Zusammensetzung

Wirkstoffe
Elinzanetantum.
Hilfsstoffe
All-rac-alpha-tocopherolum, Macrogolglyceridorum caprylocaprates, Glyceroli monocaprylocapras, Glyceroli mono-oleas, Polysorbatum 80 (E433).
Kapselhülle: Gelatina, Sorbitolum 75 mg (E420) et Glycerolum (E422), Ferri oxidum rubrum, Ferri oxidum flavum,Titanii dioxidum (E 171).
Drucktinte: Ammoniae solutio concentrata, Alcohol isopropylicus, Macrogolum 400, Polyvinylis acetas phthalas, Propylenglycolum (E 1520), Aqua purificata, Ethanolum, Ethylis acetas, Titanii dioxidum (E 171).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung moderater bis schwerer vasomotorischer Symptome (VMS) bei postmenopausalen Patientinnen.

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Tagesdosis beträgt 120 mg Elinzanetant (zwei Kapseln à 60 mg) einmal täglich vor dem Schlafengehen.
Für eine Therapiedauer von mehr als 12 Monaten liegen bisher keine Daten vor. Daher sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis nach dem ersten Behandlungsjahr regelmässig überprüft werden.
Vergessene Einnahme
Wenn die Einnahme vergessen wurde, sollte die nächste Dosis wie gewohnt am folgenden Tag vor dem Schlafengehen eingenommen werden. Es sollen nicht zwei Dosen am selben Tag eingenommen werden, um eine vergessene Einnahme nachzuholen.
Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
Die Kapseln sollten ganz und mit Wasser geschluckt werden. Die Kapseln dürfen nicht zerkaut, zerstossen oder anderweitig zerkleinert werden.
Die Kapseln können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Ältere Patientinnen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Elinzanetant bei Frauen über 65 Jahren wurde nicht untersucht.
In dieser Altersgruppe sollte eine Anwendung von Lynkuet nur in begründeten Fällen erfolgen.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Elinzanetant bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht. Lynkuet besitzt in dieser Altersgruppe keine Indikation.
Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patientinnen mit leichter chronischer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Bei Patientinnen mit moderater (Child-Pugh B) chronischer Leberinsuffizienz wird eine Anwendung von Elinzanetant nicht empfohlen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Pharmakokinetik», Abschnitt «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
Bei Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) ist Elinzanetant kontraindiziert.
Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patientinnen mit leichter oder moderater Nierenfunktionsstörung (eGFR 30 bis 89 ml/min/1,73 m2) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Bei Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) wird eine Anwendung von Elinzanetant nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik», Abschnitt «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
Co-Administration mit CYP3A4-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von Elinzanetant zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren ist kontraindiziert.
Bei gleichzeitiger Anwendung von moderaten CYP3A4-Inhibitoren beträgt die empfohlene Tagesdosis 60 mg Elinzanetant (1 Kapsel à 60 mg) (siehe «Interaktionen»). Nach Absetzen des moderaten Inhibitors kann nach 3 bis 5 seiner Halbwertszeiten Lynkuet wieder in der üblichen Dosis von 120 mg einmal täglich angewendet werden. Diese Dosisanpassung basiert auf Modellierungen und wurde nicht in klinischen Studien untersucht.
Bei gleichzeitiger Anwendung schwacher CYP3A4-Inhibitoren ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kontraindikationen

·Schwere Leberinsuffizienz
·Gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»)
·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»)

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Östrogen-abhängige Tumore
Elinzanetant wurde bisher bei Patientinnen mit bestehendem oder früherem Mammakarzinom oder anderen östrogenabhängigen Tumoren nicht untersucht. Dies gilt insbesondere für Patientinnen unter einer antiöstrogenen Therapie (die mit schweren vasomotorischen Symptomen und/oder anderen Symptomen eines Östrogenmangels einhergeht).
Über die Sicherheit einer Therapie mit Elinzanetant in einer solchen Population sind daher keine Aussagen möglich, und die Entscheidung, diese Patientinnen mit Elinzanetant zu behandeln, sollte auf einer individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung basieren.
Klinisch relevante Interaktionen
Cytochrom-P450-Isoform 3A4 (CYP3A4)-Inhibitoren reduzieren die Clearance von Elinzanetant, was zu einer höheren Exposition führt. Die gleichzeitige Anwendung von Elinzanetant mit starken CYP3A4-Inhibitoren ist kontraindiziert. Bei gleichzeitiger Anwendung mit moderaten CYP3A4-Inhibitoren muss die Elinzanetant-Dosis angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
Starke oder moderate CYP3A4-Induktoren reduzieren die Elinzanetant-Exposition. Im Falle der gleichzeitigen Anwendung eines starken oder moderaten CYP3A4-Induktors sollte die Patientin darüber informiert werden, dass die Wirksamkeit von Elinzanetant reduziert sein kann. Für eine eventuelle Dosisanpassung liegen keine Daten vor. Von einer solchen Dosisanpassung wird abgeraten, auch weil Elinzanetant eine nicht-lineare Absorptionskinetik aufweist (siehe «Pharmakokinetik»).
Lebersicherheit
Unter Anwendung des NK-3-Rezeptor-Antagonisten Fezolinetant wurde über eine Hepatotoxizität berichtet. In den klinischen Studien mit Elinzanetant ergaben sich bisher keine Hinweise auf eine Hepatotoxizität. Aufgrund der beschränkten Anzahl an Patientinnen, welche bisher im Rahmen klinischer Studien mit Elinzanetant behandelt wurden, können eventuelle seltene hepatische unerwünschte Wirkungen jedoch nicht vollständig ausgeschlossen werden.
Patientinnen mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patientinnen mit moderater Leberinsuffizienz wird eine Anwendung nicht empfohlen. Sollten solche Patientinnen trotzdem mit Lynkuet behandelt werden, müssen die Leberwerte engmaschig überwacht werden (siehe «Dosierung / Anwendung»).
Hormonersatztherapie (HRT)
Eine gleichzeitige Anwendung von Elinzanetant zusammen mit einer HRT wurde nicht untersucht. Die Anwendung von Lynkuet zusammen mit einer systemischen HRT wird daher nicht empfohlen.
Medikamentös induzierte Menopause
Elinzanetant wurde nur bei Patientinnen nach natürlicher oder chirurgischer Menopause untersucht. Zur Behandlung vasomotorischer Symptome bei medikamentös induzierter Menopause (z.B. unter Behandlung mit GnRH-Analoga) liegen keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit vor. Die Entscheidung, solche Frauen mit Elizanetant zu behandeln, sollte auf einer individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung basieren.
Hilfstoffe von besonderem Interesse
Dieses Arzneimittel enthält 75 mg Sorbitol (E 420) pro Weichkapsel. Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Sorbitol- (oder Fructose-) haltiger Arzneimittel und die Einnahme von Sorbitol (oder Fructose) über die Nahrung ist zu berücksichtigen. Der Sorbitolgehalt oral angewendeter Arzneimittel kann die Bioverfügbarkeit von anderen gleichzeitig oral angewendeten Arzneimitteln beeinflussen.

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen
Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Elinzanetant
Elinzanetant wird hauptsächlich über die Cytochrom-P450-Isoform 3A4 (CYP3A4) metabolisiert und ist ein Substrat für das P-Glykoprotein-(P-gp-)Transportprotein. Daher können Arzneimittel, die CYP3A induzieren oder hemmen, die Clearance von Elinzanetant beeinflussen.
Bei Patientinnen, die moderate CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Erythromycin, Ciprofloxacin, Fluconazol, Verapamil) einnehmen, beträgt die empfohlene Tagesdosis von Lynkuet 60 mg (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die gleichzeitige Anwendung von Lynkuet mit Grapefruitsaft wird nicht empfohlen.
Aufgrund der hohen Permeabilität von Elinzanetant durch Membranen und seiner Hauptelimination durch Metabolismus sind keine klinisch relevanten Interaktionen mit P-gp-Inhibitoren zu erwarten.
Tabelle 1 gibt das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte («geometric mean ratio» (GMR)) der pharmakokinetischen Parameter von Elinzanetant bei Einnahme mit/ohne Begleitmedikation mit 90% Konfidenzintervallen (KI) an.
Tabelle 1: Interaktionen zwischen Elinzanetant und anderen Arzneimitteln hinsichtlich des Einflusses anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Elinzanetant

Wirkung von Elizanetant auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Elinzanetant ist in vitro sowohl ein Inhibitor als auch ein Induktor des menschlichen CYP3A4. Darüber hinaus ist Elinzanetant in vitro ein Inhibitor der Transporter BCRP, P-gp und OATP1B3. Daher könnte Elinzanetant die Exposition gegenüber Arzneimitteln beeinflussen, die hauptsächlich über CYP3A4 oder die Transporter BCRP, P-gp und OATP1B3 eliminiert werden. Klinische Interaktionsstudien mit dem empfindlichen CYP3A4-Substrat Midazolam zeigten, dass Elinzanetant bei therapeutischer Dosis beim Menschen ein schwacher Inhibitor von CYP3A4 ist.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Elinzanetant und dem BCRP- und OATP-Substrat Rosuvastatin wurde ein leichter Anstieg der Exposition beobachtet.
Auf die Exposition des P-gp-Substrats Dabigatran wurde nach gleichzeitiger Verabreichung mit Elinzanetant kein klinisch relevanter Effekt beobachtet.
Tabelle 2 gibt das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte («geometric mean ratio» (GMR)) der pharmakokinetischen Parameter von Begleitmedikation bei Einnahme mit/ohne Elinzanetant mit 90% Konfidenzintervallen (KI) an.
Tabelle 2: Interaktionen zwischen Elinzanetant und anderen Arzneimitteln hinsichtlich der Wirkung von Elinzanetant auf andere Arzneimittel

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Zur Anwendung von Elinzanetant bei Schwangeren liegen keine Daten vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
Lynkuet besitzt während einer Schwangerschaft keine Indikation.
Stillzeit
Über einen möglichen Übertritt von Elinzanetant oder seinen Metaboliten in die Muttermilch liegen keine Humandaten vor, und es ist nicht bekannt, ob Elinzanetant einen Einfluss auf die Milchproduktion oder auf den gestillten Säugling haben könnte.
Beim Tier treten Elinzanetant und seine Metaboliten in die Milch über (siehe «Präklinische Daten»). Die Konzentrationen von Elinzanetant in der Milch waren höher als im Plasma. Die Anwendung von Lynkuet bei stillenden Frauen wird nicht empfohlen.
Fertilität
Humandaten zu einem möglichen Einfluss von Elinzanetant auf die Fertilität liegen nicht vor.
Bei weiblichen Ratten wurde eine Beeinträchtigung der Fertilität nach Expositionen beobachtet, die deutlich über der Exposition beim Menschen unter der therapeutischen Dosierung lagen (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Verkehrstüchtigkeit nach Verabreichung von Elinzanetant wurde in einer klinischen Studie anhand einer computerbasierten Fahrsimulation beurteilt. Verglichen mit Placebo wurde eine geringfügige Beeinträchtigung der Verkehrstüchtigkeit nach der ersten Gabe, jedoch nicht nach mehreren Gaben, beobachtet. Der vordefinierte, validierte Schwellenwert für eine beeinträchtigte Verkehrstüchtigkeit wurde aber nicht überschritten.
Die Anwenderin sollte jedoch darauf hingewiesen werden, beim Fahren eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein, falls es während der Behandlung mit Lynkuet zu Müdigkeit, Schwindel oder Schläfrigkeit kommt (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Die Angaben zum Sicherheitsprofil basieren auf den Daten aus 4 Phase II- und III-Studien, in welchen insgesamt n=1113 postmenopausale Patientinnen mit VMS mindestens eine Dosis Elinzanetant 120 mg erhielten. Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen (≥5 %) unter Elinzanetant waren dabei Kopfschmerzen und Müdigkeit.
Nachfolgend sind die in den klinischen Studien beobachteten unerwünschten Wirkungen nach Systemorganklassen (gemäss MedDRA) und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind dabei wie folgt definiert: sehr häufig: ≥1/10, häufig: ≥1/100, < 1/10, gelegentlich: ≥1/1 000, < 1/100, selten: ≥1/10'000, < 1/1 000, sehr selten: <1/10'000.
Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen, die unter Elinzanetant beobachtet wurden

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle einer Überdosierung berichtet.
Symptome
In klinischen Studien an gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 600 mg Elinzanetant untersucht. Die unerwünschten Wirkungen unter höheren Dosen waren mit jenen unter der therapeutischen Dosis vergleichbar, traten jedoch etwas häufiger und mit moderat höherer Intensität auf. Unter Anwendung von Tagesdosen bis zu 240 mg über 5 Tage wurden keine zusätzlichen unerwünschten Wirkungen beobachtet. Im untersuchten Dosisbereich wurden keine dosislimitierenden toxischen Wirkungen beobachtet.
Therapie
Ein spezifisches Antidot existiert nicht.
Im Falle einer Überdosierung sollte die Patientin engmaschig überwacht werden. In Abhängigkeit von der Symptomatik sollte eine supportive Behandlung in Betracht gezogen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
G02CX07
Wirkungsmechanismus
Elinzanetant ist ein nichthormoneller, selektiver Neurokinin 1 (NK-1) und Neurokinin 3 (NK-3) Rezeptorantagonist, der die NK-1- und NK-3- Rezeptor Signalgebung an Kisspeptin/Neurokinin B/Dynorphin (KNDy)-Neuronen blockiert und dadurch die an der Thermo- und Schlafregulation beteiligte neuronale Aktivität moduliert. Die Abnahme der Östrogenspiegel während der Menopause geht mit einer Hyperaktivierung der KNDy-Neuronen im Hypothalamus einher, was zu einer veränderten Aktivität des thermo- und schlafregulatorischen Zentrums führt. Die Folge sind sogenannte vasomotorische Symptome (VMS).
Elinzanetant hat eine hohe Affinität für humane NK-1 Rezeptoren (pKi-Werte von 8,7 bis 10,2) und NK-3 Rezeptoren (pKi-Werte von 8,0 bis 8,8), nicht jedoch für humane NK-2 Rezeptoren (pKi nur 6,0). Elinzanetant ist mehr als 100-mal selektiver für den humanen NK-3 Rezeptor und mehr als 300-mal für den humanen NK-1 Rezeptor als für zahlreiche andere Nicht-NK Rezeptoren und Off-Targets.
Pharmakodynamik
Sicherheitspharmakodynamik
Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von Elinzanetant in Dosen bis zum 5-Fachen der empfohlenen Dosis wurde keine klinisch relevante Verlängerung des QTc-Intervalls beobachtet.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Elinzanetant wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Studien (OASIS 1 und 2) an insgesamt n=796 postmenopausalen Patientinnen untersucht. Eingeschlossen werden konnten Patientinnen im Alter von 40-65 Jahren, welche in einer Screening-Phase während eines Zeitraums von 7 aufeinanderfolgenden Tagen mindestens 50 moderate bis schwere Hitzewallungen aufwiesen. Die Patientinnen wurden doppelblind für 12 Wochen mit 120 mg Elinzanetant oder Placebo behandelt. Anschliessend erhielten sämtliche Patientinnen für weitere 14 Wochen 120 mg Elinzanetant.
Das Durchschnittsalter der eingeschlossenen Patientinnen betrug 54,6 Jahre. 80,4 % der Patientinnen waren Weisse, 17,1 % schwarzer oder afroamerikanischer und 0,5 % asiatischer Abstammung.
Die Studienpopulation enthielt sowohl Patientinnen mit natürlicher Menopause als auch solche nach Hysterektomie (39 %) oder Oophorektomie (21 %). 31% der Patientinnen hatten bereits eine Hormonersatztherapie (HRT) erhalten.
Die Studien wiesen jeweils vier Primärendpunkte auf, nämlich die durchschnittliche Veränderung von Häufigkeit und Schweregrad moderater bis schwerer VMS von Baseline bis Woche 4 und 12, wobei sowohl VMS während des Tages als auch solche während der Nacht berücksichtigt wurden. Die Hitzewallungen wurden hierzu in einem elektronischen Tagebuch erfasst. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren die durchschnittliche Veränderung der Häufigkeit von moderaten bis schweren Hitzewallungen von Baseline bis Woche 1 gemäss Tagebuch, die durchschnittliche Veränderung in der Patienten-Selbstbeurteilung (Patient-reported Outcome, PRO) mittels PROMIS SD SF 8b Gesamt T-Score zur Bewertung von Schlafstörungen und MENQOL-Gesamtscore zur Bewertung der menopausenbezogenen Lebensqualität von Baseline bis Woche 12.
In beiden Studien konnte für Elinzanetant in allen vier Primärendpunkten eine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo gezeigt werden. An den gepoolten Daten der beiden Studien nahm bis Woche 12 die tägliche Zahl der moderaten bis schweren VMS unter Elinzanetant von einem Baselinewert von 14.0 um 9.2 ab. Unter Placebo betrug, bei einem Baselinewert von 15.2, die Abnahme in diesem Zeitraum 6.0. Bereits nach 4 Wochen fand sich ein signifikanter und klinisch relevanter Unterschied zwischen Elinzanetant (Abnahme um 8.05 VMS pro Tag) und Placebo (Abnahme um 4.9).
Der Schweregrad-Score lag Baseline in beiden Behandlungsgruppen bei ca. 2.5. Er nahm bis Woche 12 unter Elinzanetant um 0.9 ab, unter Placebo um 0.6. Auch hier fand sich bereits nach 4 Wochen ein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen. Die Befunde für die untersuchten Sekundärendpunkte (einschliesslich PROMIS SD SF 8b Gesamt T-Score zur Bewertung von Schlafstörungen und MENQOL-Gesamtscore zur Bewertung der Menopausen-bezogenen Lebensqualität) waren hierzu konsistent.
Bereits während der ersten Behandlungswoche kam es zu einer klinisch relevanten Abnahme von Häufigkeit und Schweregrad der moderaten bis schweren VMS. Die Wirksamkeit blieb über die gesamte 26-wöchige Behandlungsdauer aufrechterhalten.
In einer weiteren randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten multizentrischen Phase III-Studie (OASIS 3) an n= 628 postmenopausalen Frauen wurde die Wirksamkeit von Elinzanetant über eine Dauer von bis zu 12 Monaten untersucht. Die Wirksamkeit von Elinzanetant blieb dabei bis zum Therapieende aufrechterhalten.
Endometriums-Sicherheit
Die Endometriums-Sicherheit von Elinzanetant wurde in den Studien OASIS 1 und 2 (über jeweils 6 Monate) sowie OASIS 3 (über 12 Monate) mittels transvaginaler Sonographie und Endometriumbiopsien untersucht. Nach 12-monatiger Therapiedauer mit Elinzanetant lagen dabei auswertbare Biopsien von 116 Patientinnen vor. Die transvaginale Sonographie lieferte keine Hinweise auf eine Zunahme der Endometriumsdicke. In den Endometriumbiopsien wurden keine Fälle einer Endometriumshyperplasie oder von Malignomen des Endometriums identifiziert.
Knochensicherheit
In Studie OASIS 3 wurden an einer Subgruppe von n=343 Patientinnen Baseline sowie nach 12monatiger Behandlung DEXA-Scans zur Messung der Knochenmineraldichte (BMD) durchgeführt. Die durchschnittlichen prozentualen Veränderungen der BMD vs. Baseline waren unter Elinzanetant jenen unter Placebo vergleichbar und lagen innerhalb der erwarteten altersentsprechenden Veränderungen pro Jahr.

Pharmakokinetik

Die steady-state Expositionsvariablen von Elinzanetant bei Frauen mit VMS, die täglich 120 mg Elinzanetant einnehmen, sind wie folgt: Die AUC(0-24)ss beträgt 8572,0 h∙µg/L mit einem geometrischen Variationskoeffizienten (CV) von 46,7 %. Die maximale Plasmakonzentration im steady state (Cmax,ss) beträgt 1422,7 µg/L mit einem geometrischen CV von 34,8 %.
Elinzanetant ist praktisch unlöslich in Wasser und leicht löslich unter sauren Bedingungen.
Absorption
Cmax und AUC von Elinzanetant stiegen über den Dosisbereich von 40 bis 160 mg einmal täglich überproportional.
Die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Elinzanetant wurden 5 bis 7 Tage nach täglicher Einnahme erreicht, wobei eine mässige Akkumulation (< 2-fach) beobachtet wurde.
Das mediane Zeitintervall bis zum Erreichen der Cmax von Elinzanetant betrug 1,0 (1 bis 4) Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Elinzanetant beträgt 52 %.
Nach der Nahrungsaufnahme wurde eine Verlängerung der Tmax auf 2,5 – 3,5 Stunden nach der Dosis sowie eine Reduktion der Cmax um ca. 70 % und der AUC um 30 – 40 % beobachtet. Die minimale Plasmakonzentration Ctrough blieb unabhängig von der Nahrungsaufnahme unverändert.
Distribution
Nach intravenöser Verabreichung betrug das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State (Vss) von Elinzanetant 137 l, was auf eine ausgedehnte extravaskuläre Verteilung hinweist. Die Plasmaproteinbindung von Elinzanetant ist hoch (99,7 %) und wird durch zirkadiane Schwankungen beeinflusst. Das Blut-Plasma-Verhältnis liegt zwischen 0,6 und 0,7.
Die Exposition von Elinzanetant im menschlichen Gehirn wurde in klinischen Untersuchungen mittels Positronenemissionstomographie (PET) nachgewiesen.
Metabolismus
Elinzanetant wird hauptsächlich von CYP3A4 in drei aktive Metabolite verstoffwechselt. Diese Metabolite haben eine ähnlich starke Wirkung auf die humanen NK-1 und NK-3 Rezeptoren wie Elinzanetant.
Im steady state entsprach der geometrische Mittelwert der AUCss im Plasma für die drei Hauptmetaboliten jeweils 53 %, 29 % und 27 % der AUCss der Muttersubstanz (basierend auf dem PopPK-Modell).
Elimination
Die Clearance von Elinzanetant nach einer intravenösen Einzeldosis betrug 8,77 l/h.
Nach oraler Verabreichung von Elinzanetant wurden ca. 90 % der Dosis über den Stuhl (hauptsächlich als Metabolite) und weniger als 1 % über den Urin ausgeschieden. Die Halbwertszeit von Elinzanetant betrug bei Frauen mit vasomotorischen Symptomen ca. 45 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patientinnen mit chronischer Leberfunktionsstörung der Child-Pugh-Klasse A (leicht) wurde nach Gabe mehrfacher Dosen von 120 mg Elinzanetant eine 1,2-Fache Erhöhung von Cmax und eine 1,5-Fache Erhöhung der AUC(0-24) beobachtetim Vergleich zu Probandinnen mit normaler Leberfunktion. Bei Patientinnen mit chronischer Leberfunktionsstörung der Child-Pugh-Klasse B (moderat) stiegen die durchschnittliche Cmax und AUC(0-24) von Elinzanetant auf das 2,3-Fache.
Bei Patientinnen mit chronischer Leberfunktionsstörung der Child-Pugh-Klasse C (schwer) wurde Elinzanetant nicht untersucht.
Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patientinnen mit moderater Nierenfunktionsstörung (eGFR 30 bis 59 ml/min/1,73 m2) wurde nach Gabe einer Einzeldosis von 120 mg Elinzanetant eine 2,3-Fache Erhöhung von Cmax,ungebunden und eine 2,2-Fache Erhöhung von AUCungebunden beobachtet. Bei Patientinnen mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR weniger als 30 ml/min/1,73 m2) wurde eine 1,9-Fache Erhöhung von Cmax,ungebunden und AUCungebundenbeobachtet.
Bei Patientinnen mit leichter oder moderater Nierenfunktionsstörung zeigten populationspharmakokinetische Analysen der klinischen Studiendaten eine ähnliche Exposition (AUC) und maximale Plasmakonzentration (Cmax) gegenüber Elinzanetant wie bei Patientinnen mit normaler Nierenfunktion.
Bei Patientinnen mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) wurde Elinzanetant nicht untersucht.
Alter, BMI, Abstammung (weisse, schwarze oder afroamerikanische Abstammung) und Ethnie hatten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Elinzanetant.

Präklinische Daten

Systemische Toxizität
Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe wurden an Ratten und Cynomolgus-Affen durchgeführt. Bei weiblichen Ratten zeigte die tägliche Verabreichung von Elinzanetant über 4 Wochen in Dosen von 100 mg/kg (40-Faches der AUC(0-24) bei humantherapeutischer Dosis) eine Schleimbildung des Vaginalepithels, Uterusatrophie und persistierende Corpora lutea.
In einer 13-wöchigen Studie an Ratten mit zweimal täglicher Verabreichung führte die Behandlung mit Elinzanetant in Dosen von ≥50 mg/kg/Tag bei männlichen und ≥20 mg/kg/Tag bei weiblichen Tieren (4- bzw. 7-fach der AUC(0–24 h) im Vergleich zur humantherapeutischen Dosis) zu Tremor und Muskelkontraktionen (erstmals an Tag 24 beobachtet) sowie zu Krämpfen (ab Tag 34) bei 10 von 106 Tieren.
In derselben Studie zeigte die tägliche Verabreichung von Elinzanetant in Dosen ab 100 mg/kg/Tag (16-Faches der AUC(0-24) bei humantherapeutischer Dosis) eine Skelettmuskeldegeneration und -nekrose. Krämpfe wurden auch in einer 2-jährigen Rattenstudie mit Dosen ab 60 mg/kg/Tag (20-Faches der AUC(0-24) bei humantherapeutischer Dosis) beobachtet.
Bei Cynomolgus-Affen zeigte die tägliche Verabreichung von Elinzanetant über 39 Wochen mit zweimal täglicher Gabe von Dosen ab 60 mg/kg/Tag eine reduzierte ovarielle Zyklusaktivität.
Darüber hinaus wurde bei weiblichen Tieren unter einer Dosis von 80 mg/kg/Tag, bei männlichen Tieren sowohl unter 30 mg/kg/Tag als auch unter 80 mg/kg/Tag Diarrhoe beobachtet. Die Exposition (AUC(0-24h)) unter diesen Dosen war vergleichbar jener unter der empfohlenen Dosis beim Menschen.
Reproduktionstoxizität
In den embryofetalen Entwicklungsstudien mit Elinzanetant gab es keine Hinweise auf eine embryofetale Letalität oder Teratogenität bei hohen Dosen bis zu 100 mg/kg/Tag bei Ratten und bis zu 140 mg/kg/Tag bei Kaninchen (23-Faches bzw. 1-Faches der AUC(0-24) bei humantherapeutischer Dosis).
In der Fertilitäts- und frühen Embryonalentwicklungsstudie bei weiblichen Ratten kam es bei der Dosis von 100 mg/kg/Tag (16-Faches der AUC(0-24) bei humantherapeutischer Dosis) zu einem erhöhten Anteil von Präimplantations- und Postimplantationsverlusten von Embryonen, die zu verringerter Wurfgrösse und geringeren fetalen Körpergewichten führten. Diese Wirkungen wurden nach Dosen von 25 mg/kg/Tag (4-Faches der AUC(0-24) bei humantherapeutischer Dosis) nicht beobachtet.
In den prä- und postnatalen Entwicklungsstudien an Ratten zeigten sich bei Dosen von 100 mg/kg/Tag (23-Faches der AUC(0-24) bei humantherapeutischer Dosis) bei den F0-Weibchen Postimplantationsverluste, verlängerte Gestationsdauer, verzögerte Geburt und Dystokie sowie bei den Jungtieren ein geringeres Gewicht. Im Bereich der humantherapeutischen Exposition wurde ein vermehrter totaler Wurfverlust und eine entsprechende Abnahme der Lebensfähigkeit von Jungtieren am postnatalen Tag 5 beobachtet.
Nach Verabreichung von radioaktiv markiertem Elinzanetant an laktierende Ratten wurden ca. 6 % der Elinzanetant-Dosis in der Milch ausgeschieden.
Genotoxizität
Elinzanetant zeigte kein genotoxisches Potenzial in einer Serie von In-vitro- und In-vivo-Genotoxizitätstests einschliesslich eines bakteriellen Mutationstests (Ames-Test), eines Maus-Lymphom-Tests und eines In-vivo-Knochenmark-Mikrokerntests an Ratten. Ausserdem waren die humanen Hauptmetaboliten von Elinzanetant im Ames-Test und Mikrokerntest negativ für In-vitro-Genotoxizität.
Kanzerogenität
In einer 2-jährigen Karzinogenitätsstudie mit Elinzanetant an Ratten wurde eine Zunahme von Uterusneoplasien und Lymphomen berichtet. Die Befunde wurden bei einer Dosis ab 60 mg/kg/Tag entsprechend mindestens dem 29-Fachen der Gesamt-AUC(0-24) bei humantherapeutischer Dosis beobachtet und werden daher nicht als klinisch relevant betrachtet. Diese Wirkungen wurden bei einer Dosis entsprechend dem 7-Fachen der Gesamt-AUC(0-24) bei humantherapeutischer Dosis nicht beobachtet. Die erhöhte Inzidenz von Uterusneoplasien bei älteren Ratten, die der reproduktiven Seneszenz mit ausgeprägter Abnahme des Körpergewichts unterliegen, ähnelt den Wirkungen, die in Ernährungsrestriktionsstudien an Ratten beobachtet werden, sowie der chronischen arzneimittelinduzierten Hypoprolaktinämie, einem rattenspezifischen Wirkungsmechanismus, der für Menschen nicht relevant ist.
In der 26-wöchigen Karzinogenitätsstudie mit Elinzanetant an transgenen Mäusen wurden bis zur höchsten Dosis von 85 oder 70 mg/kg/Tag bei männlichen bzw. weiblichen Tieren (3- bzw. 2-Faches der AUC(0-24) bei humantherapeutischer Dosis) keine arzneimittelbedingten Neoplasien beobachtet.
Sicherheitspharmakologie
Basierend auf den konventionellen Studien zu sekundärer Pharmakodynamik, Sicherheitspharmakologie und Missbrauchspotenzial lassen die nichtklinischen Daten insgesamt keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
In einer Kernbatterie von Studien zur Sicherheitspharmakologie verursachte Elinzanetant keine akuten respiratorischen oder verhaltensneurologischen Wirkungen bei Ratten in Dosen bis zu 100 mg/kg; bei dieser Dosis war die Cmax ungebunden mindestens 10-fach höher als die humane Cmax von 1423 ng/mL (= 7.1 nM frei) bei 120 mg/Tag. In einer kardiovaskulären Studie an Affen zeigte sich ein leichter, reversibler Anstieg der Herzfrequenz (um bis zu 15 %) und eine geringfügige Abnahme der Körpertemperatur (um bis zu 0,63 °C) bei Einzeldosen von 20 und 60 mg/kg; in der niedrigen Dosis von 6 mg/kg wurden keine Veränderungen festgestellt. Die maximalen Wirkstoffkonzentrationen im Plasma bei 6 mg/kg waren vergleichbar mit den Konzentrationen nach der therapeutischen Dosis von 120 mg/Tag bei Patientinnen und lagen bei 60 mg/kg bis zu 20-fach höher.
Elinzanetant hat kein proarrhythmisches Potenzial in vitro bei Konzentrationen von bis zu 1,91 Mikromolar (entsprechend dem 300-Fachen der therapeutischen Dosis des Menschen basierend auf Cmax, ungebunden) und in vivo (Affe) bei 60 mg/kg (entsprechend dem 15-Fachen der therapeutischen Dosis beim Menschen basierend auf Cmax, ungebunden).

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Nicht über 25°C lagern.
Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren.

Zulassungsnummer

69917 (Swissmedic).

Packungen

Packungen zu 24, 60 oder 180 (3 x 60) Weichkapseln. (B)

Zulassungsinhaberin

Bayer (Schweiz) AG, Zürich.

Stand der Information

Juni 2025