• -Wirkstoff:
• +Wirkstoffe
• -Hilfsstoffe:
• -Tabletten: Lactose monohydrat, excipiens pro compresso.
• -Injektionslösung: Natrii chloridum, Aqua ad solutionem.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Tabletten à 15 mg Wirkstoff.
• -Injektionslösung in Brechampullen mit 6 mg oder 30 mg Wirkstoff in einer Konzentration von 3 mg/ml.
• +Hilfsstoffe
• +Lactosum monohydricum, excipiens pro compresso.
• -Calciumfolinat kann oral, intravenös als Injektion oder Infusion oder intramuskulär appliziert werden. Nicht intrathekal verabreichen.
• -Bei intravenöser Applikation sollten aufgrund des Calcium Gehalts des Folinats nicht mehr als 160 mg pro Minute injiziert werden.
• -Der peroralen Verabreichung sollte – wenn immer möglich – der Vorzug gegeben werden, da Folinsäure im Darm in die physiologische Speicherform übergeführt wird. Bei Patienten mit Malabsorptionssyndromen oder anderen Störungen des Magen-Darm-Traktes (Erbrechen, Diarrhoe, Subileus u.a.), bei denen eine sichere enterale Resorption nicht gewährleistet ist, muss der Calciumfolinat-Schutz (Rescue) jedoch grundsätzlich parenteral durchgeführt werden.
• +Der peroralen Verabreichung von Calciumfolinat sollte – wenn immer möglich – der Vorzug gegeben werden, da Folinsäure im Darm in die physiologische Speicherform übergeführt wird.
• +Bei Patienten mit Malabsorptionssyndromen oder anderen Störungen des Magen-Darm-Traktes (Erbrechen, Diarrhoe, Subileus u.a.), bei denen eine sichere enterale Resorption nicht gewährleistet ist, muss der Calciumfolinat-Schutz (Rescue) jedoch grundsätzlich parenteral durchgeführt werden.
• -Bei Auftreten von Methotrexat-Nebenwirkungen muss die Verabreichung sobald wie möglich beginnen. Da die Patienten in diesen Fällen häufig unter Schleimhautulzerationen im Mund und Magen-Darm-Trakt (Durchfälle) leiden, ist hier die parenterale Gabe empfohlen; z.B. 6-12 mg Folinsäure intravenös injiziert, anschliessend mehrfach (mindestens 4×) die gleiche Dosis in 3-6stündigen Abständen.
• +Bei Auftreten von Methotrexat-Nebenwirkungen muss die Verabreichung sobald wie möglich beginnen.
• +Da die Patienten in diesen Fällen häufig unter Schleimhautulzerationen im Mund und Magen-Darm-Trakt (Durchfälle) leiden, ist hier die parenterale Gabe empfohlen; z.B. 6-12 mg Folinsäure intravenös injiziert, anschliessend mehrfach (mindestens 4x) die gleiche Dosis in 3-6-stündigen Abständen.
• +Therapieeinleitung
• +
• -Gebräuchliche Dosierung von Calciumfolinat: 6-15 mg/m2 Körperoberfläche alle 3-6 Stunden peroral.
• +Ãœbliche Dosierung
• +6-15 mg/m2 Körperoberfläche alle 3-6 Stunden peroral.
• -Dauer des Rescue: Mindestens bis zu 72 Stunden nach Beginn der Methotrexat-Infusion und bis zum Abfall des Methotrexat-Serumspiegels auf nicht-toxische Werte (0,01-0,1 µmol/l). Diese Werte zeigen sich bei den meisten Patienten nach 72 Stunden.
• +Therapiedauer
• +Die Rescue-Therapie dauert mindestens bis zu 72 Stunden nach Beginn der Methotrexat-Infusion und bis zum Abfall des Methotrexat-Serumspiegels auf nicht-toxische Werte (0,01-0,1 µmol/l). Diese Werte zeigen sich bei den meisten Patienten nach 72 Stunden.
• +Kombinationstherapie
• +
• -Calciumfolinat verstärkt die Toxizität von 5-FU. Bei der Kombination dieser Substanzen in der palliativen Therapie des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms muss daher die 5-FU Dosierung tiefer sein als üblich. Calciumfolinat wird hier meistens intravenös appliziert. Die beiden Substanzen sollten nicht miteinander gemischt werden, sie können als Bolus gegeben oder kontinuierlich infundiert werden.
• -In der Literatur werden Dosierungen von 60 mg/m2/Tag bis 500 mg/m2/Tag beschrieben. Beim fortgeschrittenen kolorektalen Karzinom (Stadium: Dukes C) können folgende Schemata angewendet werden:
• -Niedrige Calciumfolinat-Dosis:
• -20 mg/m2 Calciumfolinat als intravenöse Injektion, unmittelbar danach gefolgt von 425 mg/m2 Fluorouracil intravenös. Diese Behandlung wird täglich über 5 Tage wiederholt. Weitere Behandlungsperioden können jeweils nach 4-5wöchigen behandlungsfreien Intervallen erfolgen.
• -Mittelhohe Calciumfolinat-Dosis:
• -Calciumfolinat in einer Dosierung von 200 mg/m2 als intravenöse Injektion. Unmittelbar danach gefolgt von einer 5-Fluorouracil i.v. Injektion von 370 mg/m2. Diese Behandlung wird täglich während 5 Tagen wiederholt. Weitere Behandlungsperioden dürfen nur nach Abklingen möglicher gastrointestinaler Beschwerden erfolgen, da bei einem hochdosierten Behandlungsschema (500 mg/m2 Calciumfolinat-Bolus) über fatale gastrointestinale Symptome berichtet wurde. Eine weitere Behandlungsperiode darf in jedem Fall frühestens nach einem behandlungsfreien Intervall von 21-28 Tagen erfolgen.
• +Calciumfolinat verstärkt die Toxizität von 5-FU. Bei der Kombination dieser Substanzen in der palliativen Therapie des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms muss daher die 5-FU Dosierung tiefer sein als üblich. Calciumfolinat wird hier meistens intravenös appliziert.
• +In der Literatur werden Dosierungen von 60 mg/m2/Tag bis 500 mg/m2/Tag beschrieben.
• -Kinder und Jugendliche
• -Als Antidot bei hochdosiertem Methotrexat wird Calciumfolinat wie bei Erwachsenen gemäss Methotrexat-Spiegel dosiert.
• -Dosierung bei Niereninsuffizienz
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -·Anstieg des Serumkreatinins um mehr als 100% 24 h nach Gabe von Methotrexat
• +·Anstieg des Serumkreatinins um mehr als 100% 24h nach Gabe von Methotrexat
• +Kinder und Jugendliche
• +Als Antidot bei hochdosiertem Methotrexat wird Calciumfolinat wie bei Erwachsenen gemäss Methotrexat-Spiegel dosiert.
• +
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber Calciumfolinat oder einem der Hilfsstoffe. Perniziöse Anämie und andere durch Vitamin B12-Mangel bedingte megaloblastäre Anämien.
• -Nicht intrathekal verabreichen.
• -
• +Ãœberempfindlichkeit gegenüber Calciumfolinat oder einem der Hilfsstoffe.
• +Perniziöse Anämie und andere durch Vitamin B12-Mangel bedingte megaloblastäre Anämien.
• -Leucovorin Calcium Farmos muss vor 5-Fluorouracil gegeben werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Treten Diarrhöe und/oder Stomatitis auf, sollte die Dosis von 5-FU reduziert werden. Die beiden Arzneimittel dürfen nicht in einer Injektion/Infusion gemischt werden.
• +Leucovorin Calcium Farmos muss vor 5-Fluorouracil gegeben werden. Treten Diarrhöe und/oder Stomatitis auf, sollte die Dosis von 5-FU reduziert werden.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Zur Behandlung von Schwangeren oder Stillenden mit der Kombination von Zytostatika mit Calciumfolinat liegen keine tierexperimentellen oder kontrollierten klinischen Studien vor. Das Präparat sollte daher in diesen Situationen nur angewendet werden, wenn dies absolut erforderlich ist. Da bei Schwangerschaft und Stillzeit eine zytostatische Behandlung generell kontraindiziert ist, entfällt jedoch die Prävention deren Folgen mit Calciumfolinat.
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• +Schwangerschaft
• +Zur Behandlung von Schwangeren mit der Kombination von Zytostatika mit Calciumfolinat liegen keine tierexperimentellen oder kontrollierten klinischen Studien vor. Das Präparat sollte daher in diesen Situationen nur angewendet werden, wenn dies absolut erforderlich ist. Da bei Schwangerschaft eine zytostatische Behandlung generell kontraindiziert ist, entfällt jedoch die Prävention deren Folgen mit Calciumfolinat.
• +Stillzeit
• +Zur Behandlung von Stillenden mit der Kombination von Zytostatika mit Calciumfolinat liegen keine tierexperimentellen oder kontrollierten klinischen Studien vor. Das Präparat sollte daher in diesen Situationen nur angewendet werden, wenn dies absolut erforderlich ist. Da bei Stillzeit eine zytostatische Behandlung generell kontraindiziert ist, entfällt jedoch die Prävention deren Folgen mit Calciumfolinat.
• -Störungen des Immunsystems:
• -Sehr selten (<0,01%): Allergische Reaktionen, inklusive anaphylaktoide/anaphylaktische Reaktionen und Urtikaria.
• -Psychiatrische Störungen:
• -Selten (0,01-0,1%): Schlafstörungen, Erregung, Depression nach hohen Dosen.
• -Gastrointestinale Störungen:
• -Selten (0,01-0,1%): gastrointestinale Störungen nach hohen Dosen.
• -Neurologische Störungen:
• -Selten (0,01-0,1%): Auftreten von Anfällen (z.B. epileptische Anfälle) und Synkopen (meist bei Kombination mit Fluoropyrimidinen wie z.B. 5-FU und vor allem bei Patienten mit ZNS-Metastasen oder anderen vorbelastenden Faktoren; kein kausaler Zusammenhang erwiesen); siehe auch Abschnitt «Interaktionen».
• -Kombinationstherapie mit 5-Fluorouracil
• -Bei der Kombination mit 5-Fluorouracil wird die zytotoxische Wirkung von 5- Fluorouracil verstärkt, wodurch dessen Nebenwirkungen ebenfalls verstärkt auftreten können. Die am häufigsten beobachteten schweren Reaktionen sind: Leukopenie (9-18%), Mucositis/Stomatitis (11-30%) und/oder Diarrhoe (10-24%) (siehe auch Fachinformation 5-Fluorouracil). Generell hängt die Schwere der Nebenwirkungen von der Dosis des applizierten 5-Fluorouracil ab, durch die Verstärkung der 5-Fluorouracil-induzierten Toxizität:
• -Stoffwechselstörungen:
• -Häufigkeit unbekannt: Hyperammonämie.
• -Blut- und Lymphsystemstörungen:
• -Sehr häufig (>10%): Myelosuppression mit teils fatalem Ausgang.
• -Haut- und Unterhautgewebestörungen:
• -Häufig (1-10%): palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom.
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nachfolgend nach MedDRA Systemorganklassen (SOC) aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen nach Häufigkeit angeordnet, beginnend mit den häufigsten. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angeführt. Zusätzlich basiert die entsprechende Häufigkeitskategorie für jede Nebenwirkung auf den folgenden Häufigkeitsdefinitionen:
• +Sehr häufig (≥1/10)
• +Häufig (≥1/100 bis <1/10)
• +Gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100)
• +Selten (≥1/10'000 bis <1/1000)
• +Sehr selten (<1/10'000)
• +Unbekannt (Häufigkeit kann aus den vorliegenden Daten nicht bestimmt werden)
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Sehr selten: Allergische Reaktionen, inklusive anaphylaktoide / anaphylaktische Reaktionen und Urtikaria.
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Selten: Schlafstörungen, Erregung, Depression nach hohen Dosen.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Selten: Auftreten von Anfällen (z.B. epileptische Anfälle) und Synkopen (meist bei Kombination mit Fluoropyrimidinen wie z.B. 5-FU und vor allem bei Patienten mit ZNS-Metastasen oder anderen vorbelastenden Faktoren; kein kausaler Zusammenhang erwiesen); siehe auch Abschnitt «Interaktionen».
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Selten: gastrointestinale Störungen nach hohen Dosen.
• -Gastrointestinale Störungen:
• -Sehr häufig (>10%): Mukositis, inklusive Stomatitis und Cheilitis sowie Pharyngitis, Oesophagitis Proktitis und Diarrhöe. Therapieassoziierte TodesfälIe sind bei der Kombination von hochdosiertem Calciumfolinat mit 5- Fluorouracil gemeldet worden.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig: Mukositis, inklusive Stomatitis und Cheilitis sowie Pharyngitis, Oesophagitis Proktitis und Diarrhöe. Therapieassoziierte TodesfälIe sind bei der Kombination von hochdosiertem Calciumfolinat mit 5- Fluorouracil gemeldet worden.
• +Kombinationstherapie mit 5-Fluorouracil
• +Bei der Kombination mit 5-Fluorouracil wird die zytotoxische Wirkung von 5- Fluorouracil verstärkt, wodurch dessen Nebenwirkungen ebenfalls verstärkt auftreten können. Die am häufigsten beobachteten schweren Reaktionen sind: Leukopenie (9-18%), Mucositis/Stomatitis (11-30%) und/oder Diarrhoe (10-24%) (siehe auch Fachinformation 5-Fluorouracil). Generell hängt die Schwere der Nebenwirkungen von der Dosis des applizierten 5-Fluorouracil ab, durch die Verstärkung der 5-Fluorouracil-induzierten Toxizität
• +Erkrankungen des Blutes und Lymphsystems
• +Sehr häufig: Myelosuppression mit teils fatalem Ausgang.
• +Stoffwechsel und Ernährungsstörungen:
• +Unbekannt: Hyperammonämie.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Häufig: palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -ATC-Code: V03AF03
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• +ATC-Code
• +V03AF03
• +Wirkungsmechanismus
• +Pharmakodynamik
• +Siehe Wirkungsmechanismus
• +Klinische Wirksamkeit
• +Keine Angaben
• +
• -Eine orale Dosis von 25 mg Calciumfolinat wird zu ca. 90% aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Maximale Plasmaspiegel werden nach oraler Verabreichung nach durchschnittlich 100 Minuten erreicht. Die auftretenden niedrigen Plasmaspiegel lassen auf eine rasche Aufnahme der FoIinsäure in die Zellen schliessen.
• +Eine orale Dosis von 25 mg Calciumfolinat wird zu ca. 90% aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Maximale Plasmaspiegel werden nach durchschnittlich 100 Minuten erreicht. Die auftretenden niedrigen Plasmaspiegel lassen auf eine rasche Aufnahme der FoIinsäure in die Zellen schliessen.
• -Die Wirkung tritt 20-30 Minuten nach oraler und in weniger als 5 Minuten nach intravenöser Verabreichung ein. Die Wirkdauer beträgt unabhängig von der Art der Verabreichung etwa 3-6 Stunden.
• +Die Wirkung tritt 20-30 Minuten nach oraler Verabreichung ein. Die Wirkdauer beträgt etwa 3-6 Stunden.
• -Tetrahydrofolsäure passiert die Placentaschranke und tritt in die Muttermilch über. Ebenso tritt das Folinat in den Liquorraum über, 2 Stunden nach der intravenösen Applikation entsprechen sich Liquor- und Plasmaspiegel.
• +Tetrahydrofolsäure passiert die Placentaschranke und tritt in die Muttermilch über. Ebenso tritt das Folinat in den Liquorraum über.
• -Die terminale Halbwertszeit aller reduzierten Folate beträgt 6,2 Stunden nach intravenöser und 5,7 Stunden nach oraler Verabreichung.
• -Auf Grund der höheren Serumspiegel ist die Ausscheidung über die Niere nach intravenöser Gabe im Vergleich zur oralen Gabe relativ höher.
• -
• +Die terminale Halbwertszeit aller reduzierten Folate beträgt 5,7 Stunden nach oraler Verabreichung.
• -Inkompatibilitäten
• -Calciumfolinat-Lösungen sollen nicht mit hydrogencarbonathaltigen Infusionslösungen gemischt werden, da diese Lösungen chemisch nicht stabil sind.
• -Die Arzneimittel sollen nicht über das auf der Packung mit «EXP» angegebene Verfalldatum verwendet werden.
• -Die Injektionslösung kann sich besonders nach Lichteinwirkung gelblich verfärben.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.
• -Ampullen im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• -Tabletten bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Zubereitung einer Infusionslösung
• -Leucovorin Calcium Farmos ist in 5% Glucose- oder physiologischer Kochsalzlösung bei Raumtemperatur während 24 Stunden stabil.
• -48033, 48034 (Swissmedic).
• +48033 (Swissmedic).
• -Leucovorin Calcium Farmos Brechampullen zu 6 mg: 5× 2 ml. [B]
• -Leucovorin Calcium Farmos Brechampullen zu 30 mg: 5× 10 ml. [B]
• -April 2016.
• +April 2016