400 mg [14C]-Sofosbuvir machte GS-331007 > 90% der systemischen Gesamtexposition aus.
Velpatasvir ist ein Substrat von CYP2B6, CYP2C8 und CYP3A4 mit langsamem Umsatz. Nach einer Einzeldosis von 100 mg [14C]-Velpatasvir machte die Muttersubstanz die Mehrheit (> 98%) der Radioaktivität im Plasma aus. Bei den im humanen Plasma gefundenen Metaboliten handelte es sich um monohydroxyliertes und demethyliertes Velpatasvir. Im Stuhl wird hauptsächlich unverändertes Velpatasvir wiedergefunden.
Elimination
Nach einer oral verabreichten Einzeldosis von 400 mg [14C]-Sofosbuvir wurden im Mittel insgesamt mehr als 92% der [14C]-Radioaktivität wiedergefunden, wobei ungefähr 80% im Urin, 14% im Stuhl und 2,5% in der ausgeatmeten Luft wiedergefunden wurden. Der Grossteil der im Urin wiedergefundenen Sofosbuvir-Dosis bestand aus GS-331007 (78%), während 3,5% als Sofosbuvir wiedergefunden wurden. Diese Daten weisen darauf hin, dass die renale Clearance den Haupteliminationsweg für GS-331007 darstellt. Nach Verabreichung von Epclusa betrug die mediane terminale Halbwertszeit von Sofosbuvir 0,5 Stunden, während dieser Wert für GS-331007 25 Stunden betrug.
Nach einer oral verabreichten Einzeldosis von 100 mg [14C]-Velpatasvir wurden im Mittel insgesamt 95% der [14C]-Radioaktivität wiedergefunden, wobei ungefähr 94% im Stuhl und 0,4% im Urin wiedergefunden wurden. Im Stuhl wurde hauptsächlich unverändertes Velpatasvir wiedergefunden, entsprechend im Mittel 77% der verabreichten Dosis, gefolgt von monohydroxyliertem Velpatasvir (5,9%) und demethyliertem Velpatasvir (3,0%). Diese Daten deuten darauf hin, dass die biliäre Ausscheidung der Muttersubstanz den Haupteliminationsweg von Velpatasvir darstellt. Nach Verabreichung von Epclusa betrug die mediane terminale Halbwertszeit von Velpatasvir ungefähr 15 Stunden.
Linearität/Nichtlinearität
Die AUC von Velpatasvir erhöht sich bei mit HCV infizierten Patienten im Dosisbereich von 25 mg bis 150 mg annähernd proportional zur Dosis. Die AUC von Sofosbuvir und GS-331007 sind im Dosisbereich von 200 mg bis 1200 mg annähernd proportional zur Dosis.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ethnische Zugehörigkeit und Geschlecht
Für Sofosbuvir, GS-331007 oder Velpatasvir wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit oder des Geschlechts festgestellt.
Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir bei HCVinfizierten erwachsenen Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klassen B und C) wurde nach einer 7tägigen Verabreichung von 400 mg Sofosbuvir untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion war die AUC0-24 von Sofosbuvir bei mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 126% und bei schwerer Leberfunktionsstörung um 143% grösser, während die AUC0-24 von GS-331007 um 18% bzw. 9% grösser ausfiel. Eine populationspharmakokinetische Analyse HCVinfizierter erwachsenen Patienten deutete darauf hin, dass die Exposition gegenüber Sofosbuvir und GS-331007 durch eine Zirrhose (einschliesslich einer dekompensierten Zirrhose) klinisch nicht nennenswert beeinflusst wird.
Die Pharmakokinetik von Velpatasvir wurde nach einer 100mg-Einzeldosis Velpatasvir bei HCVnegativen Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klassen B und C) untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion fiel die Velpatasvir-Exposition im Plasma (AUCinf) bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung ähnlich aus. Eine populationspharmakokinetische Analyse HCVinfizierter Patienten deutete darauf hin, dass die Exposition gegenüber Velpatasvir durch eine Zirrhose (einschliesslich einer dekompensierten Zirrhose) klinisch nicht nennenswert beeinflusst wird (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir nach einer 400mg-Einzeldosis Sofosbuvir wurde bei erwachsenen HCVnegativen Patienten mit leichter (eGFR ≥50 und < 80 ml/min/1,73 m2), mittelschwerer (eGFR ≥30 und < 50 ml/min/1,73 m2) oder schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) sowie bei hämodialysepflichtigen Patienten mit ESRD untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR > 80 ml/min/1,73 m2) war die AUC0–inf von Sofosbuvir bei leichter Nierenfunktionsstörung um 61%, bei mittelschwerer Nierenfunktionsstörung um 107% und bei schwerer Nierenfunktionsstörung um 171% grösser, während die AUC0–inf von GS-331007 um 55%, 88% bzw. 451% grösser war. Bei erwachsenen Patienten mit ESRD war die AUC0–inf von Sofosbuvir um 28% grösser, wenn Sofosbuvir 1 Stunde vor der Hämodialyse verabreicht wurde, und 60% grösser, wenn Sofosbuvir 1 Stunde nach der Hämodialyse verabreicht wurde. Die AUC0–inf von GS-331007 bei Patienten mit ESRD, wenn Sofosbuvir 1 Stunde vor oder nach der Hämodialyse verabreicht wurde, war um mindestens das 10fache bzw. 20fache grösser. GS-331007 wird durch Hämodialyse mit einem Extraktionskoeffizienten von ungefähr 53% wirksam entfernt. Nach einer Einzeldosis von 400 mg Sofosbuvir führte eine 4stündige Hämodialyse zur Entfernung von 18% der verabreichten Dosis.
Die Pharmakokinetik von Velpatasvir wurde nach einer 100mg-Einzeldosis Velpatasvir bei erwachsenen HCVnegativen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min nach Cockcroft-Gault) untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion war die AUCinf von Velpatasvir bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz um 50% höher.
Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir, GS-331007 und Velpatasvir wurde an erwachsenen HCV-infizierten Patienten mit dialysepflichtiger ESRD untersucht, die 12 Wochen mit Epclusa behandelt wurden. Die Steady-State AUCtau von Sofosbuvir, GS-331007 und Velpatasvir war um 81%, 1719% bzw. 41% erhöht, verglichen mit Patienten ohne Nierenfunktionsstörung in den Sofosbuvir/Velpatasvir Phase-2/3-Studien (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Ältere Patienten
Eine populationspharmakokinetische Analyse von HCVinfizierten Patienten zeigte, dass das Alter im analysierten Altersbereich (18 bis 82 Jahre) keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Exposition gegenüber Sofosbuvir, GS-331007 oder Velpatasvir hatte.
Kinder und Jugendliche
Eine populationspharmakokinetische Simulation mit Kindern mit einem Gewicht von ≥30 kg zeigte nach Gabe einer täglichen Dosis von Sofosbuvir/Velpatasvir 400 mg/100 mg Expositionen von Sofosbuvir, GS 331007 und Velpatasvir, welche vergleichbar mit Expositionen waren, die sich bei HCV-infizierten jugendlichen Patienten im Alter ab 12 Jahren sowie bei HCV-infizierten erwachsenen Patienten, die einmal täglich eine Dosis Sofosbuvir/Velpatasvir 400 mg/100 mg erhielten, als sicher und wirksam erwiesen haben.
Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir, GS-331007 und Velpatasvir nach Verabreichung von Epclusa Filmtabletten (400 mg Sofosbuvir/100 mg Velpatasvir) wurde bei Kindern unter 12 Jahren und mit einem Gewicht von weniger als 30 kg nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Körpergewicht
Einer populationspharmakokinetischen Analyse zufolge hatte das Körpergewicht bei Erwachsenen keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Sofosbuvir- oder Velpatasvir-Exposition.

Präklinische Daten

Mit Epclusa wurden keine sicherheitspharmakologischen und toxikologischen Studien durchgeführt. Hingegen sind Studien mit den Einzelsubstanzen vorhanden.
Sofosbuvir
Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie lassen die präklinischen Daten keine speziellen Gefahren für den Menschen erkennen.
Toxizität bei wiederholter Verabreichung
In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe während 7 Tagen an Ratten und Hunden führten hohe Dosen von GS-9851, der diastereomeren 1:1-Mischung zu Lebertoxizität, QTc-Verlängerung und leichten Gerinnungsverzögerungen beim Hund sowie zu gastrointestinalen Reaktionen bei beiden Spezies. Die Exposition gegenüber dem Hauptmetaboliten GS-331007 war jedoch bei der toxischen Dosis beim Hund um das 63-fache höher als die klinische Exposition bei 400 mg Sofosbuvir (S-Diastereomer).
In Studien zur chronischen Toxizität von Sofosbuvir bei Expositionen in 5-facher (Ratte) bzw. 14-facher (Hund) Höhe der klinischen Exposition wurden keine Befunde an Leber oder Herz festgestellt. Hingegen wurde gastrointestinale Unverträglichkeit bei der Ratte ohne einen Sicherheitsfaktor zur therapeutischen Exposition von GS-331007 (dem gemeinsamen Metaboliten des Razemates GS-9851 sowie des S-Diastereomers Sofosbuvir) beobachtet, währenddessen beim Hund Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, eine Depression des roten Blutbildes und eine geringfügig erhöhte APTT mit einem Sicherheitsabstand von 6 zur therapeutischen Exposition von GS-331007 festgestellt wurden.
Mutagenität
Sofosbuvir zeigte in einer Reihe von Invitro- oder Invivo-Tests, einschliesslich Tests zur bakteriellen Mutagenität, Tests zu Chromosomenaberrationen bei Lymphozyten aus dem humanen peripheren Blut sowie Invivo-Maus-Mikronukleus-Tests, keine Genotoxizität.
Kanzerogenität
Sofosbuvir hat sich in den 2jährigen Kanzerogenitätsstudien an Mäusen und Ratten bei Expositionen gegenüber GS-331007, die bis zu 15fach bzw. 9fach über der Humanexposition lagen, als nicht kanzerogen erwiesen.
Reproduktionstoxizität
In den Studien an Ratten und Kaninchen zur Entwicklungstoxizität von Sofosbuvir wurden keine teratogenen Wirkungen festgestellt. In Studien zur prä- und postnatalen Entwicklung hatte Sofosbuvir keine unerwünschten Wirkungen auf Verhalten, Reproduktion oder Entwicklung der Nachkommen bei Ratten.
Velpatasvir
Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie sowie Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine speziellen Gefahren für den Menschen erkennen
Mutagenität
Velpatasvir zeigte in einer Reihe von Invitro- oder Invivo-Tests, einschliesslich Tests zur bakteriellen Mutagenität, Tests zu Chromosomenaberrationen bei Lymphozyten aus dem humanen peripheren Blut sowie Invivo-Mikronukleus-Tests an Ratten, keine Genotoxizität.
Kanzerogenität
Velpatasvir zeigte keine Kanzerogenität in einer 26-Wochen Kanzerogenitätsstudie an transgenen Mäusen bzw. in einer 2-Jahres Kanzerogenitätsstudie an Ratten bei Expositionen, die bis zu 91-fach bzw. 7-fach über der Humanexposition lagen.
Reproduktionstoxizität
Velpatasvir hatte keine schädlichen Wirkungen auf Paarung und Fertilität. Bei AUC-Expositionen, die etwa 31-, 6- bzw. 0,7fach höher lagen als die Humanexposition nach Gabe der empfohlenen klinischen Dosis, wurden keine teratogenen Wirkungen von Velpatasvir in den Studien an Mäusen, Ratten bzw. Kaninchen zur Entwicklungstoxizität festgestellt. In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung hatte Velpatasvir bei AUC-Expositionen, die etwa 5fach höher lagen als die Humanexposition nach Gabe der empfohlenen klinischen Dosis, keine unerwünschten Wirkungen auf Verhalten, Reproduktion oder Entwicklung der Nachkommen bei Ratten.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Nicht über 30°C lagern.

Zulassungsnummer

66095 (Swissmedic)

Packungen

Epclusa, Filmtabletten: 1x 28 [A]
Epclusa Tabletten werden in Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit einem kindergesicherten Verschluss aus Polypropylen zu 28 Filmtabletten mit Polyester-Füllmaterial geliefert.

Zulassungsinhaberin

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Stand der Information

Januar 2021