• -Wirkstoff: Dalteparinum natricum (mittleres Molekulargewicht 5600-6400 D).
• -Hilfsstoffe:
• -Ampulle, Stechampulle und Fertigspritze zu 2'500 IE: Natrii chloridum, Aqua ad iniectabilia.
• +Wirkstoffe
• +Dalteparinum natricum (mittleres Molekulargewicht 5600-6400 D).
• +Hilfsstoffe
• +Ampulle, Stechampulle und Fertigspritze zu 2500 IE: Natrii chloridum, Aqua ad iniectabilia.
• -Fertigspritzen zu 5'000 IE–18'000 IE: Aqua ad iniectabilia.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Injektionslösung.
• -1 Ampulle zu 1 ml enthält:
• -Dalteparinum natricum 10'000 IE anti-Xa/ml.
• -1 Stechampulle zu 4 ml enthält:
• -Dalteparinum natricum 2'500 IE anti-Xa/ml.
• -1 Mehrfach-Stechampulle zu 4 ml enthält:
• -Dalteparinum natricum 25'000 IE anti-Xa/ml.
• -1 Fertigspritze zu 0.2 ml mit Nadelschutz enthält:
• -Dalteparinum natricum 2'500 IE anti-Xa/0.2 ml.
• -1 Fertigspritze zu 0.2 ml mit Nadelschutz enthält:
• -Dalteparinum natricum 5'000 IE anti-Xa/0.2 ml.
• -1 Fertigspritze zu 0.3 ml mit Nadelschutz enthält:
• -Dalteparinum natricum 7'500 IE anti-Xa/0.3 ml.
• -1 Fertigspritze zu 0.4 ml mit Nadelschutz enthält:
• -Dalteparinum natricum 10'000 IE anti-Xa/0.4 ml.
• -1 Fertigspritze zu 0.5 ml mit Nadelschutz enthält:
• -Dalteparinum natricum 12'500 IE anti-Xa/0.5 ml.
• -1 Fertigspritze zu 0.6 ml mit Nadelschutz enthält:
• -Dalteparinum natricum 15'000 IE anti-Xa/0.6 ml.
• -1 Fertigspritze zu 0.72 ml mit Nadelschutz enthält:
• -Dalteparinum natricum 18'000 IE anti-Xa/0.72 ml.
• +Fertigspritzen zu 5000 IE–18'000 IE: Aqua ad iniectabilia.
• -Niedriges bis mässiges Thromboembolierisiko (z.B. Allgemeinchirurgie):
• -1-2 Stunden präoperativ: 2'500 IE Fragmin s.c.
• -Postoperativ täglich morgens 2'500 IE s.c. bis zur vollen Mobilisation des Patienten, im Allgemeinen 5-7 Tage oder länger.
• -Hohes Thromboembolierisiko (z.B. onkologische Chirurgie):
• -Am Abend vor der Operation 5'000 IE Fragmin s.c. und jeweils 5'000 IE Fragmin s.c. an den folgenden Abenden bis zur vollen Mobilisation des Patienten, im Allgemeinen 5-7 Tage oder länger.
• -Als Alternative können 1-2 Stunden vor der Operation 2'500 IE Fragmin s.c. und 8-12 Stunden danach aber nicht früher als 4 Stunden nach Ende der Operation weitere 2'500 IE s.c. injiziert werden.
• -Danach postoperativ täglich morgens 5'000 IE s.c. bis zur vollen Mobilisation des Patienten.
• -Orthopädische Chirurgie (z.B. Hüftgelenkersatz):
• +Niedriges bis mässiges Thromboembolierisiko (z.B. Allgemeinchirurgie)
• +1-2 Stunden präoperativ: 2500 IE Fragmin s.c.
• +Postoperativ täglich morgens 2500 IE s.c. bis zur vollen Mobilisation des Patienten, im Allgemeinen 5-7 Tage oder länger.
• +Hohes Thromboembolierisiko (z.B. onkologische Chirurgie)
• +Am Abend vor der Operation 5000 IE Fragmin s.c. und jeweils 5000 IE Fragmin s.c. an den folgenden Abenden bis zur vollen Mobilisation des Patienten, im Allgemeinen 5-7 Tage oder länger.
• +Als Alternative können 1-2 Stunden vor der Operation 2500 IE Fragmin s.c. und 8-12 Stunden danach aber nicht früher als 4 Stunden nach Ende der Operation weitere 2500 IE s.c. injiziert werden.
• +Danach postoperativ täglich morgens 5000 IE s.c. bis zur vollen Mobilisation des Patienten.
• +Orthopädische Chirurgie (z.B. Hüftgelenkersatz)
• -1.Präoperativer Beginn der Prophylaxe am Abend vor der Operation: 5'000 IE Fragmin s.c. am Abend vor der Operation und dann jeweils 5'000 IE Fragmin s.c. an den folgenden Abenden.
• -2.Präoperativer Beginn der Prophylaxe am Tag der Operation: 2'500 IE Fragmin s.c. innerhalb 2 Stunden vor der Operation und dann 8-12 Stunden danach aber nicht früher als 4 Stunden nach Ende der Operation weitere 2'500 IE s.c. Danach postoperativ täglich morgens 5'000 IE s.c.
• -3.Postoperativer Beginn der Prophylaxe: 2'500 IE Fragmin s.c. 4-8 Stunden nach der Operation. Danach postoperativ täglich 5'000 IE s.c.
• +1.Präoperativer Beginn der Prophylaxe am Abend vor der Operation5000 IE Fragmin s.c. am Abend vor der Operation und dann jeweils 5'000 IE Fragmin s.c. an den folgenden Abenden.
• +2.Präoperativer Beginn der Prophylaxe am Tag der Operation2500 IE Fragmin s.c. innerhalb 2 Stunden vor der Operation und dann 8-12 Stunden danach aber nicht früher als 4 Stunden nach Ende der Operation weitere 2'500 IE s.c. Danach postoperativ täglich morgens 5000 IE s.c.
• +3.Postoperativer Beginn der Prophylaxe2500 IE Fragmin s.c. 4-8 Stunden nach der Operation. Danach postoperativ täglich 5000 IE s.c.
• -5'000 IE einmal täglich s.c. während 12-14 Tagen oder länger bei Patienten mit anhaltend eingeschränkter Mobilität (siehe «Eigenschaften/Wirkungen; Klinische Wirksamkeit»).
• +5000 IE einmal täglich s.c. während 12-14 Tagen oder länger bei Patienten mit anhaltend eingeschränkter Mobilität (siehe «Eigenschaften/Wirkungen; Klinische Wirksamkeit»).
• -Chronische Niereninsuffizienz, Patienten ohne erkennbares Blutungsrisiko:
• -Hämodialyse und Hämofiltration bis maximal 4 Stunden:
• -Eine i.v. Bolusinjektion von 5'000 IE Fragmin oder Dosierung entsprechend nachfolgender Angaben (Hämodialyse und Hämofiltration von über 4 Stunden). Individuelle Dosisanpassungen (z.B. bei unter- oder übergewichtigen Patienten) sind möglich.
• -Hämodialyse und Hämofiltration von über 4 Stunden:
• +Chronische Niereninsuffizienz, Patienten ohne erkennbares Blutungsrisiko
• +Hämodialyse und Hämofiltration bis maximal 4 Stunden
• +Eine i.v. Bolusinjektion von 5000 IE Fragmin oder Dosierung entsprechend nachfolgender Angaben (Hämodialyse und Hämofiltration von über 4 Stunden). Individuelle Dosisanpassungen (z.B. bei unter- oder übergewichtigen Patienten) sind möglich.
• +Hämodialyse und Hämofiltration von über 4 Stunden
• -Akutes Nierenversagen, Patienten mit hohem Blutungsrisiko:
• +Akutes Nierenversagen, Patienten mit hohem Blutungsrisiko
• -≤56 7'500
• +≤56 7500
• -≤56 7'500 5'000 33
• -57-68 10'000 7'500 25
• +≤56 7500 5000 33
• +57-68 10'000 7500 25
• -Dosierung in speziellen Patientengruppen
• -Ältere Patienten
• -Von allen Patienten, die in klinischen Fragmin Studien behandelt worden waren, waren 5204 Patienten mindestens 65 und 2123 mindestens 75 Jahre alt. Es zeigte sich, dass sich die Wirksamkeit von Fragmin bei diesen Patienten nicht von derjenigen bei jüngeren Patienten unterschied. Einige Studien weisen darauf hin, dass das Blutungsrisiko mit zunehmendem Alter erhöht ist. Postmarketing Untersuchungen und Literaturberichte haben keinen Hinweis auf einen zusätzlichen Unterschied in der Sicherheit von Fragmin bei älteren und jüngeren Patienten gezeigt.
• -Es wird empfohlen, speziell auf die Dosierungsintervalle und die Begleitmedikation (v.a. Thrombozytenaggregationshemmer) zu achten, vor allem bei geriatrischen Patienten mit tiefem Körpergewicht (<45 kg) und solchen mit einer Prädisposition zu eingeschränkter Nierenfunktion (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Kinder
• -Sicherheit und Wirksamkeit von Fragmin bei Kindern sind nicht belegt. Deshalb kann keine Dosierungsempfehlung für diese Patientengruppe abgegeben werden, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Nieren- und Leberinsuffizienz
• -Bei Patienten mit schwerer renaler und hepatischer Insuffizienz sollte Fragmin mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Blutungsrisiko» und «Pharmakokinetik»).
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit schwerer hepatischer Insuffizienz sollte Fragmin mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Blutungsrisiko» und «Pharmakokinetik»).
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit schwerer renaler Insuffizienz sollte Fragmin mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Blutungsrisiko» und «Pharmakokinetik»).
• +Ältere Patienten
• +Von allen Patienten, die in klinischen Fragmin Studien behandelt worden waren, waren 5204 Patienten mindestens 65 und 2123 mindestens 75 Jahre alt. Es zeigte sich, dass sich die Wirksamkeit von Fragmin bei diesen Patienten nicht von derjenigen bei jüngeren Patienten unterschied. Einige Studien weisen darauf hin, dass das Blutungsrisiko mit zunehmendem Alter erhöht ist. Postmarketing Untersuchungen und Literaturberichte haben keinen Hinweis auf einen zusätzlichen Unterschied in der Sicherheit von Fragmin bei älteren und jüngeren Patienten gezeigt.
• +Es wird empfohlen, speziell auf die Dosierungsintervalle und die Begleitmedikation (v.a. Thrombozytenaggregationshemmer) zu achten, vor allem bei geriatrischen Patienten mit tiefem Körpergewicht (<45 kg) und solchen mit einer Prädisposition zu eingeschränkter Nierenfunktion (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Kinder und Jugendliche
• +Sicherheit und Wirksamkeit von Fragmin bei Kindern sind nicht belegt. Aktuell verfügbare Angaben siehe unter «Klinische Wirksamkeit» sowie «Pharmakokinetik», eine Dosierungsempfehlung kann jedoch für diese Patientengruppe nicht abgegeben werden, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Überempfindlichkeit auf Dalteparin oder andere niedermolekulare Heparine und/oder UFH, zum Beispiel nach bestätigter oder vermuteter immunologisch bedingter heparin-induzierter Thrombozytopenie. Schwere Gerinnungsstörungen (z.B. hämorrhagische Diathesen), akute, klinisch bedeutsame Blutungen (z.B. gastroduodenale Magen- und Darmulzera, Hirnblutung), akute und subakute bakterielle Endokarditis, drohende Fehlgeburt, sowie operative Eingriffe an Zentralnervensystem, Auge und Ohr.
• -Bei Behandlung mit Fragmin-Dosen über 5'000 IE/24 h ist eine rückenmarksnahe Regionalanästhesie kontraindiziert.
• +Überempfindlichkeit auf Dalteparin oder andere niedermolekulare Heparine und/oder UFH, zum Beispiel nach bestätigter oder vermuteter immunologisch bedingter Heparin-induzierter Thrombozytopenie.
• +Schwere Gerinnungsstörungen (z.B. hämorrhagische Diathesen), akute, klinisch bedeutsame Blutungen (z.B. gastroduodenale Magen- und Darmulzera, Hirnblutung), akute und subakute bakterielle Endokarditis, drohende Fehlgeburt, sowie operative Eingriffe an Zentralnervensystem, Auge und Ohr.
• +Bei Behandlung mit Fragmin-Dosen über 5000 IE/24 Stunden ist eine rückenmarksnahe Regionalanästhesie kontraindiziert.
• -Das Einführen oder Entfernen von Epidural- oder Spinalkathetern sollte erst 10-12 h nach Thromboseprophylaxe mit Dalteparin erfolgen; bei Patienten, welche eine höhere therapeutische Dalteparin-Dosis erhalten (z.B. 100-120 IE/kg alle 12 h bzw. 200 IE/kg einmal täglich), sollte diese Zeitspanne mindestens 24 h betragen.
• +Das Einführen oder Entfernen von Epidural- oder Spinalkathetern sollte erst 10-12 Stunden nach Thromboseprophylaxe mit Dalteparin erfolgen; bei Patienten, welche eine höhere therapeutische Dalteparin-Dosis erhalten (z.B. 100-120 IE/kg alle 12 Stunden bzw. 200 IE/kg einmal täglich), sollte diese Zeitspanne mindestens 24 Stunden betragen.
• -Fragmin kann betreffend internationaler Einheiten nicht 1:1 mit UFH, anderen niedermolekularen Heparinen oder synthetischen Polysacchariden gleichgesetzt werden.
• +Fragmin kann betreffend internationale Einheiten nicht 1:1 mit UFH, anderen niedermolekularen Heparinen oder synthetischen Polysacchariden gleichgesetzt werden.
• -Benzylalkohol enthaltende Darreichungsformen (Mehrfach-Stechampulle Fragmin zu 4 ml mit 25'000 IE/ml) dürfen bei Früh- und Neugeborenen nicht angewendet werden, siehe «Kontraindikationen»: Das Konservierungsmittel Benzylalkohol wurde bei pädiatrischen Patienten mit schwerwiegenden Nebenwirkungen, inklusive «Gasping Syndrom» und Tod in Zusammenhang gebracht. Obwohl die üblichen therapeutischen Dosen dieses Arzneimittels in der Regel Mengen an Benzylalkohol enthalten, welche deutlich niedriger sind als die, welche mit dem «Gasping Syndrom» assoziiert wurden, ist nicht bekannt, ab welcher kleinsten Menge Benzylalkohol eine Toxizität einsetzt. Das Toxizitätsrisiko hängt von der verabreichten Menge und von der Entgiftungskapazität der Leber und Nieren ab. Bei Frühgeborenen und Neugeboren mit niedrigem Geburtsgewicht besteht u.U. eine grösseres Risiko für eine Toxizitätsentwicklung.
• +Benzylalkohol enthaltende Darreichungsformen (Mehrfach-Stechampulle Fragmin zu 4 ml mit 25'000 IE/ml) dürfen bei Früh- und Neugeborenen nicht angewendet werden, siehe «Kontraindikationen»: Das Konservierungsmittel Benzylalkohol wurde bei pädiatrischen Patienten mit schwerwiegenden Nebenwirkungen, inklusive «Gasping Syndrom» und Tod in Zusammenhang gebracht. Obwohl die üblichen therapeutischen Dosen dieses Arzneimittels in der Regel Mengen an Benzylalkohol enthalten, welche deutlich niedriger sind als die, welche mit dem «Gasping Syndrom» assoziiert wurden, ist nicht bekannt, ab welcher kleinsten Menge Benzylalkohol eine Toxizität einsetzt. Das Toxizitätsrisiko hängt von der verabreichten Menge und von der Entgiftungskapazität der Leber und Nieren ab. Bei Frühgeborenen und Neugeboren mit niedrigem Geburtsgewicht besteht u.U. ein grösseres Risiko für eine Toxizitätsentwicklung.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Selten: immunologisch bedingte heparin-induzierte Thrombozytopenie (Typ II, mit oder ohne assoziierte thrombotische Komplikationen).
• +Selten: immunologisch bedingte Heparin-induzierte Thrombozytopenie (Typ II, mit oder ohne assoziierte thrombotische Komplikationen).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen gegen den Hilfsstoff Benzylalkohol (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen gegen den Hilfsstoff Benzylalkohol (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +Pädiatrische Population
• +Bei 38 pädiatrischen Krebspatienten, welche eine prolongierte antikoagulative Behandlung symptomatischer VTEs erforderten und mindestens eine Dosis des Studienmedikaments erhielten, wurden 1 (2.6%) schwerwiegendes Blutungsereignis, kein klinisch relevantes, nicht-schwerwiegendes Blutungsereignis und 16 (42.1%) kleinere Blutungsereignisse beobachtet.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +Anzeichen und Symptome
• +Behandlung
• +
• -ATC-Code: B01AB04
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Dalteparin-Natrium, der Wirkstoff von Fragmin, ist ein niedermolekulares Heparin mit einem mittleren Molekulargewicht von ca. 6000 D, hergestellt durch kontrollierte Depolymerisation von Heparin aus Schweinemukosa.
• +ATC-Code
• +B01AB04
• +Wirkungsmechanismus
• +Dalteparin-Natrium, der Wirkstoff von Fragmin, ist ein niedermolekulares Heparin mit einem mittleren Molekulargewicht von ca. 6000 D, hergestellt durch kontrollierte Depolymerisation von Heparin aus Schweinedarmmukosa.
• +Pharmakodynamik
• +Keine Angaben.
• +
• -In einer doppelblinden, multizentrischen, randomisierten und Placebo- kontrollierten klinischen Studie wurden Patienten mit stark eingeschränkter Mobilität und einem Risiko für venöse Thromboembolien für eine 14-tägige Behandlung mit Fragmin 5'000 IE oder Placebo s.c. einmal täglich randomisiert. Der primäre Endpunkt wurde am Tag 21 evaluiert. Die Nachbeobachtungsphase dauerte bis zum Tag 90. Diese Patienten litten an einer akuten medizinischen Erkrankung und sie brauchten einen geplanten Spitalaufenthalt mit mindestens 4-tägiger Bettruhe. Die Studie schloss Patienten ein mit Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III und IV) oder akuter respiratorischer Insuffizienz (ohne künstliche Beatmung) oder Patienten mit einer der folgenden akuten Beschwerden, die zusätzlich mindestens einen Risikofaktor aufwiesen: akute Infektion (ohne septischen Schock), akute rheumatische Beschwerden, akute lumbale Schmerzen oder Ischias Schmerzen, Wirbelquetschung, akute Arthritis der unteren Extremitäten. Die Risikofaktoren waren ein Alter von über 75 Jahren, Karzinom, frühere tiefe Venenthrombose/Lungenembolie, Adipositas und chronische Veneninsuffizienz. Es wurden 3681 Patienten in die Studie eingeschlossen und behandelt: 1848 erhielten Fragmin und 1833 Placebo. Das Durchschnittsalter der Studienpopulation war 69 Jahre (26-99), 92.1% waren Kaukasier und 51.9% Frauen. Das Auftreten von mindestens einem der folgenden Ereignisse zwischen Tag 1 und Tag 21 der Studie war als primärer Endpunkt definiert: asymptomatische tiefe Venenthrombose (diagnostiziert mittels Kompressionsultraschall), eine nachgewiesene symptomatische tiefe Venenthrombose, eine nachgewiesene pulmonale Embolie oder plötzlicher Tod. 5'000 IE Fragmin s.c. einmal täglich verminderte die Inzidenz von thromboembolischen Ereignissen inklusive nachgewiesener tiefer Venenthrombose bis zum Tag 21 signifikant. Die therapeutische Wirkung blieb bis zum Tag 90 bestehen.
• +In einer doppelblinden, multizentrischen, randomisierten und Placebo- kontrollierten klinischen Studie wurden Patienten mit stark eingeschränkter Mobilität und einem Risiko für venöse Thromboembolien für eine 14-tägige Behandlung mit Fragmin 5000 IE oder Placebo s.c. einmal täglich randomisiert. Der primäre Endpunkt wurde am Tag 21 evaluiert. Die Nachbeobachtungsphase dauerte bis zum Tag 90. Diese Patienten litten an einer akuten medizinischen Erkrankung und sie brauchten einen geplanten Spitalaufenthalt mit mindestens 4-tägiger Bettruhe. Die Studie schloss Patienten ein mit Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III und IV) oder akuter respiratorischer Insuffizienz (ohne künstliche Beatmung) oder Patienten mit einer der folgenden akuten Beschwerden, die zusätzlich mindestens einen Risikofaktor aufwiesen: akute Infektion (ohne septischen Schock), akute rheumatische Beschwerden, akute lumbale Schmerzen oder Ischias Schmerzen, Wirbelquetschung, akute Arthritis der unteren Extremitäten.
• +Die Risikofaktoren waren ein Alter von über 75 Jahren, Karzinom, frühere tiefe Venenthrombose/Lungenembolie, Adipositas und chronische Veneninsuffizienz. Es wurden 3681 Patienten in die Studie eingeschlossen und behandelt: 1848 erhielten Fragmin und 1833 Placebo. Das Durchschnittsalter der Studienpopulation war 69 Jahre (26-99), 92.1% waren Kaukasier und 51.9% Frauen. Das Auftreten von mindestens einem der folgenden Ereignisse zwischen Tag 1 und Tag 21 der Studie war als primärer Endpunkt definiert: asymptomatische tiefe Venenthrombose (diagnostiziert mittels Kompressionsultraschall), eine nachgewiesene symptomatische tiefe Venenthrombose, eine nachgewiesene pulmonale Embolie oder plötzlicher Tod. 5000 IE Fragmin s.c. einmal täglich verminderte die Inzidenz von thromboembolischen Ereignissen inklusive nachgewiesener tiefer Venenthrombose bis zum Tag 21 signifikant. Die therapeutische Wirkung blieb bis zum Tag 90 bestehen.
• -·Nicht tödlich ·8 (2.4%) ·9 (2.7%)
• -·Tödlich ·5 (1.5%) ·7 (2.1%)
• +Nicht tödlich 8 (2.4%) 9 (2.7%)
• +Tödlich 5 (1.5%) 7 (2.1%)
• -·Transfusion ≥2 Erythrozyten-Konzentrate oder Hämoglobin-Abfall ≥2.0 g/dl in 24 Stunden 14 9
• +·Transfusion ≥2 Erythrozyten-Konzentrate oder Hämoglobin-Abfall ≥2.0 g/dl in 24 h 14 9
• -* intrakraniell, intraspinal, intraokulär, perikardial oder retroperitoneal
• +*intrakraniell, intraspinal, intraokulär, perikardial oder retroperitoneal
• +Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
• +Es liegen nur begrenzte Informationen zur Sicherheit und Wirksamkeit von Fragmin bei pädiatrischen Patienten vor. Wird Fragmin in dieser Patientengruppe angewendet, sollten die Anti-Xa-Werte überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Pädiatrische Krebspatienten mit verlängerter Behandlung von symptomatischen VTE
• +Eine offene, multi-zentrische klinische Phase-2 Studie untersuchte 38 pädiatrische Patienten mit eindeutig diagnostizierter akuter tiefer Venenthrombose und/oder Lungenembolie (24 männliche, 14 weibliche Patienten) in 5 Altersgruppen (Tabelle 6) mit Krebs (N = 26) oder ohne Krebs (N = 12). Insgesamt beendeten 26 Patienten die Studie, 12 brachen die Teilnahme vorzeitig ab (4 wegen unerwünschter Wirkungen, 3 zogen die Zustimmung zurück und 5 aus anderen Gründen). Die Patienten wurden bis zu 3 Monate lang mit Fragmin behandelt; mit einer Anfangsdosierung nach Alter und Gewicht wie von Nohe et al. empfohlen, zweimal täglich verabreicht. Bei Studienende (N = 34; 4 Patienten trugen nicht zur Primäranalyse bei) hatten 21 (61.8%) Patienten eine Auflösung der qualifizierenden VTE erreicht; bei 7 (20.6%) Patienten zeigte sich eine Regression; bei 2 (5.9%) Patienten war keine Veränderung feststellbar; bei keinem Patienten kam es zu einer Progression; 4 (11.8%) Patienten lieferten keine Angaben für diese Analyse; 1 (2.9%) Patient erlitt erneut eine VTE. In Tabelle 6 werden die mittleren, alle 12 Stunden verabreichten Fragmin Dosen (IE/kg) aufgeführt, welche nötig waren, um während der 7-tägigen Einstellungsphase einen therapeutischen Anti-Xa-Wert (0.5-1.0 IE/ml) zu erreichen. Therapeutische Anti-Xa-Werte (0.5-1.0 IE/ml) wurden im Mittel in 2.6 Tagen erreicht.
• +Tabelle 6: Mittlere Fragmin Dosis (IE/kg), verabreicht alle 12 Stunden, für einen therapeutischen Anti-Xa-Wert (0.5-1.0 IE/ml) pro Altersgruppe (N = 34)
• +Altersgruppe N Mittlere Dosis (IE/kg), verabreicht alle 12 h
• +0 bis weniger als 8 Wochen 0 N/A
• +Älter oder gleich 8 Wochen bis weniger als 2 Jahre 2 208
• +Älter oder gleich 2 Jahre bis weniger als 8 Jahre 8 128
• +Älter oder gleich 8 Jahre bis weniger als 12 Jahre 7 125
• +Älter oder gleich 12 Jahre bis weniger als 19 Jahre 17 117
• +
• +Prophylaxe und Therapie von arteriellen und venösen Thrombosen bei pädiatrischen Patienten
• +In einer prospektiven Studie wurden die Wirksamkeit, Sicherheit sowie das Verhältnis von Dosis zur Anti-Xa-Plasma-Aktivität von Dalteparin in der Prophylaxe und Therapie von arteriellen und venösen Thrombosen bei 48 pädiatrischen Patienten untersucht.
• +Tabelle 7: Nohe et al (1999): offene, Single-Center Studie (n = 48)
• +Patienten Diagnose Indikation, Fragmin Dosis, Anti-Xa-Zielwert, Dauer
• +Alter: Frühgeborene (31. Woche) bis 18 Jahre Geschlecht: 32 männliche, 16 weibliche Patienten Arterielle oder venöse Thrombose, PVOD; PPH Prophylaxe: (n = 10) 95 ± 52 anti-Xa IE/kg s.c. einmal täglich 0.2-0.4 IE/ml 3-6 Monate Primärtherapie: (n = 25) 129 ± 43 anti-Xa IE/kg s.c. einmal täglich 0.4-1.0 IE/ml 3-6 Monate Sekundärtherapie: (n = 13) 129 ± 43 anti-Xa IE/kg s.c. einmal täglich 0.4-1.0 IE/ml 3-6 Monate
• +
• +PVOD: Pulmonary veno-occlusive disease (Pulmonale Venenverschlusskrankheit); PPH: Primäre Pulmonale Hypertonie
• +Bei den 10 Patienten, welche in dieser Studie Fragmin zur Thromboseprophylaxe erhielten, traten keine thromboembolischen Ereignisse auf. Bei den 23 Patienten, die Fragmin zur Primärtherapie von arteriellen oder venösen Thrombosen erhielten, wurde bei 7/23 (30%) Patienten eine vollständige, bei 7/23 (30%) eine partielle und bei 9/23 (40%) keine Rekanalisation festgestellt. Bei 8 Patienten, welche Fragmin als Sekundärtherapie nach einer erfolgreichen Thrombolyse erhielten, wurde die Rekanalisation aufrechterhalten oder verbessert. Bei 5 Patienten, die Fragmin als Sekundärtherapie nach einer erfolglosen Thrombolyse erhielten, wurde keine Rekanalisation festgestellt. Kleinere Blutungen, die bei 2 von 48 pädiatrischen Patienten (4%) auftraten, verschwanden nach Dosisreduktion.
• +Die Thrombozytenzahl reichte bei den Patienten von 37'000/μl bis 574'000/μl. Die Autoren führten eine Thrombozytenzahl unter dem Normalwert (150'000/µl) auf eine immunsuppressive Therapie zurück. Eine Verringerung der Thrombozytenzahl um 50% und mehr des anfänglichen Wertes, ein Anzeichen einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie Typ II (HIT 2), wurde bei keinem Patienten festgestellt. Sowohl in den Prophylaxe- als auch in den Therapiegruppen stand die Fragmin Dosis (IE/kg) zur Erreichung der angestrebten anti-Xa-Aktivitäten (IE/ml) im umgekehrten Verhältnis zum Alter (r2=0.64, P=0.017; r2=0.13, P=0.013).
• +Die Vorhersehbarkeit der antithrombotischen Wirkung von gewichtsabhängigen Dosierungen scheint im Vergleich zu Erwachsenen bei Kindern verringert zu sein; dies ist wahrscheinlich auf eine veränderte Pharmakokinetik zurückzuführen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Metabolismus/Elimination
• +Distribution
• -Dalteparin wird grösstenteils in der Leber metabolisiert und vorwiegend renal ausgeschieden.
• -Kinetik in speziellen klinischen Situationen
• -Renale Insuffizienz
• -8 publizierte klinische Studien mit 507 Patienten untersuchten die Pharmakokinetik von Dalteparin bei nicht dialysierten Patienten mit Niereninsuffizienz. Für prophylaktische Dosierungen bei moderater Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 30–60 ml/min, 94 Patienten untersucht) und schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <30 ml/min, 155 Patienten untersucht) sowie für therapeutische Dosierungen bei moderater Niereninsuffizienz (9 Patienten untersucht) zeigte sich keine signifikante Akkumulation, so dass eine Überwachung anhand von anti-Xa Bestimmungen oder eine Dosisreduktion in der Regel nicht erforderlich ist. Eine Überwachung der anti-Xa Aktivität sollte bei schwerer Niereninsuffizienz in Abhängigkeit von individuellen Blutungsrisiken in Erwägung gezogen werden. Für therapeutische Dosierungen bei moderater bis schwerer Niereninsuffizienz wurde in einer Studie bei 11 Patienten mit einer Kreatininclearance von 16–38 ml/min nach 3 Tagen keine signifikante Differenz der maximalen anti-Xa-Plasmaspiegel im Vergleich zu 11 Patienten mit normaler Nierenfunktion festgestellt. Eine andere Studie zeigte bei therapeutischer Dosierung eine Akkumulation in der Gruppe von 5 Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (mediane Therapiedauer 5 Tage). Daher wurde empfohlen, bei Patienten mit schwerer renaler Insuffizienz (Kreatininclearance <30 ml/min), die eine therapeutische Antikoagulation erhalten, vor und während der Therapie mit Dalteparin eine besonders sorgfältige Abwägung der individuellen Blutungsrisiken vorzunehmen und eine Überwachung der Therapie anhand der anti-Xa Aktivität zur eventuellen Anpassung der Dalteparin-Dosis durchzuführen.
• -Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und Hämodialyse lag die mittlere Halbwertszeit der Antifaktor Xa Aktivität nach einer einmaligen i.v. Verabreichung von 5'000 IE Fragmin bei 5.7±2.0 h. Dies ist beträchtlich länger als in gesunden Freiwilligen. Deshalb muss bei diesen Patienten mit einer höheren Akkumulation gerechnet werden.
• -Hepatische Insuffizienz
• +Metabolismus
• +Dalteparin wird grösstenteils in der Leber metabolisiert.
• +Elimination
• +Dalteparin wird vorwiegend renal ausgeschieden.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Leberfunktionsstörungen
• +Nierenfunktionsstörungen
• +8 publizierte klinische Studien mit 507 Patienten untersuchten die Pharmakokinetik von Dalteparin bei nicht dialysierten Patienten mit Niereninsuffizienz. Für prophylaktische Dosierungen bei moderater Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 30–60 ml/min, 94 Patienten untersucht) und schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <30 ml/min, 155 Patienten untersucht) sowie für therapeutische Dosierungen bei moderater Niereninsuffizienz (9 Patienten untersucht) zeigte sich keine signifikante Akkumulation, so dass eine Überwachung anhand von anti-Xa Bestimmungen oder eine Dosisreduktion in der Regel nicht erforderlich ist. Eine Überwachung der anti-Xa Aktivität sollte bei schwerer Niereninsuffizienz in Abhängigkeit von individuellen Blutungsrisiken in Erwägung gezogen werden. Für therapeutische Dosierungen bei moderater bis schwerer Niereninsuffizienz wurde in einer Studie bei 11 Patienten mit einer Kreatininclearance von 16–38 ml/min nach 3 Tagen keine signifikante Differenz der maximalen anti-Xa-Plasmaspiegel im Vergleich zu 11 Patienten mit normaler Nierenfunktion festgestellt. Eine andere Studie zeigte bei therapeutischer Dosierung eine Akkumulation in der Gruppe von 5 Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (mediane Therapiedauer 5 Tage). Daher wurde empfohlen, bei Patienten mit schwerer renaler Insuffizienz (Kreatininclearance <30 ml/min), die eine therapeutische Antikoagulation erhalten, vor und während der Therapie mit Dalteparin eine besonders sorgfältige Abwägung der individuellen Blutungsrisiken vorzunehmen und eine Überwachung der Therapie anhand der anti-Xa Aktivität zur eventuellen Anpassung der Dalteparin-Dosis durchzuführen.
• +Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und Hämodialyse lag die mittlere Halbwertszeit der Antifaktor Xa Aktivität nach einer einmaligen i.v. Verabreichung von 5000 IE Fragmin bei 5.7±2.0 Stunden. Dies ist beträchtlich länger als in gesunden Freiwilligen. Deshalb muss bei diesen Patienten mit einer höheren Akkumulation gerechnet werden.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Pharmakokinetik (PK) von zweimal täglich s.c. appliziertem Dalteparin, gemessen als anti-Xa Aktivität, wurde bei 89 pädiatrischen Patienten mit bzw. ohne Krebs in zwei klinischen sowie einer Beobachtungsstudie charakterisiert. Die Dalteparin PK wurde durch ein 1-Kompartiment Modell mit linearer Absorption und Elimination beschrieben; die PK Parameter sind in Tabelle 8 aufgeführt. Nach Korrektur um das Körpergewicht verminderte sich die Clearance (CL/F) mit steigendem Alter, während das Verteilungsvolumen im Steady-State (Vd/F) ähnlich blieb. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit erhöhte sich mit steigendem Alter.
• +Tabelle 8: Pharmakokinetische Parameter von Dalteparin bei Kindern
• +Parameter Geburt bis <8 Wochen ≥8 Wochen bis <2 Jahre ≥2 Jahre bis <8 Jahre ≥8 Jahre bis <12 Jahre ≥12 Jahre bis <19 Jahre
• +Mittleres Alter (Range) (Jahre) 0.06 (0.04-0.14) 0.5 (0.2-1.91) 4.47 (2.01-7.6) 9.62 (8.01-10.5) 15.9 (12.0-19.5)
• +Abgeleiteter Mittelwert (SD) CL/F (ml/h/kg) 55.8 (3.91) 40.4 (8.49) 26.7 (4.75) 22.4 (3.41) 18.8 (3.02)
• +Abgeleiteter Mittelwert (SD) Vd/F (ml/kg) 181 (15.3) 175 (55.3) 160 (25.6) 165 (27.3) 171 (38.8)
• +Abgeleiteter Mittelwert (SD) t½β (h) 2.25 (0.173) 3.02 (0.688) 4.27 (1.05) 5.11 (0.509) 6.28 (0.937)
• +CL = Clearance; F = absolute Bioverfügbarkeit; SD = Standard Abweichung; t½β = Eliminations- Halbwertszeit; Vd = Verteilungsvolumen.
• +
• -In präklinischen Studien mit Ratten und Hunden wurden osteopenische Effekte beobachtet. Es wurden keine mutagenen Effekte beobachtet. Es zeigten sich keine embryotoxischen oder teratogenen Effekte und keine Effekte auf Zeugungsfähigkeit sowie peri- und postnatale Entwicklung.
• +In präklinischen Studien mit Ratten und Hunden wurden osteopenische Effekte beobachtet.
• +Es wurden keine mutagenen Effekte beobachtet. Es zeigten sich keine embryotoxischen oder teratogenen Effekte und keine Effekte auf Zeugungsfähigkeit sowie peri- und postnatale Entwicklung.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP.» (Jahr, Monat, Tag) bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Haltbarkeit nach Anbruch
• +Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung zu verwenden. Allfällige Reste des nicht konservierten Injektionspräparates oder der Infusionslösung sind zu verwerfen.
• -Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung zu verwenden. Allfällige Reste des nicht konservierten Injektionspräparates oder der Infusionslösung sind zu verwerfen.
• -Ampullen (1 ml) zu 10'000 IE anti-Xa: 10; [B]
• -Stechampullen (4 ml) zu 10'000 IE anti-Xa: 10; [B]
• -Mehrfach-Stechampulle (4 ml) zu 100'000 IE anti-Xa: 1; [B]
• -Fertigspritzen (0.2 ml) zu 2'500 IE anti-Xa: 2, 10; [B]
• -Fertigspritzen (0.2 ml) zu 5'000 IE anti-Xa: 2, 10; [B]
• -Fertigspritzen (0.3 ml) zu 7'500 IE anti-Xa: 10; [B]
• -Fertigspritzen (0.4 ml) zu 10'000 IE anti-Xa: 5; [B]
• -Fertigspritzen (0.5 ml) zu 12'500 IE anti-Xa: 5; [B]
• -Fertigspritzen (0.6 ml) zu 15'000 IE anti-Xa: 5; [B]
• -Fertigspritzen (0.72 ml) zu 18'000 IE anti-Xa: 5; [B]
• +Ampullen (1 ml) zu 10'000 IE anti-Xa: 10. [B]
• +Stechampullen (4 ml) zu 10'000 IE anti-Xa: 10. [B]
• +Mehrfach-Stechampulle (4 ml) zu 100'000 IE anti-Xa: 1. [B]
• +Fertigspritzen (0.2 ml) zu 2500 IE anti-Xa: 2, 10. [B]
• +Fertigspritzen (0.2 ml) zu 5000 IE anti-Xa: 2, 10. [B]
• +Fertigspritzen (0.3 ml) zu 7500 IE anti-Xa: 10. [B]
• +Fertigspritzen (0.4 ml) zu 10'000 IE anti-Xa: 5. [B]
• +Fertigspritzen (0.5 ml) zu 12'500 IE anti-Xa: 5. [B]
• +Fertigspritzen (0.6 ml) zu 15'000 IE anti-Xa: 5. [B]
• +Fertigspritzen (0.72 ml) zu 18'000 IE anti-Xa: 5. [B]
• -Pfizer AG, Zürich
• +Pfizer AG, Zürich.
• -August 2016.
• -LLD V021
• +Mai 2020.
• +LLD V023