• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Tabletten zu 50 mg (mit Zierbruchrille).
• -Puri-Nethol sollte mit reichlich Flüssigkeit eingenommen werden. Die Einnahme von Puri-Nethol muss mindestens 1 Stunde vor oder mindestens 3 Stunden nach einer Mahlzeit oder dem Trinken von Milch erfolgen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Die Behandlung mit 6-Mercaptopurin ist von einem Arzt oder einer anderen medizinischen Fachkraft mit Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit ALL und APL (AML M3) zu überwachen.Puri-Nethol sollte mit reichlich Flüssigkeit eingenommen werden. 6-Mercaptopurin kann mit einer Mahlzeit oder auf nüchternen Magen eingenommen werden, die Patienten sollten jedoch immer bei der gleichen Art der Anwendung bleiben. Die Dosis darf nicht zusammen mit Milch oder Milchprodukten eingenommen werden (siehe «Interaktionen»). 6-Mercaptopurin ist mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach Milch oder Milchprodukten einzunehmen. (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Ältere Patienten: Eine Überwachung der Nieren- und Leberfunktion ist bei diesen Patienten ratsam und im Falle einer Funktionsstörung sollte eine Reduktion der Puri-Nethol-Dosis vorgenommen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten mit Niereninsuffizienz: Es wird empfohlen, mit einer reduzierten Dosis zu beginnen und die Dosis vorsichtig zu steigern (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Leberinsuffizienz: Es wird empfohlen, mit einer reduzierten Dosis zu beginnen und die Dosis vorsichtig zu steigern (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Thiopurin-Methyltransferase (TPMT) Mangel: Bei Patienten mit homozygoten TPMT Mangel besteht ein hohes Risiko für schwere unerwünschte Wirkungen unter Behandlung mit 6-Mercaptopurin. Eine Behandlung sollte mit Vorsicht erfolgen, evtl. mit reduzierter Dosis (die optimale Anfangsdosis wurde nicht ermittelt), und diese Patienten sind sorgfältig auf Nebenwirkungen zu überwachen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -
• +Ältere Patienten
• +Eine Überwachung der Nieren- und Leberfunktion ist bei diesen Patienten ratsam und im Falle einer Funktionsstörung sollte eine Reduktion der Puri-Nethol-Dosis vorgenommen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Patienten mit Niereninsuffizienz
• +Eine eingeschränkte Nierenfunktion kann zu einer langsameren Ausscheidung von Mercaptopurin und seiner Metabolite und daher zu einer stärkeren kumulativen Wirkung führen. Da die Pharmakokinetik von 6-Mercaptopurin bei Nierenfunktionsstörung jedoch nicht untersucht wurde, können keine speziellen Dosierungsanweisungen gegeben werden. Es wird empfohlen, mit einer reduzierten Dosis zu beginnen und die Dosis vorsichtig zu steigern (siehe «Pharmakokinetik»). Die Patienten sind engmaschig auf Nebenwirkungen zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Patienten mit Leberinsuffizienz
• +Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung kann es zu einer reduzierten Elimination von Mercaptopurin kommen. Da die Pharmakokinetik von 6-Mercaptopurin bei Leberfunktionsstörung jedoch nicht untersucht wurde, können keine speziellen Dosierungsanweisungen gegeben werden. Es wird empfohlen, mit einer reduzierten Dosis zu beginnen und die Dosis vorsichtig zu steigern (siehe «Pharmakokinetik»). Die Patienten sind engmaschig auf Nebenwirkungen zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Anwendungs- und Dosierungsanweisungen aufgrund von Wechselwirkungen mit Arzneimitteln
• +Bei gleichzeitiger Gabe von 6-Mercaptopurin und der Xanthinoxidasehemmer Allopurinol, Oxipurinol oder Thiopurinol ist es wichtig, dass nur ein Viertel der üblichen Dosis von 6-Mercaptopurin gegeben wird, da diese Substanzen den Katabolismus von 6-Mercaptopurin verringern. Die gleichzeitige Verabreichung von anderen Xanthinoxidasehemmern, wie Febuxostat, sollte vermieden werden (siehe «Interaktionen»).
• +Aminosalicylatsäurederivate (z. B. Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin) können das Enzym Thiopurinmethyltransferase (TPMT) hemmen. Deshalb sollten geringere Dosen von 6-Mercaptopurin in Betracht gezogen werden, wenn gleichzeitig Aminosalicylatderivate verabreicht werden (siehe «Interaktionen»).
• +In Kombination mit Methotrexat erhöhte sich die Exposition gegenüber 6-Mercaptopurin und damit das Risiko für eine Myelotoxizität. Wenn es daher gleichzeitig mit Methotrexat > 20 mg/m2 verabreicht wird, sollte die Dosis von 6-Mercaptopurin reduziert werden. Auch in Kombination mit anderen myelosuppressiven Arzneimitteln muss die Dosis von 6-Mercaptopurin möglicherweise reduziert werden (siehe «Interaktionen»).
• +Die gleichzeitige Anwendung von Ribavirin und 6-Mercaptopurin wird nicht empfohlen, da Ribavirin die Wirksamkeit von 6-Mercaptopurin reduzieren und die Toxizität verstärken kann.
• +Grundsätzlich sind Patienten mit erhöhtem Risiko für Toxizität aufgrund von Wechselwirkungen engmaschig auf Nebenwirkungen zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Anwendungs- und Dosierungsanweisungen aufgrund genetischer Polymorphismen
• +TPMT-Mangel
• +Patienten mit einer angeborenen Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT)-Defizienz bzw. geringerer TPMT-Aktivität weisen ein erhöhtes Risiko für schwere 6-Mercaptopurin-Toxizität mit herkömmlichen Dosen von 6-Mercaptopurin auf und erfordern in der Regel eine erhebliche Dosisreduktion. Die optimale Anfangsdosis für homozygot defiziente Patienten wurde nicht bestimmt.
• +Die meisten Patienten mit heterozygotem TPMT-Mangel vertragen die empfohlenen 6-Mercaptopurin-Dosen, einige benötigen jedoch eine Reduktion der Dosis.
• +Die Patienten sind engmaschig auf Nebenwirkungen zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Patienten mit NUDT15 Variante
• +Patienten mit einem vererbten mutierten NUDT15 Gen besitzen bereits bei üblichen Dosierungen ein erhöhtes Risiko für eine schwere 6-Mercaptopurin-Toxizität, wie frühe Leukopenie und Alopezie. Dies erfordert in der Regel eine erhebliche Dosisreduktion. Patienten asiatischer Herkunft tragen ein besonderes Risiko, aufgrund der erhöhten Häufigkeit des Auftretens dieser Mutation in dieser Population. Die optimale Anfangsdosis für heterozygot oder homozygot defiziente Patienten wurde nicht untersucht.
• +Bei allen Patienten sollten vor Einleitung einer 6-Mercaptopurin-Therapie genotypische und phänotypische Tests auf NUDT15 Varianten in Betracht gezogen werden (einschliesslich pädiatrischer Patienten), um das Risiko von 6-Mercaptopurin-Toxizität, vor allem in der asiatischen Population, zu reduzieren (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Die Patienten sind engmaschig auf Nebenwirkungen zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Lesch-Nyhan-Syndrom
• +Begrenzte Hinweise legen nahe, dass bei Patienten mit der seltenen angeborenen Erkrankung Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase-Defizienz (Lesch-Nyhan-Syndrom) weder 6-Mercaptopurin noch dessen Prodrug Azathioprin wirksam sind. Die Anwendung von 6-Mercaptopurin oder Azathioprin wird bei diesen Patienten nicht empfohlen.
• +Gleichzeitige Anwendung mit Gelbfieberimpfstoff (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +
• -Die Behandlung mit 6-Mercaptopurin verursacht eine Knochenmarkdepression. Während der Remissionsinduktion sollte täglich ein Blutbild und 2× wöchentlich ein Differentialblutbild gemacht werden. Während der Erhaltungstherapie sollte eine sorgfältige Überwachung der hämatologischen Parameter stattfinden.
• +Knochenmarkssuppression
• +Die Behandlung mit 6-Mercaptopurin bewirkt eine Knochenmarksuppression, die zu Leukopenie und Thrombozytopenie und, weniger häufig, zu Anämie führt. Aus diesem Grund muss während der Remissionseinleitung täglich ein vollständiges Blutbild erstellt und die Patienten während der Therapie engmaschig überwacht werden. Während der Erhaltungsphase ist eine regelmässige Kontrolle des Blutbildes einschliesslich der Zahl der Thrombozyten durchzuführen. Bei höherer Dosierung oder bei schweren Nieren- und/oder Leberfunktionsstörungen sind die Untersuchungen häufiger durchzuführen.
• -Es gibt Patienten mit einem angeborenen Mangel des Enzyms Thiopurin-Methyltransferase (TPMT), die ungewöhnlich sensibel auf die myelosuppressive Wirkung von 6-Mercaptopurin reagieren. Diese neigen dazu, nach Beginn der Behandlung mit Puri-Nethol eine schnell voranschreitende Myelosuppression zu entwickeln (siehe «Pharmakokinetik/Metabolismus» und «Dosierung/Anwendung»). Dieser Effekt kann sich bei gleichzeitiger Gabe von Medikamenten, welche die TPMT hemmen (wie z.B. Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin), verstärken (siehe «Interaktionen»).
• -Zwar werden von einigen Labors Tests zur Bestimmung der TPMT-Aktivität angeboten, doch wurde bisher kein Nachweis erbracht, dass diese Tests alle Patienten mit einem Risiko von schweren Toxizitätserscheinungen erkennen können. Daher ist eine engmaschige Überwachung der Blutwerte auch weiterhin erforderlich.
• -Die Anwendung von Puri-Nethol bei Patienten mit Mangel an Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase (Lesch-Nyhan-Syndrom) ist angesichts des abnormen Stoffwechsels bei diesen Patienten nicht zu empfehlen.
• -Da der Xanthinoxidasehemmer Allopurinol den Metabolismus von 6-Mercaptopurin herabsetzt, sollte eine gleichzeitige Verabreichung von Allopurinol und 6-Mercaptopurin nur mit Vorsicht erfolgen. Es sollte ein Viertel der üblichen Puri-Nethol-Dosis gegeben werden (siehe «Interaktionen»).
• -Ribavirin hemmt die Inosinmonophosphatdehydrogenase und beeinträchtigt daher den Metabolismus von 6-Mercaptopurin. Unter Komedikation von Puri-Nethol mit Ribavirin wurde schwere Myelosuppression berichtet. Die gleichzeitige Verabreichung wird nicht empfohlen.
• -6-Mercaptopurin wirkt bei Mensch und Tier hepatotoxisch. Die histologischen Befunde beim Menschen zeigen Lebernekrosen und Cholestase. Die Häufigkeit der Hepatotoxizität schwankt beträchtlich und kann bei jeder Dosis auftreten, ist aber vor allem dann erhöht, wenn die empfohlene Tagesdosis von 2,5 mg/kg Körpergewicht oder 75 mg/m² Körperoberfläche überschritten wird. Die Überwachung der Leberwerte kann eine frühzeitige Entdeckung der Hepatotoxizität ermöglichen. Diese ist in der Regel reversibel, wenn die Behandlung mit 6-Mercaptopurin früh genug abgebrochen wird, doch ist es auch schon zu letalen Leberschädigungen gekommen. Es sollten während der Behandlung wöchentlich die Leberwerte bestimmt werden. Eine häufigere Kontrolle kann angezeigt sein bei vorbestehendem Leberschaden oder bei Kombination mit anderen potentiell lebertoxischen Mitteln. Der Patient sollte angewiesen werden, beim Auftreten eines Ikterus die Therapie sofort zu unterbrechen und den Arzt aufzusuchen.
• +Nach einem Wechsel zwischen verschiedenen Darreichungsformen von 6-Mercaptopurin wird eine verstärkte hämatologische Überwachung des Patienten empfohlen.
• +Besondere Vorsicht ist geboten, wenn 6-Mercaptopurin mit anderen Arzneimitteln kombiniert wird, deren primäre oder sekundäre Toxizität in einer Myelosuppression besteht. Daher sollte insbesondere in Kombination mit Methotrexat die Dosis von 6-Mercaptopurin reduziert werden. Auch in Kombination mit anderen myelosuppressiven Arzneimitteln muss die Dosis von 6-Mercaptopurin möglicherweise reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• +TPMT-Mangel
• +Bei ca. 0,3 % (1:300) der Patienten findet sich eine geringe oder keine nachweisbare Enzymaktivität der Thiopurin-Methyltransferase (TPMT), und etwa 10 % der Patienten weisen eine niedrige oder mittlere TPMT-Aktivität auf. Es gibt Patienten mit einem angeborenen TPMT-Mangel, die ungewöhnlich sensibel auf die myelosuppressive Wirkung von 6-Mercaptopurin reagieren. Diese neigen dazu, nach Beginn der Behandlung mit Puri-Nethol eine schnell voranschreitende Myelosuppression zu entwickeln (siehe «Pharmakokinetik/Metabolismus» und «Dosierung/Anwendung»). Dieser Effekt kann sich bei gleichzeitiger Gabe von Medikamenten, welche die TPMT hemmen (wie z.B. Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin), verstärken (siehe «Interaktionen»). Ebenfalls ist ein möglicher Zusammenhang zwischen geschwächter TPMT-Aktivität und sekundärer Leukämie und Myelodysplasie bei Personen berichtet worden, die 6-Mercaptopurin in Kombination mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln erhalten haben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Zwar werden von einigen Labors Tests zur Bestimmung der TPMT-Aktivität angeboten, doch wurde bisher kein Nachweis erbracht, dass diese Tests alle Patienten mit einem Risiko von schweren Toxizitätserscheinungen erkennen können. Daher ist eine engmaschige Überwachung der Blutwerte und der Patienten erforderlich.
• +Immunsuppression
• +Eine Immunisierung mit Lebendimpfstoffen kann bei immunsupprimierten Patienten zu einer Infektion führen. Die gleichzeitige Anwendung von Gelbfieberimpfstoff ist aufgrund des Risikos tödlich verlaufender Erkrankungen bei immungeschwächten Patienten kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Die Immunisierung mit anderen Lebendimpfstoffen wird während der Behandlung mit 6-Mercaptopurin nicht empfohlen. In allen Fällen sollten Patienten in Remission bis mindestens drei Monate nach Behandlungsabschluss der Chemotherapie keine Lebendimpfstoffe erhalten.
• +Infektionen
• +Patienten, die mit 6-Mercaptopurin allein oder mit 6-Mercaptopurin in Kombination mit Immunsuppressiva, einschliesslich Corticosteroiden, behandelt wurden, zeigten eine erhöhte Anfälligkeit für Viren-, Pilz- und bakterielle Infektionen, darunter auch schwere oder atypische Infektionen und Virusreaktivierungen. Die Infektionen und Komplikationen können bei diesen Patienten im Vergleich zu nicht behandelten Patienten einen schwereren Verlauf nehmen.
• +Eine frühere Exposition gegenüber oder eine Infektion mit dem Varizella-Zoster-Virus (Windpocken und Herpes zoster) muss vor Beginn der Behandlung berücksichtigt werden. Lokale Behandlungsrichtlinien, und ggf. Richtlinen zur prophylaktischen Therapie, sollten berücksichtigt werden. Eine serologische Untersuchung auf Hepatitis B sollte vor dem Beginn der Behandlung in Betracht gezogen werden. Im Fall einer positiven serologischen Untersuchung sollten lokale Richtlinien einschliesslich Richtlinien zur prophylaktischen Therapie, berücksichtigt werden. Fälle von neutropenischer Sepsis wurden bei Patienten berichtet, die 6-Mercaptopurin zur Behandlung einer ALL erhalten hatten.
• +Wechselwirkungen
• +Xanthinoxidase-Hemmer
• +Patienten, die mit den Xanthin-Oxidase-Hemmern Allopurinol, Oxipurinol oder Thiopurinol und 6-Mercaptopurin behandelt werden, dürfen nur ein Viertel der üblichen Dosis von 6-Mercaptopurin erhalten, da diese Substanzen den Katabolismus von 6-Mercaptopurin verringern (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• +Die gleichzeitige Gabe von Ribavirin und 6-Mercaptopurin ist nicht anzuraten. Ribavirin kann die Wirkung von 6-Mercaptopurin schwächen und seine Toxizität erhöhen (siehe «Interaktionen»).
• +Leberfunktionsstörung und Hepatotoxizität
• +6-Mercaptopurin wirkt bei Mensch und Tier hepatotoxisch. Daher ist insbesondere bei der Gabe von 6-Mercaptopurin an Patienten mit Leberfunktionsstörungen Vorsicht geboten. Für sie sollten eine Reduktion der Dosis in Erwägung gezogen und eine engmaschige Überwachung erfolgen, inklusive einer sorgfältigen Beobachtung des Blutbildes (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• +Die histologischen Befunde beim Menschen zeigen Lebernekrosen und Cholestase. Die Häufigkeit der Hepatotoxizität schwankt beträchtlich und kann bei jeder Dosis auftreten, ist aber vor allem dann erhöht, wenn die empfohlene Tagesdosis von 2,5 mg/kg Körpergewicht oder 75 mg/m² Körperoberfläche überschritten wird.13Die Gamma-Glutamyl-Transferase (GGT)-Werte im Plasma erlauben möglicherweise eine Vorhersage, wann das Arzneimittel wegen Hepatotoxizität abgesetzt werden sollte. Die Überwachung der Leberwerte kann eine frühzeitige Entdeckung der Hepatotoxizität ermöglichen. Diese ist in der Regel reversibel, wenn die Behandlung mit 6-Mercaptopurin früh genug abgebrochen wird, doch ist es auch schon zu letalen Leberschädigungen gekommen. Es sollten während der Behandlung wöchentlich die Leberwerte bestimmt werden. Eine häufigere Kontrolle kann angezeigt sein bei vorbestehendem Leberschaden oder bei Kombination mit anderen potentiell lebertoxischen Mitteln. Der Patient sollte angewiesen werden, beim Auftreten eines Ikterus die Therapie sofort zu unterbrechen und den Arzt aufzusuchen.
• +Nierenfunktionsstörung und Nierentoxizität
• +Eine eingeschränkte Nierenfunktion kann zu einer langsameren Ausscheidung von Mercaptopurin und seiner Metabolite führen. Daher ist bei der Gabe von 6-Mercaptopurin an Patienten mit Nierenfunktionsstörungen Vorsicht geboten. Für sie sollten eine Reduktion der Dosis in Erwägung gezogen und eine engmaschige Überwachung erfolgen, inklusive einer sorgfältigen Beobachtung des Blutbildes (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• +Tumorlysesyndrom
• +
• -In der Regel besteht zwischen 6-Mercaptopurin und 6-Thioguanin eine Kreuzresistenz.
• -Während einer Therapie mit Puri-Nethol durchgeführte Impfungen können auf Grund der Immunsuppression wirkungslos sein. Impfungen mit Lebendimpfstoffen werden wegen der Gefahr einer Infektion nicht empfohlen.
• -Infektionen mit einem Varicella zoster-Virus (VZV, Windpocken und Herpes zoster) können bei Verabreichung von Substanzen mit immunsuppresiver Wirkung einen schwerwiegenden Verlauf nehmen. Bezüglich Prophylaxe/Behandlung siehe entsprechende gängige Empfehlungen.
• -Die Auswirkungen von Puri-Nethol auf die menschliche Fertilität ist weitgehend unbekannt, doch gibt es Berichte über erfolgreiche Zeugungs- beziehungsweise Gebärfähigkeit nach Behandlung mit Puri-Nethol während der Kindheit und Jugend. Eine vorübergehende schwere Oligospermie wurde bei einem jungen Mann beobachtet, der zur Behandlung einer akuten Leukämie 150 mg/Tag 6-Mercaptopurin in Kombination mit 80 mg/Tag Prednison erhielt. Zwei Jahre nach Beendigung der Chemotherapie hatte sich die Spermienzahl normalisiert und der Patient wurde Vater eines normalen Kindes.
• -Es liegen Berichte über Geburtsfehler und Spontanaborte bei väterlicher Einnahme von 6-Mercaptopurin vor.
• -Karzinogenität (siehe auch Abschnitt « Unerwünschte Wirkungen»)
• -Bei Patienten, die eine Therapie mit Immunsuppressiva erhalten, einschließlich Mercaptopurin, besteht ein höheres Risiko für das Auftreten lymphoproliferativer Erkrankungen und anderer maligner Erkrankungen, insbesondere Hautkrebserkrankungen (Melanome und andere ), Sarkome (Kaposi-Sarkom und andere ) sowie In-situ-Karzinome der Cervix uteri. Das erhöhte Risiko scheint mit dem Grad und der Dauer der Immunosuppression zusammenzuhängen. Es wurde berichtet, dass ein Absetzen der Immunosuppression unter Umständen zu einer teilweisen Regression der lymphoproliferativen Erkrankung führt. Die Patienten sollen vor übermässiger Sonneneinstrahlung oder UV-Strahlung gewarnt werden, und die Haut soll in regelmässigen Abständen untersucht werden.
• -Ein Behandlungsschema mit mehreren Immunsuppressiva (einschließlich Thiopurine) sollte daher mit Vorsicht angewendet werden, da es zu lymphoproliferativen Erkrankungen, darunter solchen mit berichteten Todesfällen, führen könnte. Eine Kombination mehrerer gleichzeitig angewendeter Immunsuppressiva erhöht das Risiko für Epstein-Barr-Virus (EBV) bedingte lymphoproliferative Erkrankungen.
• +Überempfindlichkeit
• +Patienten mit Verdacht auf eine frühere Überempfindlichkeitsreaktion auf 6-Mercaptopurin sollte abgeraten werden, sein Prodrug Azathioprin anzuwenden, es sei denn, der Patient wurde mittels allergologischer Tests als überempfindlich auf 6-Mercaptopurin bestätigt und negativ für Azathioprin getestet. Da Azathioprin ein Prodrug von 6-Mercaptopurin ist, müssen Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegenüber Azathioprin in der Anamnese vor Beginn der Behandlung auf eine Überempfindlichkeit gegenüber 6-Mercaptopurin untersucht werden.
• +Schwangerschaft
• +In Verbindung mit einer Therapie mit Azathioprin (Prodrug von 6-Mercaptopurin) wurde gelegentlich über eine Schwangerschaftscholestase berichtet (siehe Abschnitt „Schwangerschaft, Stillzeit“). Die Überwachung von 6-Methyl-Mercaptopurin (6-MMP) sollte bei Vorliegen von Pruritus mit erhöhten Gesamtgallensäurespiegeln im mütterlichen Serum im zweiten Trimenon der Schwangerschaft erwogen werden, um die Frühdiagnose zu erlauben und die Auswirkungen auf den Fetus zu minimieren. Wenn Cholestase während der Schwangerschaft auftritt, muss jeder Fall unter Berücksichtigung des Nutzen-Risiko-Profils des Präparats individuell beurteilt werden (Absetzen/Dosissenkung möglich). Bei Patientinnen, die Azathioprin erhalten, wurde über ein Absterben des Fetus in Verbindung mit Cholestase in der Schwangerschaft berichtet.
• +Mutagenität und Karzinogenität (siehe auch Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»)
• +Bei Patienten, die eine Therapie mit Immunsuppressiva erhalten, einschliesslich Mercaptopurin, besteht ein höheres Risiko für das Auftreten lymphoproliferativer Erkrankungen und anderer maligner Erkrankungen, insbesondere Hautkrebserkrankungen (Melanome und andere), Sarkome (Kaposi-Sarkom und andere) sowie In-situ-Karzinome der Cervix uteri. Das erhöhte Risiko scheint mit dem Grad und der Dauer der Immunosuppression zusammenzuhängen. Es wurde berichtet, dass ein Absetzen der Immunosuppression unter Umständen zu einer teilweisen Regression der lymphoproliferativen Erkrankung führt.
• +Ein Behandlungsschema mit mehreren Immunsuppressiva (einschliesslich Thiopurine) sollte daher mit Vorsicht angewendet werden, da es zu lymphoproliferativen Erkrankungen, darunter solchen mit berichteten Todesfällen, führen könnte. Eine Kombination mehrerer gleichzeitig angewendeter Immunsuppressiva erhöht das Risiko für Epstein-Barr-Virus (EBV) bedingte lymphoproliferative Erkrankungen.
• -Ein Patient mit Morbus Hodgkin, der mit Mercaptopurin sowie mit zahlreichen weiteren zytotoxischen Arzneimitteln behandelt wurde, entwickelte eine akute myeloische Leukämie. Eine Patientin mit Myasthenia gravis entwickelte 12½ Jahre nach der Therapie mit Mercaptopurin eine chronische myeloische Leukämie (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• -Bei Patienten mit entzündlichen Darmkrankheiten wurde bei der Anwendung von Mercaptopurin in Kombination mit TNF-Inhibitoren von hepatosplenischen T-Zell-Lymphomen berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Makrophagenaktivierungssyndrom.
• +Ein Patient mit Morbus Hodgkin, der mit Mercaptopurin sowie mit zahlreichen weiteren zytotoxischen Arzneimitteln behandelt wurde, entwickelte eine akute myeloische Leukämie. Eine Patientin mit Myasthenia gravis entwickelte 12½ Jahre nach der Therapie mit Mercaptopurin eine chronische myeloische Leukämie (siehe «Präklinische Daten»).
• +Es wurden Fälle von hepatosplenalem T-Zell-Lymphom bei Patienten mit entzündlicher Darmerkrankung (IBD) (Off-Label-Indikation) gemeldet, die mit 6-Mercaptopurin in Kombination mit TNF-Antikörpern behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +UV-Strahlung
• +Mit 6-Mercaptopurin behandelte Patienten sind gegenüber Sonnenlicht empfindlicher. Die Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV-Licht sollte begrenzt sein, und den Patienten ist zu empfehlen, schützende Kleidung zu tragen und ein Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor zu verwenden.
• +Die Patienten sollen vor übermässiger Sonneneinstrahlung oder UV-Strahlung gewarnt werden, und die Haut soll in regelmässigen Abständen untersucht werden.
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Die Verabreichung von Purinanaloga (Azathioprin und Mercaptopurin) kann mit dem Niacinpfad interferieren, was potenziell zu Nikotinsäuremangel/Pellagra führen kann. Einige Fälle wurden unter der Anwendung von Azathioprin gemeldet, insbesondere bei Patientinnen mit CED (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa). Die Diagnose von Pellagra sollte bei einer Patientin mit lokalem pigmentierten Ausschlag (Dermatitis), Gastroenteritis (Diarrhö), und ausgedehnten neurologischen Defiziten, darunter kognitive Verschlechterung (Demenz), erwogen werden. Eine Dosissenkung oder das Absetzen der Mercaptopurintherapie ist möglicherweise nicht erforderlich, wenn eine adäquate Behandlung mit Niacin-/Nicotinamidsupplementation eingeleitet wird. Eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abschätzung ist jedoch für jeden Fall individuell vorzunehmen.
• +Makrophagenaktivierungssyndrom
• +Kinder und Jugendliche
• +Bei an ALL erkrankten Kindern, die mit 6-Mercaptopurin behandelt werden, wurden Fälle von symptomatischer Hypoglykämie berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die berichteten Fälle traten in der Mehrzahl bei Kindern unter sechs Jahren oder mit einem niedrigen Body-Mass-Index auf.
• +Patienten mit NUDT15 Variante
• +Patienten mit einem vererbten mutierten NUDT15 Gen besitzen bereits bei üblichen Dosierungen einer Thiopurin-Therapie ein erhöhtes Risiko für eine schwere Thiopurin-Toxizität, wie frühe Leukopenie und Alopezie. Dies erfordert in der Regel eine erhebliche Dosisreduktion. Patienten asiatischer Herkunft tragen ein besonderes Risiko, aufgrund der erhöhten Häufigkeit des Auftretens dieser Mutation in dieser Population. Die optimale Anfangsdosis für heterozygot oder homozygot defiziente Patienten wurde nicht untersucht.
• +Bei allen Patienten sollten vor Einleitung einer Thiopurin-Therapie genotypische und phänotypische Tests auf NUDT15 Varianten in Betracht gezogen werden (einschliesslich pädiatrischer Patienten), um das Risiko von Thiopurin-bedingter schwerer Leukopenie und Alopezie, vor allem in der asiatischen Population, zu reduzieren (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Antikoagulanzien
• +Eine Hemmung der gerinnungshemmenden Wirkung von Warfarin und Acenocoumarol wurde berichtet, wenn sie mit 6-Mercaptopurin gemeinsam verabreicht wurden; daher können höhere Dosen des Antikoagulans erforderlich sein (siehe «Interaktionen»). In diesen Fällen wird eine verstärkte Überwachung der INR (International Normalised Ratio) empfohlen.
• +Hilfsstoffe
• +Patienten, die an der seltenen angeborenen Laktoseintoleranz, einer vollständigen Laktase-Defizienz oder Glucose-Galaktose-Malabsorption leiden, sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen
• +Kreuzresistenz
• +Es besteht in der Regel eine Kreuzresistenz zwischen 6-Mercaptopurin und 6-Thioguanin.
• +Die Verabreichung von 6-Mercaptopurin mit Nahrungsmitteln kann die systemische Exposition leicht verringern. 6-Mercaptopurin kann mit einer Mahlzeit oder auf nüchternen Magen eingenommen werden, die Patienten sollten jedoch immer bei der gleichen Art der Anwendung bleiben. Die Dosis sollte nicht zusammen mit Milch oder Milchprodukten eingenommen werden, da diese Xanthinoxidase, ein Enzym, das 6-Mercaptopurin metabolisiert, enthalten und daher zu verminderten Plasmakonzentrationen von Mercaptopurin führen können.
• +Während einer Therapie mit Puri-Nethol durchgeführte Impfungen können auf Grund der Immunsuppression wirkungslos sein. Das Intervall zwischen Absetzen der Chemotherapie und die Wiederherstellung der Fähigkeit des Patienten auf die Impfung anzusprechen, hängt von der Intensität und Art, der die Immunsuppression verursachenden Arzneimittel, der Grunderkrankung und anderen Faktoren ab.
• -Allopurin: Xanthinoxidasehemmer wie Allopurinol hemmen den Abbau von 6-Mercaptopurin. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Allopurinol und 6-Mercaptopurin muss die Dosis von 6-Mercaptopurin auf ein Viertel (25%) reduziert werden.
• -Aminosalicylate (wie Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin) hemmen in vitro die Thiopurin-Methyltransferase (TPMT). Diese Präparate sollten daher nur mit Vorsicht als Begleitmedikation zur Behandlung mit Puri-Nethol verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ribavirin: Durch Hemmung der Inosinmonophosphatdehydrogenase kommt es zu einer geringeren Produktion der aktiven Metabolite (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Kombination mit Methotrexat 20 mg/m² p.o. ist eine um 31% erhöhte AUC von 6-Mercaptopurin beobachtet worden, bei Methotrexat 2 g/m² i.v. 69% und bei Methotrexat 5 g/m² i.v. 93%. Eine Kombination mit hohen Methotrexatdosen kann nicht empfohlen werden.
• +Infliximab
• +Es wurden Wechselwirkungen zwischen Azathioprin, einem Prodrug von 6-Mercaptopurin, und Infliximab beobachtet. Patienten, die kontinuierlich Azathioprin erhielten, erlebten einen vorübergehenden Anstieg von 6-TGN (6-Thioguanin-Nukleotid, einem aktiven Metaboliten von Azathioprin)-Spiegeln und eine Abnahme der mittleren Leukozytenzahl in den ersten Wochen nach der Infliximab-Infusion, die nach drei Monaten auf frühere Werte zurückkehrten. Daher ist eine eng-maschige Überwachung der hämatologischen Parameter notwendig, wenn Puri-Nethol gleichzeitig mit einer Infliximab-Behandlung verabreicht wird.
• +Allopurinol/Oxipurinol/Thiopurinol und andere Xanthinoxidasehemmer
• +Die Xanthinoxidase-Aktivität wird durch Allopurinol, Oxipurinol und Thiopurinol gehemmt, was eine reduzierte Umwandlung von biologisch aktiver 6-Thioinosinsäure zu biologisch inaktiver 6-Thiorinsäure zur Folge hat. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Allopurinol, Oxipurinol und/oder Thiopurinol und 6- Mercaptopurin muss die 6-Mercaptopurin-Dosis auf 25% der üblichen Menge reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Andere Xanthinoxidasehemmer wie z. B. Febuxostat können die Verstoffwechselung von 6-Mercaptopurin verlangsamen. Die gleichzeitige Gabe wird nicht empfohlen, da die vorliegenden Daten nicht ausreichen, um eine adäquate Reduktion der Dosis festzulegen.
• +Aminosalicylate
• +Es gibt in vitro- und in vivo-Hinweise darauf, dass Aminosalicylatsäurederivate (z. B. Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin) das Enzym Thiopurinmethyltransferase (TPMT) hemmen. Deshalb sollten geringere Dosen von 6-Mercaptopurin in Betracht gezogen werden, wenn gleichzeitig Aminosalicylatderivate verabreicht werden (siehe (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Ribavirin
• +Ribavirin hemmt das Enzym Inosin-Monophosphat-Dehydrogenase (IMPDH), was zu einer geringeren Produktion von aktiven 6-Thioguanin-Nukleotiden führt. Infolge der gleichzeitigen Anwendung von einem Prodrug von 6-Mercaptopurin und Ribavirin wurde eine schwerwiegende Myelosuppression beobachtet; deshalb ist die gleichzeitige Gabe von Ribavirin und 6-Mercaptopurin nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik, Metabolismus»).
• +Myelosuppressive Arzneimittel
• +Wenn 6-Mercaptopurin mit anderen myelosuppressiven Arzneimitteln kombiniert wird, ist Vorsicht geboten; basierend auf hämatologischen Beobachtungen können Dosis-Reduktionen notwendig werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Methotrexat
• +Methotrexat (20 mg/m2 oral) erhöhte die 6-Mercaptopurin AUC um ungefähr 31 %, Methotrexat (2 oder 5 g/m2 intravenös) erhöhte die 6-Mercaptopurin AUC um 69% bzw. 93 %. Deswegen sollte bei gleichzeitiger Gabe von 6-Mercaptopurin und einer hohen Dosis Methotrexat die Dosis angepasst werden, um eine angemessene Zahl weisser Blutkörperchen aufrechtzuerhalten (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Es wurde eine Hemmung des Antikoagulationseffekts von Warfarin und Acenocoumarol bei gleichzeitiger Verabreichung von Puri-Nethol berichtet. Die INR sollte bei Beginn und Absetzen der Therapie mit 6-Mercaptopurin über 2 Wochen kontrolliert werden.
• +Antikoagulanzien
• +Eine Hemmung des gerinnungshemmenden Effekts von Warfarin und Acenocoumarol wurde beobachtet, wenn eine gleichzeitige Einnahme mit 6-Mercaptopurin erfolgte; deshalb könnten höhere Dosen des Antikoagulans notwendig sein. Es wird empfohlen, Gerinnungstests engmaschig durchzuführen, wenn Antikoagulanzien gleichzeitig mit 6-Mercaptopurin verabreicht werden.
• +Antiepileptika
• +Zytotoxika können die Resorption von Phenytoin im Darm senken. Eine sorgfältige Überwachung der Phenytoin-Serumwerte ist empfohlen. Es ist möglich, dass auch die Werte anderer Antiepileptika verändert werden. Die Serumwerte von Antiepileptika sollten während der Behandlung mit 6-Mercaptopurin engmaschig überwacht werden, bei Bedarf sind Dosisanpassungen vorzunehmen.
• +Tierexperimentelle Studien zeigten verschiedene Grade von Missbildungen oder Teratogenität (siehe „Präklinische Daten“). Eine Übertragung von 6-Mercaptopurin und seine Stoffwechselprodukten wurde von der Mutter auf den Fötus beobachtet.
• -Die Behandlung mit Mercaptopurin während der Schwangerschaft sollte möglichst unterbleiben, besonders während des 1. Trimenons. Über Fehlgeburten und Frühgeburten wurde nach maternaler Exposition berichtet. Es wurde über mannigfaltige kongenitale Abnormalitäten nach maternaler Behandlung mit Mercaptopurin in Kombination mit anderen Chemotherapien berichtet.
• -Die Entscheidung über einen eventuellen Schwangerschaftsabbruch oder eine Therapieunterbrechung sollte in jedem Einzelfall nach sorgfältiger Abwägung des Nutzens für die behandelte Mutter und des Risikos für das ungeborene Kind getroffen werden (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• -Des Weiteren wurde auch nach paternaler Exposition über kongenitale Abnormalitäten und Fehlgeburten berichtet.
• -Mercaptopurin wurde in der Muttermilch von nierentransplantierten Patientinnen nachgewiesen, die zur Immunsuppression Azathioprin, ein Prodrug des Mercaptopurins, erhalten hatten. Deshalb darf während der Behandlung mit Mercaptopurin nicht gestillt werden.
• +Über Fehlgeburten und Frühgeburten wurde nach maternaler Exposition und über kongenitale Abnormalitäten nach maternaler Behandlung mit Mercaptopurin in Kombination mit anderen «Chemotherapien berichtet. Des Weiteren wurde nach paternaler Exposition über kongenitale Abnormalitäten und Fehlgeburten berichtet.
• +Wie bei allen zytotoxischen Chemotherapien sind adäquate kontrazeptive Massnahmen empfohlen, wenn einer der Partner 6-Mercaptopurin-Tabletten bekommt, während der Behandlung und mindestens drei Monate nach dem Erhalt der letzten Dosis.
• +Die Entscheidung über einen eventuellen Schwangerschaftsabbruch oder eine Therapieunterbrechung sollte in jedem Einzelfall nach sorgfältiger Abwägung des Nutzens für die behandelte Mutter und des Risikos für das ungeborene Kind getroffen werden (siehe «Präklinische Daten»).
• +In Verbindung mit einer Therapie mit Azathioprin (Prodrug von 6-Mercaptopurin) wurde gelegentlich über eine Schwangerschaftscholestase berichtet. Eine frühe Diagnose und das Absetzen von Azathioprin können die Auswirkungen auf den Fetus minimieren. Eine sorgfältige Beurteilung des Nutzens für die Mutter und der Auswirkungen auf den Fetus ist jedoch durchzuführen, wenn eine Schwangerschaftscholestase bestätigt wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Stillzeit
• +6-Mercaptopurin wurde in der Muttermilch von Frauen nachgewiesen, die mit Azathioprin behandelt wurden. Deshalb darf während der Behandlung mit Mercaptopurin nicht gestillt werden.
• +Fertilität
• +Die Auswirkung einer 6-Mercaptopurin-Therapie auf die menschliche Fertilität ist unbekannt.
• +Es liegen Berichte über erfolgreiche Vaterschaft/Mutterschaft nach der Behandlung in der Kindheit oder Adoleszenz vor.
• +Eine vorübergehende Oligospermie wurde nach Exposition gegenüber 6-Mercaptopurin berichtet.
• -Die Hauptnebenwirkung von Mercaptopurin besteht in der Knochenmarkdepression.
• -Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die unter der Anwendung von Puri-Nethol auftreten können, sind (Häufig <1/10, ≥1/100; gelegentlich <1/100, ≥1/1‘000; selten <1/1‘000, ≥1/10'000):
• +Die wichtigste Nebenwirkung der Behandlung mit 6-Mercaptopurin ist eine Knochenmarksuppression, die primär zu Leukopenie und Thrombozytopenie führt.
• +Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die unter der Anwendung von Puri-Nethol auftreten können, sind: Sehr häufig (≥1/10), häufig <1/10, ≥1/100; gelegentlich <1/100, ≥1/1‘000; selten <1/1‘000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10‘000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Selten: Neoplasien, einschließlich lymphoproliferativer Erkrankungen, Hautkrebserkrankungen (Melanome und andere), Sarkome (Kaposi-Sarkome und andere) und In-situ-Karzinom der Cervix uteri, akute myeloische Leukamien und Myelodysplasien. (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen)
• +Selten: Neoplasien, einschliesslich lymphoproliferativer Erkrankungen, Hautkrebserkrankungen (Melanome und andere), Sarkome (Kaposi-Sarkome und andere) und In-situ-Karzinom der Cervix uteri
• +Sehr selten: Sekundäre Leukämie und Myelodysplasie; hepatosplenisches T-Zell-Lymphom
• +Gelegentlich: Bakterielle und virale Infektionen, neutropenische Infektionen
• -Sehr häufig: Leukopenie, Granulozytopenie Grad 3, Thrombozytopenie, Anämie, Blutungsneigung.
• +Sehr häufig: Knochenmarkssuppression; Leukopenie, Granulozytopenie Grad 3, Thrombozytopenie, Blutungsneigung.
• +Häufig: Anämie
• +
• -Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen mit Arthralgie, Hautausschlag, medikamentös bedingtes Fieber.
• -Sehr selten: Überempfindlichkeitsreaktionen mit Ödem im Gesichtsbereich, Makrophagenaktivierungssyndrom..
• +Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen mit Arthralgie, Hautausschlag, medikamentös bedingtes Fieber.
• +Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen mit Ödem im Gesichtsbereich, Makrophagenaktivierungssyndrom.
• +Nicht bekannt: Hypoglykämie (bei Kindern und Jugendlichen), Pellagra.
• +Nicht bekannt: Lichtempfindlichkeit, Erythema nodosum
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen:
• +Leber- und Gallenerkrankungen:
• +6-Mercaptopurin wirkt hepatotoxisch (Lebernekrosen und Cholestase). Die Häufigkeit der Hepatotoxizität schwankt beträchtlich und kann bei jeder Dosis auftreten, ist aber vor allem dann erhöht, wenn die empfohlene Tagesdosis von 2,5 mg/kg Körpergewicht oder 75 mg/m² Körperoberfläche überschritten wird. Durch Überwachung mittels Leberfunktionstests, einschl. Gamma-Glutamyl-Transferase (GGT), kann eine Hepatotoxizität frühzeitig erkannt werden. Diese ist gewöhnlich reversibel, wenn die Therapie mit 6-Mercaptopurin früh genug abgesetzt wird. Dennoch sind tödliche Leberschädigungen aufgetreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -6-Mercaptopurin ist ein Analogon der Purinbasen Adenin und Hypoxanthin und wirkt intrazellulär als zytotoxischer Antimetabolit.
• -6-Mercaptopurin kompetitiert mit Hypoxanthin und Guanin um das Enzym Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase, welches die Umwandlung von 6-Mercaptopurin in Thioinosinsäure (TIMP) katalysiert. Letztere inhibiert die Umwandlung von Inosinsäure (IMP) zu Xanthinsäure (XMP) und AMP. Aus Thioinosinsäure entsteht ferner über das Enzym Thiopurin-Methyltransferase (TPMT) der Metabolit Methylthioinosinsäure (MTIMP). Sowohl Thioinosinsäure wie auch Methylthioinosinsäure hemmen die denovo-Purinsynthese. Thioinosinsäure wird auch in zytotoxisch aktive 6-Thioguanin-Nukleotide umgewandelt. Methylthioinosinsäure wird in Smethylierte Nukleotide umgebaut, welche zytotoxisch sind. Die zytotoxische Wirkung korreliert mit der Konzentration der 6-Thioguanin-Nukleotide in den Erythrozyten, nicht mit der Plasmakonzentration von 6-Mercaptopurin.
• -Es besteht ein TPMT-Polymorphismus (Allele TPMT*2, TPMT*3A und TPMT*3C). Ein homozygoter Mangel (0,3% der weissen Bevölkerung) führt zu geringer bis nicht messbarer Enzymaktivität. Ein heterozygoter Mangel (10% der weissen Bevölkerung) führt zu geringer bis mittlerer Enzymaktivität. Neben der Bestimmung des TMPT Genotyps kann auch der Phänotyp über Bestimmung der Nukleotidmetabolite oder der TMPT Aktivität in den Erythrozyten erfasst werden.
• +Wirkungsmechanismus
• +6-Mercaptopurin ist ein Sulfhydryl-Analog der Purinbasen Adenin und Hypoxanthin und wirkt als zytotoxischer Anti-Metabolit.
• +6-Mercaptopurin ist ein inaktives Prodrug, das als Purin-Antagonist wirkt; es muss in die Zelle aufgenommen und intrazellulär zu Thioguanin-Nukleotiden (TGNs) umgewandelt werden, um zytotoxisch zu wirken. Die TGNs und andere Metabolite (z. B. 6-Methyl-Mercaptopurine-Ribonucleotide) hemmen die Purinsynthese und ihre Umwandlung zu Purinnukleotiden. Die TGNs werden ebenfalls in Nukleinsäuren eingebaut, was zur zytotoxischen Wirkung des Arzneimittels beiträgt.
• +Pharmakodynamik
• +Der zytotoxische Effekt von 6-Mercaptopurin kann in Beziehung zu den Werten der aus 6-Mercaptopurin abgeleiteten Thioguanin-Nukleotide in den Erythrozyten gesetzt werden, nicht jedoch zur 6-Mercaptopurin-Konzentration im Plasma.
• -Die Bioverfügbarkeit von peroral verabreichtem 6-Mercaptopurin weist eine beträchtliche interindividuelle Variabilität auf und beträgt im Mittel 16% (Range 5–37%). Maximale Plasmakonzentrationen werden nach 0,5 bis 4 Stunden, im Mittel nach 2,2 Stunden erreicht. Bei gleichzeitiger Einnahme mit einer Mahlzeit ist die Bioverfügbarkeit um 30% reduziert.
• +Die Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem 6-Mercaptopurin zeigt eine beträchtliche interindividuelle Schwankungsbreite. Nach Gabe einer Dosis von 75 mg/m² Körperoberfläche bei sieben Kindern und Jugendlichen betrug die durchschnittliche Bioverfügbarkeit 16 % der verabreichten Dosis, bei einer Schwankungsbreite von 5 bis 37 %.
• +Nach der oralen Gabe von 6-Mercaptopurin 75mg/m2 an 14 jugendliche Patienten mit akuter lymphoblastischer Leukämie betrug die durchschnittliche Cmax 0,89µM, bei einer Bandbreite von 0,29 - 1,82µM und Tmax 2,2 Stunden, bei einer Bandbreite von 0.5 bis 4 Stunden.
• +Die durchschnittliche relative Bioverfügbarkeit von 6-Mercaptopurin war nach der Nahrungsaufnahme verglichen mit der Aufnahme nach nächtlichem Fasten um ungefähr 26 % niedriger. 6-Mercaptopurin ist in Milch aufgrund der vorhandenen Xanthinoxidase nicht stabil (30 % Verminderung innerhalb von 30 Minuten) (siehe «Dosierung/Anwendung»)
• +Die Konzentration von 6-Mercaptopurin in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) nach intravenöser oder oraler Gabe ist niedrig oder zu vernachlässigen (CSF: Plasmaraten von 0.05 bis 0.27). Die Konzentration in der CSF ist nach intrathekaler Gabe höher.
• -Intrazellulär wird 6-Mercaptopurin einerseits in mehreren Schritten in zytotoxisch aktive 6-Thioguanin-Nukleotide umgewandelt. Andererseits erfolgt eine Methylierung von 6-Mercaptopurin durch das Enzym Thiopurin-Methyltransferase (TPMT) und die Bildung von Smethylierten Nukleotiden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die Xanthinoxidase spielt beim Abbau von 6-Mercaptopurin die Hauptrolle, wobei die inaktive 6-Thioharnsäure gebildet wird. Ein erheblicher Anteil des 6-Mercaptopurins wird bereits bei der ersten Passage durch die Leber metabolisiert (First-Pass Effekt).
• +6-Mercaptopurin wird über zahlreiche mehrstufige Wege umfassend zu aktiven und inaktiven Metaboliten metabolisiert. Wegen des komplexen Metabolismus erklärt die Hemmung eines einzelnen Enzyms nicht alle Fälle von Wirkungsmangel und/oder ausgeprägter Myelosuppression. Die wichtigsten für den Metabolismus von 6-Mercaptopurin oder seiner Abbauprodukte verantwortlichen Enzyme sind folgende: das polymorphe Enzym Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT), Xanthinoxidase, Inosin-MonophosphatDehydrogenase (IMPDH) und Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase (HPRT). Weitere Enzyme, die an der Entstehung aktiver und inaktiver Metabolite beteiligt sind: Guanosin- Monophosphat-Synthetase (GMPS, das TGNs bildet) und Inosin-Triphosphat-Pyrophosphatase (ITPase). Ausserdem gibt es viele inaktive Metabolite, die auf andere Art und Weise gebildet werden.
• +Es gibt Hinweise darauf, dass Polymorphismen in den Genen, die die verschiedenen am Metabolismus von 6-Mercaptopurin beteiligten Enzymsysteme codieren, unerwünschte Wirkungen einer 6-MercaptopurinTherapie vorhersagen lassen. Zum Beispiel entwickeln Individuen mit TPMT-Mangel sehr hohe zytotoxische Thioguanin-Nukleotid-Konzentrationen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 0,9 Stunden. Die Halbwertszeiten der aktiven Metaboliten sind länger. Die Gesamtclearance beträgt 719 ± 610 ml/min/m².
• -Nach i.v.-Gabe, werden 20% der Dosis unverändert mit dem Harn ausgeschieden.
• +In einer Studie mit 22 erwachsenen Patienten betrugen der durchschnittliche vollständige 6-Mercaptopurin-Abbau und die Halbwertzeit nach intravenöser Infusion 864 ml/min/m2 bzw. 0,9 Stunden. Der vollständige Abbau in den Nieren betrug bei 16 dieser Patienten 191 ml/min/m2. Nur um die 20 % der Dosis wurde nach intravenöser Infusion im Urin als nicht metabolisierter Wirkstoff ausgeschieden. In einer Studie mit 7 pädiatrischen Patienten zeigte 6-Mercaptopurin als Infusion eine Clearance von 719 (+/-610) ml/min/m2 und eine Halbwertszeit von 0,9 (+/-0,3) Stunden.
• -Untersuchungen zu Pharmakokinetik bei Leber- und Niereninsuffizienz liegen nicht vor.
• +Ältere Patienten
• +Es wurden keine speziellen Studien mit Senioren durchgeführt (siehe «Dosierung/Anwendung»)
• +Nierenfunktionsstörung
• +Studien mit einem Prodrug von 6-Mercaptopurin haben keine Unterschiede in der Pharmakokinetik von 6-Mercaptopurin in urämischen Patienten im Vergleich zu nierentransplantierten Patienten gezeigt. Über die aktiven Metaboliten von 6-Mercaptopurin bei Nierenfunktionsstörungen ist wenig bekannt. (siehe Dosierung/Anwendung).
• +6-Mercaptopurin und/oder seine Metabolite werden durch Hämodialyse entfernt, wobei ungefähr 45% der radioaktiven Metabolite während einer achtstündigen Dialyse eliminiert werden.
• +Leberfunktionsstörung
• +Eine Studie mit einem Prodrug von 6-Mercaptopurin wurde mit drei Gruppen von nierentransplantierten Patienten durchgeführt: solche ohne Lebererkrankung, solche mit Leberschädigung (aber ohne Zirrhose) und solche mit Leberschädigung und Zirrhose. Die Studie zeigte, dass die 6-Mercaptopurin-Exposition bei Patienten mit Leberschädigung (aber ohne Zirrhose) 1,6-mal höher war, und bei Patienten mit Leberschädigung und Zirrhose verglichen mit Patienten ohne Leberschädigung 6-mal höher (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Puri-Nethol wirkt, wie andere Antimetabolite, beim Menschen potentiell mutagen. Es wird über Chromosomenschäden bei der Maus und Ratte sowie beim Menschen berichtet.
• +Puri-Nethol wirkt, wie andere Antimetabolite, beim Menschen mutagen. Es wird über Chromosomenschäden bei der Maus und Ratte sowie beim Menschen berichtet.
• -Teratogenität
• +Reproduktionstoxizität
• -Mai 2017
• +März 2023