Zusammensetzung

Wirkstoffe
Marstacimabum (hergestellt durch rekombinante DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zelllinie)).
Hilfsstoffe
Dinatrii edetas, L-histidinum, L-histidini hydrochloridum monohydricum, polysorbatum 80, saccharum, aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem pro 1 ml.
Natriumgehalt: 0.0062 mg pro Fertigpen.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Hympavzi ist indiziert als Routineprophylaxe von Blutungsepisoden bei Patienten ab einem Alter von 12 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 35 kg mit
·schwerer Hämophilie A (angeborener Faktor-VIII-Mangel, FVIII <1%) ohne Faktor-VIII-Inhibitoren oder
·schwerer Hämophilie B (angeborener Faktor-IX-Mangel, FIX <1%) ohne Faktor-IX-Inhibitoren.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung muss unter Aufsicht eines Arztes/einer Ärztin/einer Medizinalperson, der/die in der Behandlung von Hämophilie erfahren ist, eingeleitet werden. Die Einleitung der Behandlung sollte im blutungsfreien Intervall erfolgen.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Dosierung
Die empfohlene Dosis für Patienten ab einem Alter von 12 Jahren mit einem Körpergewicht ab 35 kg beträgt 300 mg als Initialdosis mittels subkutaner Injektion, gefolgt von einer subkutanen Injektion von 150 mg einmal wöchentlich zu einer beliebigen Tageszeit.
Therapiedauer
Hympavzi wird als Langzeitprophylaxe angewendet.
Dosisanpassungen während der Behandlung
Bei Patienten mit einem Körpergewicht ≥50 kg kann eine Erhöhung der wöchentlichen Dosis auf 300 mg als subkutane Injektion in Betracht gezogen werden, wenn die Kontrolle der Blutungsereignisse vom Arzt/von der Ärztin/von der Medizinalperson als unzureichend beurteilt wird. Die maximale wöchentliche Dosis von 300 mg sollte nicht überschritten werden.
Versäumte Dosis
Wird eine Dosis versäumt, ist diese so bald wie möglich vor dem Tag der nächsten geplanten Dosis zu verabreichen. Anschliessend ist das wöchentliche Dosierungsschema wieder aufzunehmen.
Wenn mehr als 13 Tage zwischen der letzten regulär verabreichten Dosis und der versäumten Dosis liegen, sollte eine erneute Initialdosis von 300 mg als subkutane Injektion verabreicht werden. Anschliessend sollte das übliche Behandlungsschema mit 150 mg als subkutane Injektion einmal wöchentlich wieder aufgenommen werden.
Umstellung auf Hympavzi
Umstellung von einer prophylaktischen Faktor-Substitutionstherapie auf Hympavzi
Vor Beginn der Behandlung mit Hympavzi sollten die Patienten die Behandlung mit Gerinnungsfaktorkonzentraten (Faktor-VIII- oder Faktor-IX-Konzentrate) absetzen. Die Behandlung mit Hympavzi kann jederzeit nach dem Absetzen der Gerinnungsfaktorkonzentrate eingeleitet werden.
Umstellung von Nicht-Faktor-basierten Hämophilie-Arzneimitteln auf Hympavzi
Es liegen keine Daten aus klinischen Studien als Leitfaden für die Umstellung von Patienten von Nicht-Faktor-basierten Arzneimitteln auf Hympavzi vor. Zwar wurde eine Auswaschphase nicht untersucht, aber ein möglicher Ansatz ist die Einhaltung einer geeigneten Auswaschphase für den vorhergehenden Wirkstoff basierend auf der in der zugelassenen Fachinformation angegeben Halbwertszeit (mindestens 5 Halbwertszeiten) vor der Einleitung der Behandlung mit Hympavzi. Während der Umstellung von anderen Nicht-Faktor-basierten Hämophilie-Arzneimitteln auf Hympavzi ist möglicherweise zur Unterstützung der hämostatischen Wirkung eine zusätzliche Behandlung mit Gerinnungsfaktorkonzentraten erforderlich.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Hinweise zur Anwendung zusammen mit Behandlungen gegen Durchbruchblutungen
Es sollten keine zusätzlichen Dosen von Hympavzi für die Behandlung von Durchbruchblutungen angewendet werden.
Patienten, die Hympavzi erhalten, können für die Behandlung von Durchbruchblutungen Faktor-VIII- und Faktor-IX-Präparate erhalten. Ärzte/Ärztinnen/Medizinalpersonen sollten mit allen Patienten und/oder Betreuungspersonen die Dosis und das Dosierungsschema von Gerinnungsfaktorkonzentraten besprechen, die bei Bedarf zusammen mit der Prophylaxe mit Hympavzi anzuwenden sind, einschliesslich der Tatsache, dass die niedrigste wirksame Dosis des Gerinnungsfaktorkonzentrats angewendet werden sollte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bitte beachten Sie die Fachinformation des angewendeten Gerinnungsfaktorkonzentrats.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung werden keine Dosisanpassungen empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»). Marstacimab wurde bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung werden keine Dosisanpassungen empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»). Marstacimab wurde bei Patienten mit mässiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht.
Ältere Patienten
Bei Patienten über einem Alter von 65 Jahren werden keine Dosisanpassungen empfohlen. Zu Patienten über 65 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor.
Kinder und Jugendliche
Hympavzi sollte bei Kindern unter 1 Jahr aufgrund möglicher Sicherheitsrisiken nicht angewendet werden. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Hympavzi bei pädiatrischen Patienten <12 Jahren ist bisher nicht gezeigt. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Hympavzi bei Jugendlichen mit einem Körpergewicht <35 kg ist nicht gezeigt. Es liegen keine Daten vor.
Management im perioperativen Setting
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Hympavzi im chirurgischen Setting wurden formal nicht geprüft. In klinischen Studien wurden Patienten kleineren chirurgischen Eingriffen unterzogen, ohne dass die Prophylaxe mit Hympavzi abgesetzt wurde.
Bei grösseren chirurgischen Eingriffen sollte Hympavzi 6 bis 12 Tage vor dem Eingriff abgesetzt und eine Therapie mit einem Gerinnungsfaktorkonzentrat gemäss vor Ort geltendem Behandlungsstandard eingeleitet sowie Massnahmen ergriffen werden, um das Risiko für eine Venenthrombose zu minimieren, das während des perioperativen Zeitraums erhöht sein kann. Anweisungen zur Dosierung bei Hämophilie-Patienten, die sich einem grösseren chirurgischen Eingriff unterziehen, sind der Fachinformation des Gerinnungsfaktorkonzentrats zu entnehmen. Bei der Wiederaufnahme der Behandlung mit Hympavzi sollte der klinische Gesamtzustand des Patienten berücksichtigt werden, einschliesslich des Vorhandenseins postoperativer thromboembolischer Risikofaktoren, Anwendung anderer Hämostatika und weiterer Begleitmedikation (siehe «Versäumte Dosis» oben).
Behandlung von Patienten mit akuter schwerer Erkrankung
Bei akuten schweren Erkrankungen mit erhöhter Expression von Gewebefaktor, wie z.B. Infektionen, Sepsis und Quetschungen, könnte die Verstärkung der Entzündungsreaktion durch die gleichzeitige Hemmung des Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI) ein Risiko für Nebenwirkungen darstellen, insbesondere für Thrombosen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Es liegen begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Hympavzi bei Patienten mit akuter schwerer Erkrankung vor. Gründe für eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Hympavzi sind unter anderem das Auftreten einer akuten schweren Erkrankung (z.B. schwere Infektion, Sepsis, Trauma), während der es zu einer verstärkten Aktivierung der Koagulation kommen kann und die nach Einschätzung des Arztes/der Ärztin/der Medizinalperson die Risiken im Zusammenhang mit der Gabe von Hympavzi erhöhen könnte. Die Behandlung einer akuten schweren Erkrankung sollte gemäss lokalem Behandlungsstandard erfolgen, und die Fortsetzung der Behandlung mit Hympavzi sollte in dieser Situation gegen die damit verbundenen potenziellen Risiken abgewogen werden. Eine zusätzliche Überwachung auf Nebenwirkungen und die Entwicklung einer Thromboembolie kann bei diesen Patienten gerechtfertigt sein, wenn Marstacimab angewendet wird. Die Behandlung mit Hympavzi soll vorübergehend unterbrochen werden, wenn klinische Symptome, Bildgebungs- und/oder Laborbefunde auftreten, die auf thrombotische Ereignisse hindeuten. Diese sollen entsprechend der klinischen Indikation behandelt werden. Die Therapie mit Hympavzi kann wieder aufgenommen werden, sobald sich der Patient nach Beurteilung durch das medizinische Fachpersonal klinisch erholt hat (siehe «Versäumte Dosis» oben).
Art der Anwendung
Hympavzi ist ausschliesslich für die subkutane Injektion bestimmt.
Hympavzi ist für die Anwendung unter Anleitung eines Arztes/einer Ärztin/einer Medizinalperson vorgesehen. Nach einer ordnungsgemässen Schulung in der Technik zur Verabreichung subkutaner Injektionen kann Hympavzi vom Patienten selbst oder von einer Betreuungsperson injiziert werden, sofern der Arzt/die Ärztin/die Medizinalperson dies für angemessen erachtet.
Vor der subkutanen Verabreichung kann Hympavzi aus dem Kühlschrank genommen werden, um im Umkarton vor direktem Sonnenlicht geschützt 15 bis 30 Minuten lang bei Raumtemperatur angewärmt zu werden. Hympavzi darf nicht mit einer Wärmequelle wie heissem Wasser oder einer Mikrowelle erwärmt werden. Nach der Entnahme von Hympavzi aus dem Kühlschrank muss Hympavzi innerhalb von 7 Tagen verwendet oder entsorgt werden (siehe «Sonstige Hinweise»).
Hympavzi wird einmal wöchentlich als subkutane Injektion zu einer beliebigen Tageszeit verabreicht. Die empfohlenen Injektionsstellen sind der Bauch und der Oberschenkel. Gegebenenfalls sind auch andere Stellen möglich. Die Verabreichung von Hympavzi in das Gesäss sollte nur von einer Betreuungsperson oder einer Medizinalperson durchgeführt werden.
Für die Initialdosis von 300 mg sollten zwei verschiedene Injektionsstellen für die Verabreichung der beiden Injektionen mit jeweils 150 mg Hympavzi gewählt werden.
Es wird empfohlen, für jede Injektion jeweils eine andere Injektionsstelle zu wählen. Hympavzi sollte nicht im Bereich von Knochen, Blutergüssen, geröteter, empfindlicher oder verhärteter Haut oder in Narben oder Dehnungsstreifen verabreicht werden. Hympavzi darf nicht in eine Vene oder einen Muskel injiziert werden.
Während der Behandlung mit Hympavzi sollten andere subkutan zu verabreichende Arzneimittel vorzugsweise in andere Körperbereiche injiziert werden.
Umfassende Anweisungen zur Verabreichung sind in der Patienteninformation im Abschnitt «Gebrauchsanweisung» zu finden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Marstacimab oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Thromboembolische Ereignisse
Die Aufhebung der TFPI-Hemmung kann das Gerinnungspotenzial eines Patienten erhöhen und das individuelle, multifaktorielle Risiko für thromboembolische Ereignisse verstärken. In klinischen Studien mit Hympavzi wurden thrombotische Ereignisse beobachtet, wovon ein Ereignis zu einer Thromboembolie führte (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei den folgenden Patienten könnte bei der Anwendung dieses Arzneimittels ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Ereignisse bestehen:
·Patienten mit koronarer Herzerkrankung, Venen- oder Arterienthrombose oder ischämischer Erkrankung in der Anamnese.
·Patienten mit bekannten Risikofaktoren für Thromboembolien, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf genetische prothrombotische Erkrankungen (z.B. Faktor-V-Leiden-Genmutation), Patienten mit längeren Phasen der Immobilisation, Adipositas und Rauchen.
·Patienten mit aktuell bestehender, akuter schwerer Erkrankung mit erhöhter Gewebefaktor-Expression (z.B. schwere Infektion, Sepsis, Trauma, Quetschungen, Krebserkrankung).
Hympavzi wurde bei Patienten mit früheren thromboembolischen Ereignissen in der Anamnese nicht untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»), und es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei Patienten mit akuter schwerer Erkrankung vor.
Die Anwendung der Anti-TFPI(tissue factor pathway inhibitor)-Arzneimittel wurde mit der Entwicklung thromboembolischer Komplikationen bei Patienten in Verbindung gebracht, die in unmittelbarem zeitlichen Abstand zusätzliche Hämostatika erhielten. Sollten diagnostische Untersuchungen auf eine Thromboembolie hindeuten, ist die Prophylaxe mit Hympavzi zu unterbrechen und eine Behandlung nach klinischer Indikation einzuleiten.
Faktor-VIII- und Faktor-IX-Präparate wurden für die Behandlung von Durchbruchblutungen an Patienten, die Hympavzi erhielten, sicher angewendet. Ist die Gabe von Faktor-VIII- oder Faktor-IX-Präparaten an einen Patienten, der eine Prophylaxe mit Hympavzi erhält, indiziert, wird die niedrigste wirksame Dosis des Faktor-VIII- bzw. Faktor-IX-Präparats entsprechend der Arzneimittelinformation empfohlen.
Bei der Anwendung von Hympavzi bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für thromboembolischen Ereignissen sind Nutzen und Risiken gegeneinander abzuwägen. Risikopatienten sollten auf frühe Anzeichen einer Thrombose überwacht werden und vorbeugende Massnahmen gegen eine Thromboembolie sollten gemäss aktuellen Empfehlungen und geltendem Behandlungsstandard eingeleitet werden.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Bei mit Hympavzi behandelten Patienten traten Hautreaktionen wie Ausschlag und Juckreiz auf, die auf eine Arzneimittelüberempfindlichkeit hindeuten können (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Wenn bei mit Hympavzi behandelten Patienten eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion auftritt, sind die Patienten anzuweisen, Hympavzi abzusetzen und sofort eine Notaufnahme aufzusuchen.
Einfluss von Marstacimab auf Gerinnungstests
In Standardgerinnungstests, einschliesslich aktivierter partieller Thromboplastinzeit (activated partial thromboplastin time, aPTT) und Prothrombinzeit (prothrombin time, PT), zeigt die Hympavzi Therapie keine klinisch signifikanten Interferenzen.
Polysorbatgehalt
Dieses Arzneimittel enthält Polysorbat 80. Polysorbat 80 kann Überempfindlichkeitsreaktionen auslösen.
Hilfsstoffe von besonderem Interesse
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Fertigpen, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Es wurden keine klinischen Interaktionsstudien mit Marstacimab durchgeführt.
Es wird erwartet, dass Marstacimab als monoklonaler Antikörper (MAK) über den katabolen Stoffwechsel nach Endozytose durch das mononukleär-phagozytäre System eliminiert wird. Da die Elimination von MAK nicht über nicht-katabole Stoffwechselwege erfolgt, z.B. über Leberstoffwechselenzyme (d.h. Cytochrom-P450-Enzyme), oder über niedermolekulare renale/hepatische Arzneimitteltransporter, sind pharmakokinetische Interaktionen mit begleitend verabreichten Arzneimitteln, die über solche Stoffwechselwege eliminiert werden, unwahrscheinlich. Indirekte Auswirkungen eines Biologikums wie Marstacimab auf die Expression von Cytochrom-P450-Enzymen werden ebenfalls nicht erwartet.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter, die Hympavzi erhalten, müssen während der Therapie und mindestens zwölf Wochen nach Absetzen der Behandlung mit Hympavzi eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe «Pharmakokinetik»).
Schwangerschaft
Es sind keine Daten zur Anwendung von Marstacimab bei Schwangeren verfügbar. Es wurden keine tierexperimentellen Studien mit Marstacimab durchgeführt. Die Anwendung von Hympavzi während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebährfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen. Hympavzi sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen für die Mutter das Risiko für den Fötus überwiegt, wobei zu berücksichtigen ist, dass während der Schwangerschaft und nach der Geburt ein erhöhtes Thromboserisiko besteht und dass verschiedene Schwangerschaftskomplikationen mit einem erhöhten Risiko für eine disseminierte intravasale Koagulopathie (disseminated intravascular coagulation, DIC) verbunden sind.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt ob Marstacimab in die Muttermilch übergeht. Es wurden keine Studien während der Stillzeit beim Menschen oder bei Tieren durchgeführt. Es ist bekannt, dass menschliches IgG in der Muttermilch vorhanden ist. Ein Risiko für den gestillten Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Hympavzi verzichtet werden soll. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
Fertilität
Die Wirkung von Marstacimab auf die Fertilität beim Menschen wurde nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien haben keine Beeinträchtigung der männlichen Fertilität gezeigt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Hympavzi hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die nach Behandlung mit Hympavzi beobachtet wurden, waren Reaktionen an der Injektionsstelle (11.2%).
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die Sicherheitsdaten basieren auf gepoolten Daten aus der Phase-3-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit (BASIS) und ihrer laufenden, offenen Verlängerungsstudie (OLE). Die multizentrische Phase-3-Studie wurde bei jugendlichen und erwachsenen Patienten mit schwerer (Gerinnungsfaktoraktivität <1%) Hämophilie A oder B ohne Inhibitoren im Alter von 12 bis <75 Jahren durchgeführt und bewertete eine Faktor-basierte Therapie im Vergleich zur Prophylaxe mit Hympavzi (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die Daten aus der Phase-3-Studie mit einer 12-monatigen aktiven Behandlungsphase basieren auf der Exposition von 116 männlichen Patienten mit Hämophilie A oder B ohne Inhibitoren, die einmal wöchentlich Hympavzi erhielten. 97 (83.6%) Patienten waren Erwachsene (18 Jahre und älter) und 19 (16.4%) waren Jugendliche (12 bis <18 Jahre). Insgesamt wurden 87 der 116 Patienten, welche den 12-monatigen Behandlungszeitraum abschlossen, anschliessend in die OLE-Studie aufgenommen. Die mediane Expositionsdauer lag bei 518.5 Tagen (Bereich 28 bis 847 Tage).
Nachstehend sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen zusammengefasst, die bei Patienten unter der Prophylaxe mit Hympavzi auftraten. Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklasse (SOC) und Häufigkeitskategorie aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind nach folgender Konvention definiert: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen.
Gefässerkrankungen
Häufig: Hypertonie.
Gelegentlich: Thrombose.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: Pruritus.
Gelegentlich: Ausschlag.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (11.2%, einschliesslich blauer Fleck an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle, Hämatom an der Injektionsstelle, Verhärtung an der Injektionsstelle, Ödem an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Jucken an der Injektionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle).
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Thromboembolische Ereignisse
Ein Patient mit Hämophilie A entwickelte nach etwa 3 Jahren Hympavzi-Exposition eine tiefe Venenthrombose, die Behandlung mit Hympavzi wurde abgebrochen und ein Antikoagulans verabreicht.
Ein gesunder Teilnehmer entwickelte 9 Tage nach Erhalt einer Einzeldosis von 300 mg Hympavzi und etwa 4 Wochen nach Erhalt einer zweiten Dosis eines vektorbasierten COVID-19-Impfstoffs eine tiefe Venenthrombose und Lungenembolie. Der Teilnehmer erhielt eine Antikoagulationstherapie, die Nebenwirkungen klangen ab, und der Teilnehmer zog sich dauerhaft aus der Studie zurück.
Reaktionen an der Injektionsstelle
Insgesamt berichteten 13 (11.2%) der mit Hympavzi behandelten Patienten über Reaktionen an der Injektionsstelle. Die Mehrzahl der in klinischen Studien zu Hympavzi beobachteten Reaktionen an der Injektionsstelle waren vorübergehend und von leichtem bis mittlerem Schweregrad. Das Auftreten von Reaktionen an der Injektionsstelle führte nicht zu einer Dosisanpassung oder einem Absetzen des Arzneimittels. Reaktionen an der Injektionsstelle umfassen blaue Flecken an der Injektionsstelle, Erytheme an der Injektionsstelle, Hämatome an der Injektionsstelle, Verhärtungen an der Injektionsstelle, Ödeme an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Jucken an der Injektionsstelle und Schwellung an der Injektionsstelle.
Ausschlag
Bei einem (0.9%) Patienten aus der Gruppe ohne Inhibitoren wurde ein nicht schwerwiegender Ausschlag (Grad 1) berichtet.
In der Gruppe mit Inhibitoren aus einer laufenden klinischen Studie, in der 35 Hämophilie-Patienten mit Inhibitoren mit Hympavzi behandelt werden, trat bei einem (2.9%) Patienten mit schwerer Hämophilie B und allergischen Reaktionen auf exogene Faktor-IX-Präparate in der Anamnese nach ungefähr 9 Monaten ein schwerwiegender Ausschlag auf. Der Patient musste bis zur Auflösung der Symptome über einen längeren Zeitraum orale Kortikosteroide einnehmen, und die Behandlung mit Marstacimab wurde abgesetzt.
Pädiatrische Population
Die untersuchte pädiatrische Population umfasste insgesamt 19 jugendliche Patienten (im Alter von 12 bis <18 Jahren). Das Sicherheitsprofil von Hympavzi war insgesamt bei Jugendlichen und erwachsenen Patienten ähnlich.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine Dosen von Marstacimab >600 mg untersucht, die innerhalb eines Zeitraums von 6 Tagen (144 Stunden) verabreicht wurden.
Bei einer geringen Anzahl erwachsener Patienten mit einem Körpergewicht von ≥50 kg, die in Studien der frühen Phase bis zu 3 Monate lang mit Marstacimab in einer Dosierung von 450 mg einmal wöchentlich als subkutane Injektion behandelt wurden, traten keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse auf. Es handelte sich jedoch um eine kleine Gruppe und die Auswirkungen längerfristiger hoher Expositionen sind nicht bekannt. Die Verabreichung höherer Dosen als empfohlen, kann zu Hyperkoagulabilität führen.
Patienten, die versehentlich eine Überdosis erhalten haben, müssen unverzüglich ihre medizinische Fachkraft konsultieren und engmaschig überwacht werden. Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen und/oder einer Hyperkoagulabilität zu überwachen und umgehend eine geeignete symptomatische Behandlung einzuleiten.
Kinder und Jugendliche
Dosen von mehr als 150 mg pro Woche bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren mit einem Gewicht von <50 kg wurden nicht untersucht. Es wurde kein Fall von Überdosierung in der pädiatrischen Population berichtet. Die oben beschriebenen Verfahren gelten auch für die Behandlung einer Überdosierung in der pädiatrischen Population.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
B02BX11
Wirkungsmechanismus
Marstacimab ist ein humaner, monoklonaler IgG1-Antikörper, der gegen die Kunitz-Domäne 2 (K2) von TFPI (tissue factor pathway inhibitor) gerichtet ist, dem primären Inhibitor der extrinsischen Koagulationskaskade. TFPI bindet zuerst an Faktor Xa und hemmt dessen aktives Zentrum über seine zweite Kunitz-Inhibitordomäne (K2). Die Wirkung von Marstacimab zur Neutralisierung der inhibitorischen Aktivität von TFPI kann dazu dienen, den extrinsischen Weg zu verstärken und Mängel im intrinsischen Weg der Gerinnung zu umgehen, indem die Verfügbarkeit des freien Faktor Xa erhöht wird, und dadurch die Thrombinbildung gesteigert und die Hämostase gefördert wird.
Pharmakodynamik
Entsprechend seinem Anti-TFPI-Wirkmechanismus bewirkt Marstacimab bei Verabreichung an Hämophilie-Patienten einen Anstieg der nachgeschalteten Biomarker der Thrombinbildung, wie Prothrombin-Fragmente 1+2, Spitzen-Thrombin und D-Dimer. Es wird ein Anstieg des Gesamt-TFPI beobachtet, der mit der Bindung von freiem TFPI an Marstacimab konsistent ist, was zu einer verzögerten Elimination von marstacimab-gebundenem TFPI führt, da Marstacimab eine wesentlich längere Halbwertszeit als TFPI aufweist. Diese Veränderungen waren nach dem Absetzen der Behandlung reversibel. In den Standardgerinnungstests aktivierter partieller Thromboplastinzeit (aPTT) und Prothrombinzeit (PT) zeigte die Marstacimab-Therapie keine klinisch bedeutsamen Veränderungen.
Klinische Wirksamkeit
Klinische Studien bei erwachsenen und jugendlichen Patienten mit Hämophilie A ohne FVIII-Inhibitoren oder Hämophilie B ohne FIX-Inhibitoren
Patienten (Alter ≥12 Jahre und einem Körpergewicht ≥35 kg) mit Hämophilie A ohne Inhibitoren und Hämophilie B ohne Inhibitoren (Studie B7841005/BASIS)
Die Phase-3-Zulassungsstudie war eine einarmige, offene, multizentrische Crossover-Studie mit 116 erwachsenen und jugendlichen männlichen Patienten (Alter ≥12 Jahren und einem Körpergewicht ≥35 kg) mit schwerer Hämophilie A ohne FVIII-Inhibitoren oder schwerer Hämophilie B ohne FIX-Inhibitoren, die zuvor als Bedarfstherapie (n = 33) oder prophylaktisch (n = 83) FVIII- oder FIX-Präparate erhalten hatten. Patienten, die zuvor oder aktuell aufgrund bestehender oder früherer koronarer Herzkrankheit, venöser oder arterieller Thrombose oder ischämischer Erkrankung behandelt wurden, waren aus der Studie ausgeschlossen.
Die Studienpopulation war charakterisiert durch einen Phänotyp mit schweren Blutungen. In der Beobachtungsphase betrugen die mittleren jährlichen Blutungsraten (annualized bleeding rates, ABRs) vor dem Wechsel auf die wöchentliche Prophylaxe mit Hympavzi in den Bedarfs- bzw. Prophylaxe-Kohorten 38.00 bzw. 7.85 für behandelte Blutungen. Alle (100%) Patienten in der Bedarfskohorte hatten bei Studienbeginn Blutungen in einem oder mehr Zielgelenken und 36% hatten bei Studienbeginn Blutungen in 3 oder mehr Zielgelenken. In der Routineprophylaxe-Kohorte hatten 56.6% der Patienten bei Studienbeginn Blutungen in einem oder mehr Zielgelenken und 15.7% hatten bei Studienbeginn Blutungen in 3 oder mehr Zielgelenken.
Nach einer 6-monatigen Beobachtungsphase, in der die Patienten eine Faktor-basierte Behandlung entweder als Bedarfstherapie oder Routineprophylaxe erhielten, wurde den Patienten über 12 Monate Hympavzi mit einer Initialdosis von 300 mg gefolgt von Erhaltungsdosen von 150 mg Hympavzi einmal wöchentlich verabreicht. Für Patienten mit einem Körpergewicht ≥50 kg, bei denen 2 oder mehr Durchbruchblutungen auftraten, war nach 6 Monaten eine Dosiserhöhung auf 300 mg Hympavzi einmal wöchentlich zulässig. Bei vierzehn (12.1%) von 116 Patienten, die Hympavzi mindestens 6 Monate lang erhalten hatten, wurde die Erhaltungsdosis erhöht.
Das mittlere Alter lag in allen Behandlungsgruppen bei 32.4 Jahren (mindestens 13, höchstens 66). 16.4% der Patienten waren 12 bis <18 Jahre und 83.6% ≥18 Jahre alt, 100% waren männlich. In dieser Studie waren 48.3% der Patienten Kaukasier, 50.0% Asiaten, 0.9% Schwarze oder Afroamerikaner und für 0.9% lagen keine Angaben zur ethnischen Herkunft vor. 10.3% der Patienten waren Hispanos oder Latinos. Bei keinem Patienten wurden Inhibitoren nachgewiesen (78.4% Hämophilie A, 21.6% Hämophilie B).
Das primäre Studienziel im Hinblick auf die Wirksamkeit war der Vergleich der Prophylaxe mit Hympavzi während der aktiven Behandlungsphase mit einer Faktor-basierten Routineprophylaxe in der Beobachtungsphase, gemessen anhand der ABR der behandelten Blutungen. Weitere wichtige Wirksamkeitsziele der Studie waren die Bewertung einer Prophylaxe mit Hympavzi im Vergleich zu einer Routineprophylaxe mit einer Faktorbasierten Therapie, gemessen anhand der Anzahl der Spontanblutungen, Gelenkblutungen, Zielgelenkblutungen und aller Blutungen sowie durch Beurteilung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (Health-Related Quality of Life [HRQoL]) der Patienten.
In Tabelle 1 sind die Wirksamkeitsergebnisse der Prophylaxe mit Hympavzi im Vergleich zur Faktor-basierten Routineprophylaxe dargestellt. Gemessen anhand der ABR der behandelten Blutungen zeigte Hympavzi eine Nicht-Unterlegenheit und eine Überlegenheit im Vergleich zur Faktor-basierten Routineprophylaxe.
Tabelle 1. Vergleich der ABR bei Prophylaxe mit Hympavzi gegenüber vorangegangener Routineprophylaxe mit einem Faktor-basierten Präparat bei Patienten ≥12 Jahren ohne Faktor-VIII- oder Faktor-IX-Inhibitoren

In einer unterstützenden Analyse zeigte sich Hympavzi auch gegenüber einer Faktor-basierten Bedarfstherapie überlegen, bezogen auf die Anzahl der behandelten Blutungen, Spontanblutungen, Gelenkblutungen, aller Blutungen und Zielgelenkblutungen.
Interimsanalyse der Studie B7841007
In der offenen Verlängerungsstudie der Phase-3-Zulassungsstudie erhielten 87 Patienten bis zu weitere 16 Monate (durchschnittlich 7 Monate) lang Marstacimab in den während der Teilnahme an Studie B7841005 festgelegten Dosen (d.h. 150 mg oder 300 mg einmal wöchentlich als subkutane Gabe). Die Erhaltung der Langzeitwirksamkeit (>12 Monate) wurde für Marstacimab gezeigt, und es wurden keine neuen Sicherheitssignale festgestellt.
Es wurden deskriptive Analysen zur Bewertung der Prophylaxe mit Hympavzi im Zeitverlauf durchgeführt. Der Modellbasierte Mittelwert und weitere deskriptive Zusammenfassungen für die ABR der behandelten Blutungen sind in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2. Jährlichen Blutungsrate bei Prophylaxe mit Hympavzi im Zeitverlauf bei Patienten ≥12 Jahren ohne Faktor-VIII- oder Faktor-IX-Inhibitoren

Immunogenität
Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht auch bei Patienten, die mit Marstacimab behandelt werden, die Möglichkeit einer Immunreaktion. Der ermittelte Nachweis von Anti-Drug-Antikörpern (ADA) hängt in hohem Masse von der Empfindlichkeit und Spezifität des Assays ab. Unterschiedliche Assay-Methoden lassen keinen aussagekräftigen Vergleich der Inzidenz von ADA in den unten beschriebenen Studien mit der Inzidenz von ADA in anderen Studien, einschliesslich zu Marstacimab, zu.
Während des 12-monatigen Behandlungszeitraums der Phase-3-Zulassungsstudie B7841005 entwickelten 23 der 116 Patienten (19.8%), die Marstacimab erhalten hatten und hinsichtlich ADA auswertbar waren, ADA. Bei 61% (14/23) der ADA-positiven Patienten waren ADA vorübergehend und bei 39% (9/23) dauerhaft nachweisbar, das heisst die meisten Patienten hatten ein vorübergehendes ADA-Profil. Bei 22/23 (95.7%) der Patienten normalisierten sich die ADA-Titer bis zum Studienende. 6/116 (5.2%) der hinsichtlich ADA auswertbaren und mit Marstacimab behandelten Patienten entwickelten neutralisierende Antikörper (Neutralizing antibodies, NAbs). Diese waren bei allen Patienten nur vorübergehend nachweisbar, und bei Studienende wurde kein Patient positiv auf NAb getestet. Über den Behandlungszeitraum von 12 Monaten wurden keine klinisch signifikanten Auswirkungen von ADA, einschliesslich NAb, auf die Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Sicherheit oder Wirksamkeit von Marstacimab beobachtet. Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Marstacimab bei Patienten mit ADA (einschliesslich NAb) mit dem von Patienten ohne ADA vergleichbar.
In der offenen Phase-3-Verlängerungsstudie wurde nur einer der 44 hinsichtlich ADA auswertbaren Patienten, die seit mindestens 6 Monaten Marstacimab erhielten, dauerhaft positiv auf ADA getestet.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Marstacimab wurde mittels nicht-kompartimenteller Analyse bei gesunden Teilnehmenden und Hämophilie A- und B-Patienten sowie mittels einer populationspharmakokinetischen Analyse eines Datenstamms von 213 Teilnehmenden (150 Hämophilie-Patienten und 63 gesunde Teilnehmende) ermittelt, die Marstacimab einmal wöchentlich subkutan (30 mg bis 450 mg) oder intravenös (150 mg und 440 mg) erhielten.
Bei systemischer Exposition gegenüber Marstacimab zeigte das Arzneimittel eine nicht-lineare Pharmakokinetik, gemessen anhand der AUC und Cmax, die mehr als dosisproportional anstieg. Diese nichtlineare Pharmakokinetik geht auf eine Zielstruktur-vermittelte Arzneimittel-Disposition (Target-mediated drug disposition, TMDD) und konzentrationsabhängige nicht-lineare Elimination von Marstacimab zurück, die sich manifestiert, wenn Marstacimab an den endothelialen TFPI bindet.
Das mittlere Akkumulationsverhältnis für Marstacimab im Steady-State betrug etwa 4 bis 5 im Verhältnis zur Exposition nach der ersten Dosis, nach einer subkutanen Dosis einmal wöchentlich von 150 mg und 300 mg. Steady-State-Konzentrationen von Marstacimab werden nach etwa 60 Tagen erwartet, d.h. bei einmal wöchentlicher Verabreichung nach der 8. oder 9. subkutanen Dosis. Die geschätzten Populationsmittelwerte für Marstacimab 150 mg einmal wöchentlich subkutan für Ctal,ss, Cmax,ss und Cmittl.,ss bei Erwachsenen und Jugendlichen sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
Tabelle 3. Marstacimab-Plasmakonzentrationen im Steady-State nach subkutanter Verabreichung von 150 mg einmal wöchentlich (mit einer Initialdosis von 300 mg subkutan)

Absorption
Nach mehrmaliger subkutaner Gabe von Marstacimab an Hämophilie-Patienten lag die mediane Dauer bis zur maximalen Plasmakonzentration Tmax im Bereich von 23 bis 59 Stunden. Die Bioverfügbarkeit von Marstacimab nach subkutaner Verabreichung wurde durch populationspharmakokinetische Modellierung auf etwa 71% geschätzt. Es wurden keine relevanten Unterschiede in Bezug auf die Bioverfügbarkeit von Marstacimab bei Verabreichung in Arm, Oberschenkel oder Bauch festgestellt. Andere Verabreichungsorte wie zum Beispiel das Gesäss wurden in der populationspharmakokinetischen Modellierung nicht untersucht.
Distribution
Das Verteilungsvolumen von Marstacimab im Steady-State betrug bei Hämophilie-Patienten 8.6 l, basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse.
Metabolismus
Studien zum Metabolismus von Marstacimab wurden nicht durchgeführt. Ähnlich wie bei anderen therapeutischen monoklonalen Antikörpern wird davon ausgegangen, dass Marstacimab durch Proteolyse katabolisiert wird.
Elimination
Aufgrund des Molekulargewichts wird davon ausgegangen, dass Marstacimab nicht über die Nieren ausgeschieden wird. Es ist zu erwarten, dass Marstacimab nach der Aufnahme ähnlich wie andere therapeutische mAbs primär durch proteolytische Katabolisierung eliminiert wird. Darüber hinaus wird basierend auf TMDD erwartet, dass Marstacimab auch infolge einer Zielstruktur-vermittelten Clearance durch Bildung eines Marstacimab/TFPI-Komplexes eliminiert wird. Die Elimination von Marstacimab erfolgt sowohl über lineare als auch über nicht lineare Mechanismen. Nach mehreren subkutanen Injektionen und basierend auf einer Populations-PK-Analyse betrug die lineare Clearance etwa 0.019 l/h. Die mittlere effektive Halbwertszeit von Marstacimab im Steady-State wurde auf etwa 16 bis 18 Tage sowohl bei Erwachsenen als auch Jugendlichen und für alle Dosisgruppen geschätzt.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Körpergewicht, Altersgruppe, ethnische Herkunft und Hämophilie-Typ
Körpergewicht ist eine Kovariate zur Beschreibung der Pharmakokinetik von Marstacimab. In der Populations-PK-Analyse war der errechnete Wert für die Marstacimab-AUCss bei Patienten mit einem Gewicht von 44.9 kg (5te Perzentile der untersuchten Population) im Schnitt 2.4mal höher und bei Patienten mit einem Gewicht von 95.1 kg (95te Perzentile der untersuchten Population) im Schnitt 0.34mal tiefer im Vergleich zu den durchschnittlichen AUCss beim mittleren Gewicht.
Die Clearance von Marstacimab (CL/F) war bei Jugendlichen (im Alter von 12 bis <18 Jahren) um 29% niedriger als bei Erwachsenen (18 Jahre und älter), was im Wesentlichen auf Unterschiede im Gewicht zurückzuführen ist. Unterschiede in der gewichtsadaptierten CL/F sind minimal (3%). Die AUCss ist bei Jugendlichen etwa 2.5-mal höher als bei Erwachsenen.
Die ethnische Herkunft (Asiatisch versus Nicht-Asiatisch) und der Hämophilie-Typ wirkten sich in der Patientenpopulation nicht klinisch relevant auf die Pharmakokinetik von Marstacimab aus.
Die Anzahl der Patienten im Alter ab 65 Jahren in den klinischen Studien war nicht ausreichend, um zu bestimmen, ob Unterschiede hinsichtlich der Exposition bestehen.
Leberfunktionsstörungen
Es wurden keine klinischen Studien zur Bewertung der Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Marstacimab durchgeführt, da dies im Allgemeinen nicht als klinisch relevant für MAK betrachtet wird.
Alle Patienten mit Hämophilie A und B in den klinische Studien hatten eine normale Leberfunktion (n = 135; Gesamtbilirubin und AST ≤ULN) oder eine leichte Leberfunktionsstörung (n = 15; Gesamtbilirubin 1× bis ≤1.5× ULN oder AST >ULN). Eine leichte Leberfunktionsstörung hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Marstacimab. Zur Anwendung von Marstacimab bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor.
Nierenfunktionsstörungen
Die renale Clearance wird für die Elimination von MAK aufgrund ihrer grossen Grösse und der ineffizienten glomerulären Filtration als nicht relevant erachtet. Es wurden keine klinischen Studien zur Bewertung der Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die PK von Marstacimab durchgeführt.
Alle Patienten mit Hämophilie A und B der populationspharmakokinetischen Analyse hatten eine normale Nierenfunktion (n = 129; eGFR ≥90 ml/min/1.73 m2) bzw. eine leichte Nierenfunktionsstörung (n = 21; eGFR 60 bis 89 ml/min/1.73 m2). Eine leichte Nierenfunktionsstörung hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Marstacimab. Zur Anwendung von Marstacimab bei Patienten mit mässiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung liegen keine Daten vor.

Präklinische Daten

Basierend auf Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe (einschliesslich sicherheitspharmakologischer Endpunkte) und männlichen Fertilität, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Genotoxizität, die Kanzerogenität und die embryo-fetale Entwicklungstoxizität von Marstacimab zu untersuchen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
Nicht einfrieren.
Nicht schütteln.
Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Das Produkt kann aus der gekühlten Lagerung entnommen und in seiner Originalverpackung für einen einmaligen Zeitraum von maximal 7 Tagen bei Raumtemperatur (bis zu 30 °C) gelagert werden. Das Produkt darf nach Entnahme nicht erneut gekühlt gelagert werden. Das Produkt muss vor Ablauf des Lagerungszeitraums bei Raumtemperatur verwendet oder entsorgt werden.
Hinweise für die Handhabung
Das Produkt ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt.
Nicht schütteln.
Für eine angenehmere Injektion kann das Produkt im Umkarton vor direktem Sonnenlicht geschützt 15 bis 30 Minuten auf Raumtemperatur gebracht werden.
Vor der Anwendung ist die Lösung visuell zu überprüfen. Hympavzi ist eine klare und farblose bis hellgelbe Lösung. Wenden Sie das Arzneimittel nicht an, wenn es trübe oder dunkelgelb ist oder Flocken oder Partikel enthält.
Eine umfassende Anleitung zur Vorbereitung und Verabreichung des Produkts wird in der Patienteninformation, Abschnitt «Gebrauchsanweisung», gegeben.
Hympavzi enthält keine Konservierungsstoffe. Daher sind nicht verbrauchte Mengen zu entsorgen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zulassungsnummer

69556 (Swissmedic).

Packungen

Packung mit 1 Fertigpen mit 150 mg/1 ml [A].
Jeder Karton enthält einen Einzeldosis-Fertigpen. Die Spritze im Pen besteht aus Glas (Typ I) mit einem Kolbenstopfen (Chlorbutyl-Elastomer) und einer eingesetzten Edelstahlnadel, 27 Gauge, ½ Zoll, mit einem Nadelschutz (thermoplastisches Elastomer).

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

November 2024.
LLD V003