• -Die Behandlung mit Valproat sollte von einem Arzt, der in der Betreuung von Patienten mit Epilepsie erfahren ist, eingeleitet und überwacht werden. Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter sollten nicht mit Valproat behandelt werden, ausser bei ausbleibender Wirkung aller medikamentösen Alternativen oder Unverträglichkeit gegenüber allen medikamentösen Alternativen. Valproat ist gemäss dem Schwangerschaftsverhütungsprogramm zu Valproat zu verschreiben und abzugeben (siehe Rubrik «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen»). Das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Behandlung mit Valproat ist bei jeder Kontrolle während der regelmässigen Beobachtung der Behandlung sorgfältig erneut abzuwägen.
• +Die Behandlung mit Valproat sollte von einem Arzt, der in der Betreuung von Patienten mit Epilepsie erfahren ist, eingeleitet und überwacht werden. Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter sollten nicht mit Valproat behandelt werden, ausser bei ausbleibender Wirkung aller medikamentösen Alternativen oder Unverträglichkeit gegenüber allen medikamentösen Alternativen. Valproat ist gemäss dem Schwangerschaftsverhütungsprogramm zu Valproat zu verschreiben und abzugeben (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen»). Das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Behandlung mit Valproat ist bei jeder Kontrolle während der regelmässigen Beobachtung der Behandlung sorgfältig erneut abzuwägen.
• -Valproat verringert nicht die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva. Östrogenpräparate, insbesondere bestimmte hormonelle Kontrazeptiva, können jedoch die Clearance von Valproat erhöhen. Dies kann zu einer Verringerung der Konzentration von Valproat im Serum und potenziell zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen. Der verschreibende Arzt muss das klinische Ansprechen (Anfallskontrolle und Stimmungskontrolle) zu Beginn der Therapie überwachen oder gegebenenfalls die Einnahme von Östrogenpräparaten unterbrechen. Die Überwachung des Blutspiegels von Valproat ist in Betracht zu ziehen (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• +Valproat verringert nicht die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva. Östrogenpräparate, insbesondere bestimmte hormonelle Kontrazeptiva, können jedoch die Clearance von Valproat erhöhen. Dies kann zu einer Verringerung der Konzentration von Valproat im Serum und potenziell zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen. Der verschreibende Arzt muss das klinische Ansprechen (Anfallskontrolle und Stimmungskontrolle) zu Beginn der Therapie überwachen oder gegebenenfalls die Einnahme von Östrogenpräparaten unterbrechen. Die Überwachung des Blutspiegels von Valproat ist in Betracht zu ziehen (siehe «Interaktionen»).
• -Können die Anfälle mit diesen Dosen nicht kontrolliert werden, so kann die Dosissteigerung fortgesetzt werden; bei Tagesdosen von über 50 mg/kg ist die Verteilung auf drei Gaben pro Tag vorzuziehen, und es sind verstärkt klinische und biologische Kontrollen vorzusehen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Können die Anfälle mit diesen Dosen nicht kontrolliert werden, so kann die Dosissteigerung fortgesetzt werden; bei Tagesdosen von über 50 mg/kg ist die Verteilung auf drei Gaben pro Tag vorzuziehen, und es sind verstärkt klinische und biologische Kontrollen vorzusehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Selbstverständlich müssen auch die Interaktionen mit den gleichzeitig benutzten anderen Antiepileptika berücksichtigt werden (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• +Selbstverständlich müssen auch die Interaktionen mit den gleichzeitig benutzten anderen Antiepileptika berücksichtigt werden (siehe «Interaktionen»).
• +-Patienten mit systemischem primären Carnitinmangel ohne Mangelkorrektur (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +
• -Es wurden Fälle von schweren Leberschädigungen (bisweilen mit tödlichem Verlauf) bei Patienten berichtet, die unter anderem Valproat erhalten hatten (siehe «Unerwünschte Wirkungen/Leber- und Gallenwegserkrankungen»). Säuglinge und Kleinkinder unter drei Jahren mit einer schweren Epilepsie, insbesondere in Verbindung mit Hirnschäden, einer verzögerten Entwicklung der Psyche und/oder einer metabolischen oder degenerativen Krankheit genetischen Ursprungs, insbesondere während der gleichzeitigen Anwendung weiterer Antiepileptika, einschliesslich Cannabidiol, sind am stärksten von diesem Risiko betroffen. Bei Patienten über drei Jahren nimmt die Auftretenshäufigkeit signifikant ab und geht mit dem Alter progressiv zurück (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Kinder»). Bei der Mehrheit der berichteten Fälle wurden die Leberschädigungen während der ersten 6 Behandlungsmonate beobachtet, am häufigsten zwischen der 2. und 12. Woche.
• +Es wurden Fälle von schweren Leberschädigungen (bisweilen mit tödlichem Verlauf) bei Patienten berichtet, die unter anderem Valproat erhalten hatten (siehe «Unerwünschte Wirkungen/Leber- und Gallenwegserkrankungen»). Säuglinge und Kleinkinder unter drei Jahren mit einer schweren Epilepsie, insbesondere in Verbindung mit Hirnschäden, einer verzögerten Entwicklung der Psyche und/oder einer metabolischen oder degenerativen Krankheit genetischen Ursprungs, einschliesslich mitochondrialer Erkrankungen wie Carnitinmangel, Störungen des Harnstoffzyklus, Mutationen im Gen der mitochondrialen DNA-Polymerase Gamma (POLG) sowie während der gleichzeitigen Anwendung weiterer Antiepileptika, einschliesslich Cannabidiol, sind am stärksten von diesem Risiko betroffen. Bei Patienten über drei Jahren nimmt die Auftretenshäufigkeit signifikant ab und geht mit dem Alter progressiv zurück (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Kinder»). Bei der Mehrheit der berichteten Fälle wurden die Leberschädigungen während der ersten 6 Behandlungsmonate beobachtet, am häufigsten zwischen der 2. und 12. Woche.
• +Patienten mit bekannter mitochondrialer Erkrankung bzw. mit Verdacht auf eine mitochondriale Erkrankung
• +Valproat kann die klinischen Anzeichen von zugrunde liegenden mitochondrialen Erkrankungen, die durch Mutationen in der mitochondrialen DNA oder der Kern-DNA, wie in dem für das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) kodierende Kerngen, verursacht sind, auslösen oder verstärken. So wurde von Patienten mit angeborenen neurometabolischen Erkrankungen, die durch Mutationen im Gen des mitochondrialen Enzyms Polymerase Gamma (POLG) verursacht werden (z.B. das Alpers-Huttenlocher-Syndrom), eine höhere Rate an auf Valproat zurückzuführenden Fällen von akutem Leberversagen und leberbedingten Todesfällen gemeldet. Der Verdacht auf eine mitochondriale Erkrankung wie eine mit einer Mutation im POLG-Genassoziierte Erkrankung besteht bei Patienten mit entsprechender familiärer Belastung oder Symptomen; insbesondere können zu den Symptomen unter anderem einer mitochondrialen Erkrankung eine nicht geklärte Enzephalopathie, refraktäre Epilepsie (fokal, myoklonisch), Status epilepticus, Entwicklungsverzögerungen, psychomotorische Regression, axonale sensomotorische Neuropathie, Myopathie, zerebellare Ataxie, Ophthalmoplegie oder komplizierte Migräne mit okzipitaler Aura zählen. Eine Untersuchung auf Mutationen im Zusammenhang mit mitochondrialen Erkrankungen, insbesondere auf POLG-Mutationen, sollte im Einklang mit der derzeitigen klinischen Praxis für die diagnostische Bewertung solcher Erkrankungen erfolgen (siehe «Kontraindikationen»).
• +Störung des Harnstoffzyklus und Risiko einer Hyperammonämie
• +Bei Verdacht auf einen Enzymmangel, der den Harnstoffzyklus betrifft, sind vor der Behandlung metabolische Explorationen durchzuführen, da unter Valproat das Risiko einer Hyperammonämie besteht (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Patienten mit Risiko eines Carnitinmangels» und «Schwere Leberfunktionsstörungen»).
• +Patienten mit Risiko eines Carnitinmangels
• +Valproat kann die Carnitinkonzentrationen im Gewebe und im Plasma senken und folglich den mitochondrialen Stoffwechsel verändern mit Störung der β-Oxidation der Fettsäuren und des Harnstoffzyklus.
• +Die Verabreichung von Valproat kann einen Carnitinmangel hervorrufen oder einen solchen verstärken. Dieser Mangel kann eine Hyperammonämie verursachen (die zur einer Hyperammonämie-bedingten Enzephalopathie führen kann) (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Überdosierung»). Es wurde auch über weitere Symptome berichtet wie Hepatotoxizität, hypoketotische Hypoglykämie, Myopathie, Kardiomyopathie, Rhabdomyolyse und/oder Fanconi-Syndrom, insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren für einen und/oder mit einem bereits bestehenden Carnitinmangel.
• +Zu den Patienten, die unter der Behandlung mit Valproat ein erhöhtes Risiko für einen symptomatischen Carnitinmangel tragen, zählen Patienten mit Stoffwechselstörungen, darunter mitochondriale Störungen im Zusammenhang mit Carnitin (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Patienten mit bekannter mitochondrialer Erkrankung bzw. mit Verdacht auf eine mitochondriale Erkrankung» und «Störung des Harnstoffzyklus und Risiko einer Hyperammonämie»), einem Carnitinmangel aufgrund einer unzureichenden Zufuhr über die Nahrung, Patienten unter 10 Jahren sowie Patienten mit gleichzeitiger Anwendung von Pivalat-konjugierten Arzneimitteln oder einer Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika (siehe «Interaktionen» und «Überdosierung»).
• +Es wird empfohlen, die Patienten darüber zu informieren, dass sie jegliche Zeichen einer Hyperammonämie (wie Ataxie, veränderter Bewusstseinszustand, Erbrechen, Kopfschmerzen, Tremor/Asterixis) mitteilen müssen, damit sofort Zusatzuntersuchungen durchgeführt werden.
• +Es sollte eine Supplementation mit Carnitin erwogen werden, wenn klinische Symptome eines Carnitinmangels beobachtet werden. Unter solchen Umständen sind die Carnitin-Blutspiegel nicht unbedingt niedrig. In diesen Fällen können Zusatzuntersuchungen zum Nachweis des Carnitinmangels erforderlich sein.
• +Valproat sollte bei Patienten mit einem korrigierten systemischen primären Carnitinmangel nur angewendet werden, wenn die Vorteile einer Behandlung mit Valproat die Risiken bei diesen Patienten überwiegen und wenn es keine alternative therapeutische Option gibt. Die Verabreichung an Patienten mit einem systemischen sekundären Mangel sollte nach der Mangelkorrektur und mit äusserster Vorsicht erfolgen. Es muss sichergestellt werden, dass diese Patienten engmaschig überwacht werden und der Carnitinmangel nicht erneut auftritt.
• +Besonders Patienten, die an Carnitin-Palmitoyl-Transferase-II-Mangel (CPTII) leiden, sollten darüber hinaus über das erhöhte Risiko einer Rhabdomyolyse bei Einnahme von Valproat informiert werden. Eine Supplementation mit Carnitin kann bei diesen Patienten erwogen werden.
• +
• -Störungen des Harnstoffzyklus
• -Bei Verdacht auf einen Enzymmangel, der den Harnstoffzyklus betrifft, sind vor der Behandlung metabolische Explorationen durchzuführen, da unter Valproat das Risiko einer Hyperammonämie besteht (siehe «Kontraindikationen»).
• -Mangel an Carnitin-Palmitoyl-Transferase vom Typ II
• -Patienten, die an Carnitin-Palmitoyl-Transferase-II-Mangel (CPTII) leiden, sollten über das hohe Risiko einer Rhabdomyolyse bei Einnahme von Convulex informiert werden.
• -Patienten mit bekannter mitochondrialer Erkrankung bzw. mit Verdacht auf eine mitochondriale Erkrankung
• -Valproat kann die klinischen Anzeichen von zugrunde liegenden mitochondrialen Erkrankungen, die durch Mutationen in der mitochondrialen DNA sowie in dem für das mitochondriale Enzym Polymerase-Gamma (POLG) kodierende Kerngen verursacht sind, auslösen oder verstärken. So wurde bei Patienten mit angeborenen neurometabolischen Erkrankungen, die durch Mutationen im Gen des mitochondrialen Enzyms Polymerase Gamma (POLG) verursacht werden (z.B. das Alpers-Huttenlocher-Syndrom), eine höhere Rate an auf Valproat zurückzuführenden Fällen von akutem Leberversagen und leberbedingten Todesfällen gemeldet. Der Verdacht auf POLG-Gen-assoziierte Erkrankungen besteht bei Patienten mit entsprechender familiärer Belastung oder Symptomen, die auf eine POLGverwandte Erkrankung hinweisen, einschliesslich aber nicht beschränkt auf nicht geklärter Enzephalopathie, refraktärer Epilepsie (fokal, myoklonisch), Status epilepticus bei Vorstellung, Entwicklungsverzögerung, psychomotorischer Regression, axonaler sensomotorischer Neuropathie, Myopathie, zerebellarer Ataxie, Ophthalmoplegie oder komplizierter Migräne mit okzipitaler Aura. Die Untersuchung auf POLG-Mutationen sollte in Einklang mit der derzeitigen klinischen Praxis für die diagnostische Bewertung solcher Erkrankungen erfolgen (siehe «Kontraindikationen»).
• --Metamizol: Metamizol ist ein Induktor bestimmter Cytochrom-P450-Isoenzyme und ein potenzieller Induktor von UDP-Glucuronosyltransferasen (UGT), die an der Biotransformation von Valproat beteiligt sind. Folglich kann Metamizol den Metabolismus von Valproat erhöhen und die Valproat-Serumspiegel senken, was potenziell eine Verringerung der therapeutischen Wirksamkeit von Valproat nach sich ziehen kann. Während der Kombinationsbehandlung mit Valproat und Metamizol sollten die verschreibenden Ärzte das klinische Ansprechen (Kontrolle von Anfällen oder manischen Episoden) überwachen und eine regelmässige und angemessene Überwachung der Valproat-Serumspiegel veranlassen. Im Falle eines Absinkens der Serumspiegel, eines Wiederauftretens epileptischer Anfälle oder manischer Episoden muss die Behandlung je nach klinischem Ansprechen und Serumkonzentration angepasst werden.
• +-Metamizol: Metamizol ist ein Induktor bestimmter Cytochrom-P450-Isoenzyme und ein potenzieller Induktor von UDP-Glucuronosyltransferasen (UGT), die an der Biotransformation von Valproat beteiligt sind. Folglich kann Metamizol den Metabolismus von Valproat erhöhen und die Valproat-Serumspiegel senken, was potenziell eine Verringerung der therapeutischen Wirksamkeit von Valproat nach sich ziehen kann. Während der Kombinationsbehandlung mit Valproat und Metamizol müssen die verschreibenden Ärzte das klinische Ansprechen (Kontrolle von Anfällen oder manischen Episoden) überwachen und eine regelmässige und angemessene Überwachung der Valproat-Serumspiegel veranlassen. Im Falle eines Absinkens der Serumspiegel, eines Wiederauftretens epileptischer Anfälle oder manischer Episoden muss die Behandlung je nach klinischem Ansprechen und Serumkonzentration angepasst werden.
• +-Methotrexat: Fallberichte beschreiben eine signifikante Abnahme der Valproat-Serumspiegel und das Auftreten klinischer Symptome wie epileptische Anfälle innerhalb weniger Stunden nach der Verabreichung von Methotrexat. Während der Kombinationsbehandlung mit Valproat und Methotrexat müssen die verschreibenden Ärzte das klinische Ansprechen überwachen (Kontrolle von Anfällen oder manischen Episoden) und eine engmaschige, regelmässige und angemessene Überwachung der Valproat-Serumspiegel veranlassen.
• -Potenziell hepatotoxische Arzneimittel und Alkohol können die Lebertoxizität von Valproinsäure verstärken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Potenziell hepatotoxische Arzneimittel und Alkohol können die Hepatotoxizität von Valproinsäure verstärken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Pivalat-konjugierte Arzneimittel
• +Die gleichzeitige Anwendung von Valproat und Pivalat-konjugierten Arzneimitteln, welche die Carnitinspiegel senken (z.B. Cefditoren Pivoxil, Adefovir-Dipivoxil, Pivmecillinam), wird nicht empfohlen, da diese eine Hypocarnitinämie nach sich ziehen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Patienten mit Risiko eines Carnitinmangels»). Patienten, bei denen eine gleichzeitige Anwendung nicht zu vermeiden ist, sollten sorgfältig auf Anzeichen und Symptome einer Hypocarnitinämie überwacht werden.
• +
• -Daten aus zwei Ländern einer retrospektiven Beobachtungsstudie auf der Basis elektronischer Patientenakten, die in drei nordeuropäischen Ländern durchgeführt wurde, deuten tendenziell auf ein erhöhtes Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen (NDD) bei Kindern (im Alter von 0 bis 11 Jahren) hin, die von Männern gezeugt wurden ,die in den drei Monaten vor und/oder zum Zeitpunkt der Zeugung mit Valproat behandelt wurden, gegenüber solchen, die mit Lamotrigin oder Levetiracetam behandelt wurden. Die Daten des dritten Landes werden derzeit ausgewertet. Weitere Untersuchungen sind zu diesem potenziellen Risiko erforderlich. Verschreibende Ärzte sollten zeugungsfähige männliche Patienten über dieses potenziell erhöhte Risko aufklären und mit ihnen über alternative therapeutische Optionen sowie die Notwendigkeit einer wirksamen Verhütungsmethode besprechen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Daten aus zwei Ländern einer retrospektiven Beobachtungsstudie auf der Basis elektronischer Patientenakten, die in drei nordeuropäischen Ländern durchgeführt wurde, deuten tendenziell auf ein erhöhtes Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen (NDD) bei Kindern (im Alter von 0 bis 11 Jahren) hin, die von Männern gezeugt wurden ,die in den drei Monaten vor und/oder zum Zeitpunkt der Zeugung mit Valproat behandelt wurden, gegenüber solchen, die mit Lamotrigin oder Levetiracetam behandelt wurden. Die Daten des dritten Landes werden derzeit ausgewertet. Weitere Untersuchungen sind zu diesem potenziellen Risiko erforderlich. Verschreibende Ärzte sollten zeugungsfähige männliche Patienten über dieses potenziell erhöhte Risko aufklären und mit ihnen über alternative therapeutische Optionen sowie die Notwendigkeit einer wirksamen Verhütungsmethode während der Behandlung und bis drei Monate nach Beendigung der Behandlung besprechen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Frauen, die Valproat anwenden, wurden Fälle von Amenorrhoe, polyzystischen Ovarien und Testosteronerhöhungen berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Verabreichung von Valproat kann auch die Fertilität bei Männern beeinträchtigen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Sofern Valproat abgesetzt/ersetzt wurde, waren die beschriebenen Spermiogrammanomalien in einigen Fällen nach mindestens drei Monaten reversibel. Es wurden auch Schwangerschaften beobachtet. In einer begrenzten Anzahl von Fällen waren die Anomalien des Spermiogramms noch nach mehreren Monaten nicht reversibel. In den übrigen Fällen war der Verlauf der Anomalien nicht bekannt (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Präklinische Daten: Fertilität»).
• +Bei Frauen, die Valproat anwenden, wurden Fälle von Amenorrhoe, polyzystischen Ovarien und Testosteronerhöhungen berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Verabreichung von Valproat kann auch die Fertilität bei Männern beeinträchtigen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Sofern Valproat abgesetzt/ersetzt wurde, waren die beschriebenen Spermiogrammanomalien in einigen Fällen nach mindestens drei Monaten reversibel. Es wurden auch Schwangerschaften beobachtet. In einer begrenzten Anzahl von Fällen waren die Anomalien des Spermiogramms noch nach mehreren Monaten nicht reversibel. In den übrigen Fällen war der Verlauf der Anomalien nicht bekannt (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Präklinische Daten: Fertilität»).
• -Es wurde über Fälle von isolierter und mässiger Hyperammonämie berichtet, bei denen die üblichen Leberfunktionstests nicht signifikant verändert waren. Sofern nicht gleichzeitig klinische Symptome auftreten, zwingen sie nicht zum Absetzen der Behandlung. Wenn hingegen die Hyperammonämie von neurologischen Symptomen begleitet wird, sind zusätzliche Untersuchungen erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Es wurde über Fälle von isolierter und mässiger Hyperammonämie berichtet, bei denen die üblichen Leberfunktionstests nicht signifikant verändert waren. Sofern nicht gleichzeitig klinische Symptome auftreten, zwingen sie nicht zum Absetzen der Behandlung. Wenn hingegen die Hyperammonämie von neurologischen Symptomen begleitet wird, sind zusätzliche Untersuchungen erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Störung des Harnstoffzyklus und Risiko einer Hyperammonämie» und «Patienten mit Risiko eines Carnitinmangels»).
• +Häufigkeit nicht bekannt: Carnitinmangel (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Im Falle einer Valproat-Überdosierung, die zu einer Hyperammonämie führt, kann Carnitin intravenös verabreicht werden, um zu versuchen, den Ammoniakspiegel zu normalisieren.
• +
• -August 2023.
• +Oktober 2023.