• -Lanvis kann auch zur Behandlung der akuten lymphatischen Leukämie und der chronisch-myeloischen Leukämie angewendet werden.
• +Lanvis kann auch zur Behandlung der akuten lymphatischen Leukämie angewendet werden.
• -Lanvis soll nur unter Aufsicht eines Hämatologen angewendet werden.
• +Lanvis soll nur unter Aufsicht eines Hämatologen/Onkologen angewendet werden.
• -Dosierung und Verabreichungsdauer hängen von den verwendeten Therapieschemen ab. Die Dosierung sollte individuell angepasst werden. Beim TAD-Schema werden 2-mal täglich 100 mg/m² an Tag 3–6 verabreicht. Nähere Angaben sind der Literatur zu entnehmen.
• -
• +Die Dosis von Thioguanin richtet sich nach Art und Dosis der anderen Zytostatika, die im Rahmen der Kombinationstherapie im Rahmen des jeweiligen Behandlungsprotokolls verabreicht werden. Für weitergehende Informationen sollten die entsprechenden Behandlungsrichtlinien zu Rate gezogen werden.
• +Akute myeloische Leukämie (AML)
• +·Induktionstherapie: Üblicherweise wird Thioguanin im Rahmen des sog. TADSchemas, bestehend aus Thioguanin, Ara-C (Cytarabin) und Daunorubicin, verabreicht. Die übliche Thioguanin-Dosis beträgt 100 mg/m2 alle 12 Stunden, die Anzahl der Therapietage richtet sich nach dem jeweiligen Behandlungsprotokoll.
• +·Konsolidierung: Üblicherweise wird Tioguanin erneut im Rahmen des TAD Schemas verabreicht. Die optimale Zahl an Zyklen wurde noch nicht bestimmt. Einzelheiten über die zur Verfügung stehenden Behandlungsmöglichkeiten sollten der entsprechenden Literatur entnommen werden.
• +Akute lymphatische Leukämie (ALL)
• +·Konsolidierung/Intensivierung: Üblicherweise beträgt die Dosierung 60 mg/m²/Tag, die Anzahl der Therapietage richtet sich nach dem jeweiligen Behandlungsprotokoll.
• +Anwendung
• +Kinder und Jugendliche:
• +Bei Kindern und Jugendlichen sind ähnliche Dosen wie bei Erwachsenen üblich, mit entsprechender Anpassung an die Körperoberfläche.
• +Ältere Patienten:
• +Es gibt keine besonderen Empfehlungen für die Dosierung bei älteren Patienten (siehe Leber- und Nierenfunktionsstörungen). Sie erhalten üblicherweise Dosierungen wie oben erwähnt.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen:
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• -Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen liegen keine Erfahrungen vor. Dosierungsempfehlungen können nicht gegeben werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Patienten mit Thiopurin-Methyltransferase-Mangel wurden keine Studien durchgeführt. Eine Behandlung sollte mit Vorsicht erfolgen, evtl. mit reduzierter Dosis, und diese Patienten sind sorgfältig auf Nebenwirkungen zu überwachen (siehe «Pharmakokinetik» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Aktivität der Thiopurin-Methyltransferase ist bei Geburt ausgereift.
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen:Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen liegen keine Erfahrungen vor. Dosierungsempfehlungen können nicht gegeben werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Patienten mit Thiopurin-Methyltransferase (TMPT)-Mangel: Patienten mit vererbter geringer oder fehlender TMPT Aktivität haben ein erhöhtes Risiko einer Thioguaninvergiftung bei Verabreichung der üblichen Dosierung und erfordern generell eine deutliche Dosisreduzierung. Die optimale Startdosis bei homozygoten TMPT-Mangel Patienten ist nicht etabliert (Siehe „Warnungen und Vorsichtsmassnahmen“ und „Pharmakokinetik/ Metabolismus“)Die meisten Patienten mit heterozygoten TMPT-Mangel vertragen die empfohlene Dosierung, manche erfordern jedoch eine Dosisreduktion. Tests auf den Genotyp und Phänotyp von TMPT sind möglich.
• +Impfungen mit Lebendimpfstoff sollen bei Patienten in Remission frühestens 3 Monatennach Abschluss der Chemotherapie erfolgen.
• +Patienten sind während der Behandlung mit Thioguanin erhöht empfindlich gegen Sonnenstrahlung. Patienten sollen sich nur begrenzt Sonnen – und UV-Licht aussetzen, schützende Kleidung tragen und Sonnenschutz mit einem hohen Schutzfaktor verwenden.
• +Gleichzeitige Behandlung mit anderen myelotoxischen Substanzen oder während einer Strahlentherapie erhöht das Risiko einer Myelosuppression.
• -Die häufigste unerwünschte Wirkung ist Myelosuppression. Hyperurikämie entsteht häufig als Folge des schnellen Zellzerfalls. Deshalb sollte eine Hydrierung und Alkalisierung des Urins durchgeführt werden. Weiterhin sollte Allopurinol gegeben werden.
• -Blut- und Lymphsystem
• -Sehr häufig: Leukopenie,Thrombozytopenie.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Häufig: Stomatitis, Übelkeit, Erbrechen.
• -Selten: intestinale Nekrose, Perforation.
• -Leber und Galle
• -Häufig: Lebertoxizität, üblicherweise als Lebervenenverschlusskrankheit (VOD).
• -Einzelfälle von zentrilobulärer Lebernekrose bei Patienten, die eine kombinierte Chemotherapie, orale Kontrazeptiva, hochdosiertes Thioguanin oder Alkohol erhalten haben.
• +Es liegen keine Daten aus neuerer klinischen Dokumentation< vor, die die Häufigkeit des Auftretens von Nebenwirkungen belegen.
• +Da Thioguanine meistens als eine Komponente in einer Kombination von verschiedenen chemotherapeutischen Substanzen verwendet wird, können die Nebenwirkungen nicht ausschliesslich dieser Substanz zugeschrieben werden.
• +Die folgenden Unerwünschten Wirkungen sind klassifiziert nach MedDRA und nach der Häufigkeit des Auftretens gelistet:
• +Sehr häufig: 1/10 (10%), Häufig 1/100 und < 1/10 (1% und <10%), Gelegentlich 1/1000 und <1/100 (0.1% und <1%), Selten 1/10,000 und <1/1000 (0.01% und <0.1%), Sehr selten <1/10,000 (<0.01%).
• +Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Sehr häufig Knochenmarkinsuffizienz (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen)
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig gastrointestinale Erkrankung einschließlich Übelkeit und Erbrechen
• +Häufig Stomatitis.
• +Selten nekrotisierende Kolitis
• +Leber- und Gallenerkrankungena Sehr häufig venöse okklusive Leberkrankheit: Hyperbilirubinämie, Hepatomegalie, Gewichtszunahme aufgrund von Flüssigkeitsretention und Aszites Portale Hypertension: Splenomegalie, Ösophagusvarizen und Thrombozytopenie Portale Fibrose, noduläre regenerative Hyperplasie, Peliosis hepatitis
• +Häufig Anstieg der Leberenyzme, Anstieg der alkalischen Phosphatase und Gamma-Glutamyltransferase im Blut, Gelbsucht
• +Gelegentlich venöse okklusive Leberkrankheit bei zyklischer Kurzzeit-Therapie
• +Sehr selten Lebernekrose
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen Sehr häufig Infektionen
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig Hyperurikämie (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen)
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege Häufig Hyperurikosurie und Harnsäurenephropathie (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen)
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Nicht bekannt Photosensibilität (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen)
• +
• +asiehe Beschreibung von ausgewählten unerwünschten Arzneimittelwirkungen
• +Beschreibung von ausgewählten unerwünschten Arzneimittelwirkungen
• +Die häufigste unerwünschte Wirkung ist Myelosuppression.
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Die mit vaskulärer Endothelschädigung assoziierte Lebetoxizität tritt sehr häufig auf, wenn Thioguanin als Erhaltungstherapie oder als vergleichbare Langzeit-Dauerbehandlung angewendet wird, wovon daher abgeraten wird (siehe Dosierung/ Anwendung und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• +Sehr selten: In wenigen Fällen wurde über zentrilobuläre Lebernekrose berichtet, darunter bei Patienten, die eine Kombinationschemotherapie erhalten, orale Kontrazeptive oder hochdosiertes Thioguanin einnehmen und Alkohol konsumieren.
• +Es wurden berichtet, dass sich die Anzeichen und Symptome dieser Lebertoxizität nach Absetzen der Kurzzeit-Behandlung oder Langzeit-Dauerbehandlung zurückgebildet haben.
• +Hyperurikämie entsteht häufig als Folge des schnellen Zellzerfalls. Deshalb sollte eine Hydrierung und Alkalisierung des Urins durchgeführt werden. Weiterhin sollte Allopurinol gegeben werden .
• -Thioguanin ist ein 6-Thiol-Analogon von Guanin und wirkt als Purin-Antimetabolit. Thioguanin kompetitiert mit Hypoxanthin und Guanin um das Enzym Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase (HGPRTase) und wird zu 6-Thioguanylsäure (6-TGMP) umgewandelt. Letztere erreicht hohe intrazelluläre Konzentrationen und interferiert mit der Synthese von Guaninnukleotiden durch Hemmung der de-novo-Purinsynthese und der Konversion von Inosinsäure (IMP) zu Xanthylsäure (XMP). 6-Thioguanylsäure (6-TGMP) wird ferner in das Diphosphat und Triphosphat umgewandelt, welche in die DNS und RNS eingebaut werden. Der Einbau von Thioguaninnukleotiden trägt möglicherweise zur Zytotoxizität von Thioguanin bei. Zwischen Thioguanin und Mercaptopurin besteht gewöhnlich eine Kreuzresistenz. Es ist nicht zu erwarten, dass Patienten, die gegen eines der beiden Präparate resistent sind, auf das andere Mittel ansprechen.
• +Wirkmechanismus
• +Thioguanin ist ein 6-Thiol-Analogon von Guanin und wirkt als Purin-Antimetabolit. Thioguanin kompetitiert mit Hypoxanthin und Guanin um das Enzym Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase (HGPRTase) und wird zu 6-Thioguanylsäure (6-TGMP) umgewandelt. Letztere erreicht hohe intrazelluläre Konzentrationen und interferiert mit der Synthese von Guaninnukleotiden durch Hemmung der de-novo-Purinsynthese und der Konversion von Inosinsäure (IMP) zu Xanthylsäure (XMP). 6-Thioguanylsäure (6-TGMP) wird ferner in das Diphosphat und Triphosphat umgewandelt, welche in die DNS und RNS eingebaut werden. Der Einbau von Thioguaninnukleotiden trägt möglicherweise zur Zytotoxizität von Thioguanin bei.
• +Pharmakodynamik
• +Zwischen Thioguanin und Mercaptopurin besteht gewöhnlich eine Kreuzresistenz. Es ist nicht zu erwarten, dass Patienten, die gegen eines der beiden Präparate resistent sind, auf das andere Mittel ansprechen.
• +Es liegen nur begrenzte Daten über die Verteilung im Körper vor. Thioguanin geht bei Kindern mit akuter lymphatischer Leukämie nach IV Dauerinfusion (20 mg/m2/h über 24 Stunden) in die Spinalflüssigkeit über.
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• -Thioguanin wird weitgehend metabolisiert. Der Abbau erfolgt hauptsächlich durch Methylierung zu 2-Amino-6-methylthiopurin (= Methylthioguanin, MTG) katalysiert durch die Thiopurin-Methyltransferase (TPMT). Es besteht ein TPMT-Polymorphismus; 0,3% der weissen Bevölkerung sind defizient.
• -Desaminierung zu 2-Hydroxy-6-Mercaptopurin mit nachfolgender Oxidation zu 6-Thioharnsäure unter Beteiligung der Xanthinoxidase.
• +Thioguanin (6-TG) wird weitgehend metabolisiert.
• +Vier Enzyme sind für dieThioguanin Metabolisierung verantwortlich:
• +-Hypoxanthin (Guanin) phosphoribosyl Transferase (H(G)PRT), die 6-TG in Thioguanosin Monophosphat (6-TGMP) umwandelt, das weiter durch Proteinekinase in die aktiven Metabolite Thioguanin Nucleotiden (6-TGN) umgewandelt wird.
• +-Thiopurine Methyltransferase (TPMT), das 6-TG in 6-Methylthioguanin (6-MTG) umwandelt, ein inaktiver Metabolit und 6-TGMP in 6-methyl-TGMP (ein inaktiver Metabolit)
• +-Xanthin Oxidase (XDH or XO) die 6-TG in inaktive Metaboliten umwandelt
• +-Aldehyd Oxidase (AO), die 6-TG in inaktive Metaboliten umwandelt.
• +Durch die Guanin-Deaminase wird von 6-TG zu Thioxanthin (6-TX) desaminiert, das wiederum ein Substrat für die XDH kathalysierte Bildung von 6-thioharnsäure (6-TUA) ist.
• -April 2006.
• +Mai 2017