• -Wirkstoff: Simvastatinum
• -Hilfsstoffe: Antioxidans: E 320, excipiens pro compresso obducto.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtabletten zu 20 mg (mit Bruchrille), 40 mg und 80 mg.
• +Wirkstoffe
• +Simvastatinum.
• +Hilfsstoffe
• +Antioxidans: E 320, excipiens pro compresso obducto.
• -Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine koronare Herzkrankheit (mit oder ohne Hyperlipidämie), einschliesslich Patienten mit Diabetes mellitus, cerebrovaskulärer oder peripherer Gefässerkrankung oder mit bestehender Herzkrankheit, beträgt die Dosis von Zocor 40 mg pro Tag, verabreicht als Einzeldosis am Abend.
• +Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine koronare Herzkrankheit (mit oder ohne Hyperlipidämie), einschliesslich Patienten mit Diabetes mellitus, zerebrovaskulärer oder peripherer Gefässerkrankung oder mit bestehender Herzkrankheit, beträgt die Dosis von Zocor 40 mg pro Tag, verabreicht als Einzeldosis am Abend.
• -Die Anfangsdosis beträgt 10 bis 20 mg täglich und soll als Einzeldosis mit der Abendmahlzeit unzerkaut eingenommen werden. Patienten die eine grössere LDL-Reduktion (über 45%) benötigen, können mit einer Dosis von 40 mg/Tag als Einzeldosis abends beginnen. Dosierungsanpassungen sollten wie oben beschrieben vorgenommen werden.
• +Die Anfangsdosis beträgt 10 bis 20 mg täglich und soll als Einzeldosis mit der Abendmahlzeit unzerkaut eingenommen werden. Patienten, die eine grössere LDL-Reduktion (über 45%) benötigen, können mit einer Dosis von 40 mg/Tag als Einzeldosis abends beginnen. Dosierungsanpassungen sollten wie oben beschrieben vorgenommen werden.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Zocor mit Fibraten ausgenommen Gemfibrozil (siehe «Kontraindikationen») oder Fenofibrat sollte die Dosis von Zocor 10 mg pro Tag nicht überschreiten.
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Zocor mit Fibraten, ausgenommen Gemfibrozil (siehe «Kontraindikationen») oder Fenofibrat, sollte die Dosis von Zocor 10 mg pro Tag nicht überschreiten.
• -Niereninsuffizienz
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Verabreichung im Alter
• +Ältere Patienten
• -Pädiatrie
• +Kinder und Jugendliche
• -·Schwangerschaft und Stillperiode (siehe auch «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -·Gleichzeitige Anwendung von potenten CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, HIV-Protease-Inhibitoren, Boceprevir, Telaprevir, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon und Arzneimittel die Cobicistat enthalten) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse» und «Interaktionen»).
• +·Schwangerschaft und Stillperiode (siehe auch «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +·Gleichzeitige Anwendung von potenten CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, HIV-Protease-Inhibitoren, Boceprevir, Telaprevir, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon und Arzneimittel, die Cobicistat enthalten) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse» und «Interaktionen»).
• -Alle Patienten, welche eine Behandlung mit Simvastatin beginnen oder bei denen die Dosis von Simvastatin erhöht werden soll, sollten über das Myopathierisiko aufgeklärt und angehalten werden, allfällige auftretende unklare Zeichen wie Muskelschmerz, Empfindlichkeit der Muskulatur oder Muskelschwäche unverzüglich zu melden. Die Therapie mit Simvastatin sollte unverzüglich abgebrochen werden, wenn eine Myopathie diagnostiziert oder vermutet wird. Diese Symptome und ein Wert >10ULN ist ein Hinweis auf eine Myopathie. Bei sofortigem Absetzen der Therapie sind Muskelsymptome und CK Werte in den meisten Fällen rückläufig (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Alle Patienten, welche eine Behandlung mit Simvastatin beginnen oder bei denen die Dosis von Simvastatin erhöht werden soll, sollten über das Myopathierisiko aufgeklärt und angehalten werden, allfällige auftretende unklare Zeichen wie Muskelschmerz, Empfindlichkeit der Muskulatur oder Muskelschwäche unverzüglich zu melden. Die Therapie mit Simvastatin sollte unverzüglich abgebrochen werden, wenn eine Myopathie diagnostiziert oder vermutet wird. Diese Symptome und ein Wert >10x ULN ist ein Hinweis auf eine Myopathie. Bei sofortigem Absetzen der Therapie sind Muskelsymptome und CK-Werte in den meisten Fällen rückläufig (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Wenn bei Patienten während der Behandlung mit einem Statin Muskelschmerzen, -schwäche oder –krämpfe vorkommen, sollten ihre CK-Werte bestimmt werden. Wenn diese Werte signifikant erhöht sind (>5-mal die obere Normgrenze), sollte die Behandlung abgebrochen werden.
• +Wenn bei Patienten während der Behandlung mit einem Statin Muskelschmerzen, -schwäche oder -krämpfe vorkommen, sollten ihre CK-Werte bestimmt werden. Wenn diese Werte signifikant erhöht sind (>5-mal die obere Normgrenze), sollte die Behandlung abgebrochen werden.
• -Wie bei anderen HMG-CoA Hemmern ist das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse dosisabhängig. In einer klinischen Studiendatenbank, in welcher 41'413 Patienten mit Zocor behandelt wurden und davon 24'747 Patienten (ungefähr 60%) in Studien mit einem medianen Follow-up von mindestens 4 Jahren, betrug die Inzidenz einer Myopathie ungefähr 0,03% bei 20 mg, 0,08% bei 40 mg und 0,61% bei 80 mg täglich. Die Patienten wurden in diesen Studien sorgfältig überwacht und einige interagierende Arzneimittel ausgeschlossen.
• +Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern ist das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse dosisabhängig. In einer klinischen Studiendatenbank, in welcher 41'413 Patienten mit Zocor behandelt wurden und davon 24'747 Patienten (ungefähr 60%) in Studien mit einem medianen Follow-up von mindestens 4 Jahren, betrug die Inzidenz einer Myopathie ungefähr 0,03% bei 20 mg, 0,08% bei 40 mg und 0,61% bei 80 mg täglich. Die Patienten wurden in diesen Studien sorgfältig überwacht und einige interagierende Arzneimittel ausgeschlossen.
• -Bei Patienten unter 80 mg Simvastatin ist das Risiko einer Myopathie grösser im Vergleich zu anderen Statin-basierenden Therapien, welche eine ähnliche LDL-C-senkende Wirksamkeit aufweisen. Die 80 mg Dosierung sollte nur bei Patienten angewendet werden, welche chronisch die Dosierung von 80 mg Simvastatin ohne Zeichen von Muskeltoxizität einnehmen. Eine alternative Statin-basierende Behandlung mit weniger potenziellen Arzneimittelinteraktionen, sollte bei Patienten mit 80 mg Simvastatin angewendet werden, bei denen ein interagierender Wirkstoff verwendet werden muss (siehe unten, «Dosierung/Anwendung, Begleitende Behandlung», «Kontraindikationen»).
• +Bei Patienten unter 80 mg Simvastatin ist das Risiko einer Myopathie grösser im Vergleich zu anderen Statin-basierenden Therapien, welche eine ähnliche LDL-C-senkende Wirksamkeit aufweisen. Die 80 mg Dosierung sollte nur bei Patienten angewendet werden, welche chronisch die Dosierung von 80 mg Simvastatin ohne Zeichen von Muskeltoxizität einnehmen. Eine alternative Statin-basierende Behandlung mit weniger potenziellen Arzneimittelinteraktionen sollte bei Patienten mit 80 mg Simvastatin angewendet werden, bei denen ein interagierender Wirkstoff verwendet werden muss (siehe unten, «Dosierung/Anwendung, Begleitende Behandlung», «Kontraindikationen»).
• -Patienten, die das Allel c.521T>C des SLCO1B1 Gens tragen, das ein weniger aktives OATP1B1 Protein kodiert, haben eine erhöhte systemische Exposition von Simvastatinsäure, sowie ein erhöhtes Myopathierisiko. Das Risiko einer durch hochdosiertes Simvastatin (80 mg) bedingten Myopathie liegt ohne Gentest im Allgemeinen bei 1%. Basierend auf den Ergebnissen der SEARCH-Studie haben mit 80 mg behandelte Träger des homozygoten C-Allels (auch CC genannt) ein 15%iges Risiko für eine Myopathie innerhalb eines Jahres, während das Risiko bei Trägern des heterozygoten C-Allels (CT) bei 1,5% liegt. Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT) haben diesbezüglich ein Risiko von 0,3% (siehe «Pharmakokinetik»). Sofern verfügbar, sollten eine Genotypisierung bezüglich des Vorliegens des C-Allels als Teil der Nutzen-Risiko-Bewertung bei einzelnen Patienten vor einer Verordnung von Simvastatin 80 mg in Betracht gezogen, sowie hohe Dosen bei identifizierten Trägern des CC-Genotyps vermieden werden. Die Abwesenheit dieses Gens bei der Genotypisierung schliesst allerdings nicht aus, dass eine Myopathie auftreten kann.
• +Patienten, die das Allel c.521T>C des SLCO1B1 Gens tragen, das ein weniger aktives OATP1B1-Protein kodiert, haben eine erhöhte systemische Exposition von Simvastatinsäure, sowie ein erhöhtes Myopathierisiko. Das Risiko einer durch hochdosiertes Simvastatin (80 mg) bedingten Myopathie liegt ohne Gentest im Allgemeinen bei 1%. Basierend auf den Ergebnissen der SEARCH-Studie haben mit 80 mg behandelte Träger des homozygoten C-Allels (auch CC genannt) ein 15%iges Risiko für eine Myopathie innerhalb eines Jahres, während das Risiko bei Trägern des heterozygoten C-Allels (CT) bei 1,5% liegt. Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT) haben diesbezüglich ein Risiko von 0,3% (siehe «Pharmakokinetik»). Sofern verfügbar, sollten eine Genotypisierung bezüglich des Vorliegens des C-Allels als Teil der Nutzen-Risiko-Bewertung bei einzelnen Patienten vor einer Verordnung von Simvastatin 80 mg in Betracht gezogen sowie hohe Dosen bei identifizierten Trägern des CC-Genotyps vermieden werden. Die Abwesenheit dieses Gens bei der Genotypisierung schliesst allerdings nicht aus, dass eine Myopathie auftreten kann.
• -Potente Hemmer von CYP3A4: Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die einen potenten Hemmungseffekt auf CYP3A4 bei therapeutischen Dosen haben, ist kontraindiziert (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Proteasehemmer, Boceprevir, Telaprevir, Nefazodon oder Arzneimittel die Cobicistat enthalten). Wenn die kurzfristige Behandlung mit potenten CYP3A4 Inhibitoren unvermeidlich ist, sollte die Therapie mit Simvastatin während der Zeit der Behandlung unterbrochen werden (siehe «Kontraindikationen», «Interaktionen», «Pharmakokinetik»).
• +Potente Hemmer von CYP3A4: Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die einen potenten Hemmungseffekt auf CYP3A4 bei therapeutischen Dosen haben, ist kontraindiziert (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Proteasehemmer, Boceprevir, Telaprevir, Nefazodon oder Arzneimittel, die Cobicistat enthalten). Wenn die kurzfristige Behandlung mit potenten CYP3A4-Inhibitoren unvermeidlich ist, sollte die Therapie mit Simvastatin während der Zeit der Behandlung unterbrochen werden (siehe «Kontraindikationen», «Interaktionen», «Pharmakokinetik»).
• -Fusidinsäure: HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine), einschliesslich Zocor dürfen nicht zusammen mit systemischen Fusidinsäurepräparaten angewendet werden. Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (siehe «Interaktionen»). Die Behandlung mit Zocor ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, umgehend ärztlichen Rat einzuholen, wenn sie Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken. Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure fortgesetzt werden. In Ausnahmesituationen, wenn eine anhaltende systemische Fusidinsäure-Behandlung erforderlich ist, sollte die gleichzeitige Anwendung von Zocor und Fusidinsäure nur von Fall zu Fall und unter engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.
• +Fusidinsäure: HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine), einschliesslich Zocor, dürfen nicht zusammen mit systemischen Fusidinsäurepräparaten angewendet werden. Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (siehe «Interaktionen»). Die Behandlung mit Zocor ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen. Die Patienten sollten darüber informiert werden umgehend ärztlichen Rat einzuholen, wenn sie Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken. Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure fortgesetzt werden. In Ausnahmesituationen, wenn eine anhaltende systemische Fusidinsäure-Behandlung erforderlich ist, sollte die gleichzeitige Anwendung von Zocor und Fusidinsäure nur von Fall zu Fall und unter engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.
• -Verapamil oder Diltiazem: Bei Patienten, die 80 mg Simvastatin und Diltiazem in einer klinischen Studie erhalten haben, bestand ein erhöhtes Risiko für Myopathie. Bei Patienten mit gleichzeitiger Verabreichung von Verapamil oder Diltiazem sollte die Dosierung von Simvastatin 10 mg pro Tag nicht überschreiten (siehe «Interaktionen, Andere Arzneimittelinteraktionen»).
• -Amlodipin: In einer klinischen Studie hatten Patienten unter Behandlung mit Amlodipin und Simvastatin 80 mg ein leicht erhöhtes Risiko einer Myopathie (siehe «Interaktionen, Andere Arzneimittelinteraktionen»). Bei Patienten mit gleichzeitiger Verabreichung von Amlodipin sollte die Dosierung von Simvastatin 20 mg pro Tag nicht überschreiten.
• -Lomitapid: Bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie mit gleichzeitiger Verabreichung von Lomitapid sollte die Dosis von Simvastatin 40 mg pro Tag nicht überschreiten (siehe «Interaktionen, Andere Arzneimittelinteraktionen»).
• -Moderate CYP3A4 Inhibitoren: Patienten mit gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, die einen moderaten Hemmungseffekt auf CYP3A4 haben und Simvastatin, im Besonderen bei höheren Dosierungen von Simvastatin, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Myopathie. Eine Dosisanpassung von Simvastatin könnte bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin mit einem moderaten CYP3A4 Inhibitor notwendig sein.
• -Inhibitoren des Breast Cancer Resistance Proteins (BCRP): Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die Inhibitoren von BCRP sind (z.B. Elbasvir und Grazoprevir), kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin und einem erhöhten Myopathie-Risiko führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Elbasvir und Grazoprevir mit Simvastatin wurde nicht untersucht; daher ist die gleichzeitige Verabreichung von Simvastatin mit Elbasvir oder Grazoprevir enthaltenden Arzneimitteln nicht empfohlen (siehe «Interaktionen, Andere Arzneimittelinteraktionen»).
• -Niacin (≥1 g/Tag) (siehe «Interaktionen, Andere Arzneimittelinteraktionen»): Fälle von Myopathie/Rhabdomyolyse wurden bei gemeinsamer Anwendung von Simvastatin mit Lipid-modifizierenden Dosierungen (≥1 g/Tag) von Niacin beobachtet. In einer klinischen Studie (mittlerer Follow-up 3,9 Jahre) wurden Patienten mit einem hohen Risiko für eine kardiovaskuläre Erkrankung eingeschlossen, die einen gut kontrollierten LDL-C Spiegel unter Simvastatin 40 mg pro Tag mit oder ohne Ezetimibe 10 mg erreichten. Die Zugabe von Lipid-modifizierenden Dosierungen (≥1g/Tag) von Niacin hatte keinen zusätzlichen Nutzen in Bezug auf kardiovaskuläre Ereignisse. Der Nutzen einer kombinierten Verabreichung von Simvastatin mit Niacin sollte deshalb im Vergleich zum Risiko einer Kombination vorsichtig abgewogen werden. Zusätzlich lag die Inzidenz einer Myopathie in dieser Studie bei ungefähr 0,24% bei chinesischen Patienten unter Simvastatin 40 mg oder Ezetimibe/Simvastatin 10/40 mg im Vergleich zu 1,24% bei chinesischen Patienten unter Simvastatin 40 mg oder Ezetimibe/Simvastatin 10/40 mg mit gleichzeitiger Verabreichung von Niacin/Laropiprant 2 g/40 mg mit verzögerter Wirkstofffreisetzung. Da in dieser klinischen Studie die Chinesen die einzige asiatische Population waren, die eingeschlossen wurde und das Risiko einer Myopathie bei Chinesen im Vergleich zu nicht chinesischen Patienten höher ist, ist die gleichzeitige Verabreichung von Simvastatin mit Lipid-modifizierenden Dosierungen (≥1g/Tag) von Nicacin bei asiatischen Patienten nicht empfohlen. (Siehe «Interaktionen, Andere Arzneimittelinteraktionen»).
• -Daptomycin: Fälle von Myopathie und/oder Rhabdomyolyse wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren mit Daptomycin beobachtet. Bei der Verschreibung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren mit Daptomycin ist Vorsicht geboten, da beide Arzneimittel bei alleiniger Verabreichung eine Myopathie und/oder Rhabdomyolyse verursachen können. Es wird generell empfohlen, Zocor bei Patienten, die mit Daptomycin behandelt werden, vorübergehend abzusetzen (siehe «Interaktionen, Andere Arzneimittelinteraktionen»).
• +Verapamil oder Diltiazem: Bei Patienten, die 80 mg Simvastatin und Diltiazem in einer klinischen Studie erhalten haben, bestand ein erhöhtes Risiko für Myopathie. Bei Patienten mit gleichzeitiger Verabreichung von Verapamil oder Diltiazem sollte die Dosierung von Simvastatin 10 mg pro Tag nicht überschreiten (siehe «Interaktionen, Andere Interaktionen»).
• +Amlodipin: In einer klinischen Studie hatten Patienten unter Behandlung mit Amlodipin und Simvastatin 80 mg ein leicht erhöhtes Risiko einer Myopathie (siehe «Interaktionen, Andere Interaktionen»). Bei Patienten mit gleichzeitiger Verabreichung von Amlodipin sollte die Dosierung von Simvastatin 20 mg pro Tag nicht überschreiten.
• +Lomitapid: Bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie mit gleichzeitiger Verabreichung von Lomitapid sollte die Dosis von Simvastatin 40 mg pro Tag nicht überschreiten (siehe «Interaktionen, Andere Interaktionen»).
• +Moderate CYP3A4-Inhibitoren: Patienten mit gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, die einen moderaten Hemmungseffekt auf CYP3A4 haben und Simvastatin, im Besonderen bei höheren Dosierungen von Simvastatin, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Myopathie. Eine Dosisanpassung von Simvastatin könnte bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin mit einem moderaten CYP3A4-Inhibitor notwendig sein.
• +Inhibitoren des Breast Cancer Resistance Proteins (BCRP): Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die Inhibitoren von BCRP sind (z.B. Elbasvir und Grazoprevir), kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin und einem erhöhten Myopathie-Risiko führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Elbasvir und Grazoprevir mit Simvastatin wurde nicht untersucht; daher ist die gleichzeitige Verabreichung von Simvastatin mit Elbasvir- oder Grazoprevir-enthaltenden Arzneimitteln nicht empfohlen (siehe «Interaktionen, Andere Interaktionen»).
• +Niacin (≥1 g/Tag) (siehe «Interaktionen, Andere Interaktionen»): Fälle von Myopathie/Rhabdomyolyse wurden bei gemeinsamer Anwendung von Simvastatin mit Lipid-modifizierenden Dosierungen (≥1 g/Tag) von Niacin beobachtet. In einer klinischen Studie (mittlerer Follow-up 3,9 Jahre) wurden Patienten mit einem hohen Risiko für eine kardiovaskuläre Erkrankung eingeschlossen, die einen gut kontrollierten LDL-C Spiegel unter Simvastatin 40 mg pro Tag mit oder ohne Ezetimibe 10 mg erreichten. Die Zugabe von Lipid-modifizierenden Dosierungen (≥1g/Tag) von Niacin hatte keinen zusätzlichen Nutzen in Bezug auf kardiovaskuläre Ereignisse. Der Nutzen einer kombinierten Verabreichung von Simvastatin mit Niacin sollte deshalb im Vergleich zum Risiko einer Kombination vorsichtig abgewogen werden. Zusätzlich lag die Inzidenz einer Myopathie in dieser Studie bei ungefähr 0,24% bei chinesischen Patienten unter Simvastatin 40 mg oder Ezetimibe/Simvastatin 10/40 mg im Vergleich zu 1,24% bei chinesischen Patienten unter Simvastatin 40 mg oder Ezetimibe/Simvastatin 10/40 mg mit gleichzeitiger Verabreichung von Niacin/Laropiprant 2 g/40 mg mit verzögerter Wirkstofffreisetzung. Da in dieser klinischen Studie die Chinesen die einzige asiatische Population waren, die eingeschlossen wurde, und das Risiko einer Myopathie bei Chinesen im Vergleich zu nicht chinesischen Patienten höher ist, ist die gleichzeitige Verabreichung von Simvastatin mit Lipid-modifizierenden Dosierungen (≥1g/Tag) von Nicacin bei asiatischen Patienten nicht empfohlen. (Siehe «Interaktionen, Andere Interaktionen»).
• +Daptomycin: Fälle von Myopathie und/oder Rhabdomyolyse wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren mit Daptomycin beobachtet. Bei der Verschreibung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren mit Daptomycin ist Vorsicht geboten, da beide Arzneimittel bei alleiniger Verabreichung eine Myopathie und/oder Rhabdomyolyse verursachen können. Es wird generell empfohlen, Zocor bei Patienten, die mit Daptomycin behandelt werden, vorübergehend abzusetzen (siehe «Interaktionen, Andere Interaktionen»).
• +Ticagrelor: Die gleichzeitige Einnahme von Simvastatin von mehr als 40 mg täglich mit Ticagrelor wird nicht empfohlen.
• -Patienten sollten instruiert werden wegen möglicher Interaktionen keinen Grapefruit-Saft zu trinken (CYP3A4-Inhibition) (siehe «Interaktionen, Andere Arzneimittelinteraktionen»).
• +Patienten sollten instruiert werden wegen möglicher Interaktionen keinen Grapefruit-Saft zu trinken (CYP3A4-Inhibition) (siehe «Interaktionen, Andere Interaktionen»).
• -In der «Scandinavian Simvastatin Survival Study» [4S] (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») waren persistierende Transaminasenerhöhungen (ALT >3× ULN) bei Simvastatin und Placebo (14 [0,7%] gegenüber 12 [0,6%]) vergleichbar. Allerdings waren einzelne Erhöhungen der ALT auf das Dreifache der oberen Normgrenze im ersten Studienjahr in der Simvastatin-Gruppe signifikant häufiger (20 gegenüber 8, p=0,023). Erhöhte Transaminasen (ALT, AST) hatten bei 8 Patienten der Simvastatin-Gruppe (n=2'221) und bei 5 Patienten der Placebo-Gruppe (n=2'223) ein Absetzen der Therapie zur Folge.
• +In der «Scandinavian Simvastatin Survival Study» [4S] (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») waren persistierende Transaminasenerhöhungen (ALT >3xULN) bei Simvastatin und Placebo (14 [0,7%] gegenüber 12 [0,6%]) vergleichbar. Allerdings waren einzelne Erhöhungen der ALT auf das Dreifache der oberen Normgrenze im ersten Studienjahr in der Simvastatin-Gruppe signifikant häufiger (20 gegenüber 8, p=0,023). Erhöhte Transaminasen (ALT, AST) hatten bei 8 Patienten der Simvastatin-Gruppe (n=2'221) und bei 5 Patienten der Placebo-Gruppe (n=2'223) ein Absetzen der Therapie zur Folge.
• -In der «Heart Protection Studie (HPS)», in der 20'536 Patienten randomisiert der Behandlung mit Zocor 40 mg pro Tag oder mit Placebo zugeteilt wurden, betrug die Häufigkeit erhöhter Transaminasen (>3× ULN) bei Patienten unter Behandlung mit Zocor 0,21% (n=21) und bei Patienten unter Placebo 0,09% (n=9).
• +In der «Heart Protection Studie (HPS)», in der 20'536 Patienten randomisiert der Behandlung mit Zocor 40 mg pro Tag oder mit Placebo zugeteilt wurden, betrug die Häufigkeit erhöhter Transaminasen (>3xULN) bei Patienten unter Behandlung mit Zocor 0,21% (n=21) und bei Patienten unter Placebo 0,09% (n=9).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Simvastatin bei 10-17jährigen Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie wurden in einer kontrollierten klinischen Studie bei jugendlichen Knaben Tanner Stadium II und darüber und Mädchen, die ihre Menarche mindestens ein Jahr vorher hatten, untersucht. Patienten, die mit Simvastatin behandlelt wurden, hatten im Allgemeinen unerwünschte Wirkungen ähnlich wie unter Placebo. Dosierungen über 40 mg wurden in dieser Population nicht untersucht. In dieser limitierten, kontrollierten Studie wurde kein bestimmbarer Effekt auf das Wachstum und die sexuelle Reifung der jugendlichen Knaben und Mädchen oder ein Effekt auf die Länge der Menstruationszyklen bei Mädchen festgestellt (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen»). Jugendliche Mädchen sollten über entsprechende Verhütungsmethoden beraten werden, während sie mit Simvastatin behandelt werden (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Schwangerschaft/Stillzeit»). Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten unter 18 Jahren wurden nicht über eine Behandlungsdauer über 48 Wochen untersucht. Langzeitauswirkungen auf die physische, intellektuelle und sexuelle Entwicklung sind derzeit nicht bekannt. Simvastatin wurde weder bei Patienten unter 10 Jahren noch bei präpubertären Kindern und Mädchen vor der Menarche untersucht.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Simvastatin bei 10-17-jährigen Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie wurden in einer kontrollierten klinischen Studie bei jugendlichen Knaben Tanner-Stadium II und darüber und Mädchen, die ihre Menarche mindestens ein Jahr vorher hatten, untersucht. Patienten, die mit Simvastatin behandelt wurden, hatten im Allgemeinen unerwünschte Wirkungen ähnlich wie unter Placebo. Dosierungen über 40 mg wurden in dieser Population nicht untersucht. In dieser limitierten, kontrollierten Studie wurde kein bestimmbarer Effekt auf das Wachstum und die sexuelle Reifung der jugendlichen Knaben und Mädchen oder ein Effekt auf die Länge der Menstruationszyklen bei Mädchen festgestellt (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen»). Jugendliche Mädchen sollten über entsprechende Verhütungsmethoden beraten werden, während sie mit Simvastatin behandelt werden (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Schwangerschaft, Stillzeit»). Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten unter 18 Jahren wurden nicht über eine Behandlungsdauer über 48 Wochen untersucht. Langzeitauswirkungen auf die physische, intellektuelle und sexuelle Entwicklung sind derzeit nicht bekannt. Simvastatin wurde weder bei Patienten unter 10 Jahren noch bei präpubertären Kindern und Mädchen vor der Menarche untersucht.
• -Es gibt einige Hinweise, dass Statine als Klasseneffekt den Blutzuckerspiegel erhöhen. Bei einigen Patienten, die ein hohes Risiko für einen zukünftigen Diabetes aufweisen, kann dies zu einem Grad an Hyperglykämie führen, der eine angemessene Diabetesbehandlung erforderlich macht. Dies ist jedoch kein Grund die Behandlung mit Statinen zu beenden, da die Reduktion des vaskulären Risikos unter Statinen das Risiko für Diabetes überwiegt. Risikopatienten (Nüchternglucosewert 5,6 bis 6,9mmol/L, BMI>30kg/m², erhöhten Triglyceriden, Hypertonie) sollten klinisch als auch biochemisch überwacht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Es gibt einige Hinweise, dass Statine als Klasseneffekt den Blutzuckerspiegel erhöhen. Bei einigen Patienten, die ein hohes Risiko für einen zukünftigen Diabetes aufweisen, kann dies zu einem Grad an Hyperglykämie führen, der eine angemessene Diabetesbehandlung erforderlich macht. Dies ist jedoch kein Grund die Behandlung mit Statinen zu beenden, da die Reduktion des vaskulären Risikos unter Statinen das Risiko für Diabetes überwiegt. Risikopatienten (Nüchternglucosewert 5,6 bis 6,9 mmol/l, BMI >30kg/m², erhöhte Triglyceride, Hypertonie) sollten klinisch als auch biochemisch überwacht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Mehrere Mechanismen können zu potentiellen Interaktionen mit HMG Co-A Reduktase Inhibitoren beitragen. Arzneimittel oder pflanzliche Mittel, welche gewisse Enzyme (z.B. CYP3A4) und/oder Transporter-Signalwege (z.B. OATP1B) inhibieren, können die Simvastatin- und Simvastatinsäure-Plasmakonzentrationen erhöhen und so zu einem erhöhten Risiko von Myopathie/Rhabdomyolyse führen.
• -Beachten Sie die Arzneimittelinformationen aller Begleitmedikamente, um mehr Informationen über ihre potentiellen Interaktionen mit Simvastatin und/oder potenziellen Veränderungen der Enzyme oder Transporter sowie über mögliche Dosis- und Regime-Anpassungen zu erhalten.
• -Kontraindizierte Arzneimittel:
• +Mehrere Mechanismen können zu potentiellen Interaktionen mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren beitragen. Arzneimittel oder pflanzliche Mittel, welche gewisse Enzyme (z.B. CYP3A4) und/oder Transporter-Signalwege (z.B. OATP1B) inhibieren, können die Simvastatin- und Simvastatinsäure-Plasmakonzentrationen erhöhen und so zu einem erhöhten Risiko von Myopathie/Rhabdomyolyse führen.
• +Beachten Sie die Arzneimittelinformationen aller Begleitmedikamente, um mehr Informationen über ihre potenziellen Interaktionen mit Simvastatin und/oder potenziellen Veränderungen der Enzyme oder Transporter sowie über mögliche Dosis- und Regime-Anpassungen zu erhalten.
• +Kontraindizierte Arzneimittel
• -Simvastatin wird über CYP3A4 metabolisiert, hat aber keine inhibitorische CYP3A4-Aktivität. Deshalb ist nicht zu erwarten, dass Plasmaspiegel anderer Arzneimittel, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, beeinflusst werden. Potente Inhibitoren von CYP3A4 können das Myopathie- und Rhabdomyolyserisiko durch Verminderung der Elimination von Simvastatin erhöhen. Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die einen potenten Hemmungseffekt auf CYP3A4 bei therapeutischen Dosen haben, ist kontraindiziert (z,B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Proteasehemmer ,Boceprevir, Telaprevir, Nefazodon, Arzneimittel die Cobicistat enthalten) (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse», «Pharmakokinetik»).
• +Simvastatin wird über CYP3A4 metabolisiert, hat aber keine inhibitorische CYP3A4-Aktivität. Deshalb ist nicht zu erwarten, dass Plasmaspiegel anderer Arzneimittel, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, beeinflusst werden. Potente Inhibitoren von CYP3A4 können das Myopathie- und Rhabdomyolyserisiko durch Verminderung der Elimination von Simvastatin erhöhen. Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die einen potenten Hemmungseffekt auf CYP3A4 bei therapeutischen Dosen haben, ist kontraindiziert (z,B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Proteasehemmer ,Boceprevir, Telaprevir, Nefazodon, Arzneimittel, die Cobicistat enthalten) (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse», «Pharmakokinetik»).
• -Potente CYP-3A4-Inhibitoren (z.B.): Itraconazol Ketoconazol Posaconazol Voriconazol Erythromycin Clarithromycin Telithromycin HIV-Protease-Inhibitoren Boceprevir Telaprevir Nefazodon Cobicistat Cyclosporin Danazol Gemfibrozil Gleichzeitige Anwendung mit Simvastatin ist kontraindiziert
• +Potente CYP3A4-Inhibitoren (z.B.): Itraconazol Ketoconazol Posaconazol Voriconazol Erythromycin Clarithromycin Telithromycin HIV-Protease-Inhibitoren Boceprevir Telaprevir Nefazodon Cobicistat Cyclosporin Danazol Gemfibrozil Gleichzeitige Anwendung mit Simvastatin ist kontraindiziert
• +Ticagrelor Eine Dosis von 40 mg Simvastatin pro Tag nicht überschreiten
• +
• -Andere Arzneimittelinteraktionen:
• -Andere Fibrate: Bei Gemfibrozil (siehe «Kontraindikationen») und anderen Fibraten ist das Risiko für Myopathie erhöht. Wenn diese lipidsenkenden Arzneimittel alleine verabreicht werden, kann dies ebenfalls zu einer Myopathie führen. Bei gleichzeitiger Gabe von Simvastatin und Fenofibrat gibt es keine Anzeichen dafür, dass das Myopathierisiko über die Summe der Risiken der jeweiligen Einzelsubstanzen hinausgeht (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»).
• -Systemische Fusidinsäurepräparate: Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen, einschliesslich Zocor erhielten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt. Die Behandlung mit Zocor ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen. Die Behandlung mit Zocor kann sieben Tage nach Erhalt der letzten Fusidinsäuredosis wieder aufgenommen werden.
• +Andere Interaktionen
• +Andere Fibrate
• +Bei Gemfibrozil (siehe «Kontraindikationen») und anderen Fibraten ist das Risiko für Myopathie erhöht. Wenn diese lipidsenkenden Arzneimittel alleine verabreicht werden, kann dies ebenfalls zu einer Myopathie führen. Bei gleichzeitiger Gabe von Simvastatin und Fenofibrat gibt es keine Anzeichen dafür, dass das Myopathierisiko über die Summe der Risiken der jeweiligen Einzelsubstanzen hinausgeht (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»).
• +Systemische Fusidinsäurepräparate
• +Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen, einschliesslich Zocor erhielten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt. Die Behandlung mit Zocor ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen. Die Behandlung mit Zocor kann sieben Tage nach Erhalt der letzten Fusidinsäuredosis wieder aufgenommen werden.
• -Verapamil
• -Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamil und 40 mg oder 80 mg Simvastatin erhöht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In einer pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Anwendung mit Verapamil zu einer 2,3fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von Simvastatin sollte daher 10 mg pro Tag bei Kombination mit Verapamil nicht überschreiten.
• -Diltiazem
• -Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Diltiazem und 80 mg Simvastatin erhöht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Anwendung mit Diltiazem zu einer 2,7fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von Simvastatin sollte daher 10 mg pro Tag bei Kombination mit Diltiazem nicht überschreiten.
• -Amlodipin
• -Für Patienten unter Amlodipin, die gleichzeitig 80 mg Simvastatin erhielten, besteht ein erhöhtes Myopathierisiko. Das Risiko einer Myopathie war bei Patienten unter 40 mg Simvastatin durch die gleichzeitige Einnahme von Amlodipin nicht erhöht. In einer pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Anwendung mit Amlodipin zu einer ca. 1,6fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure. Die Dosis von Simvastatin sollte daher 20 mg pro Tag bei Kombination mit Amlodipin nicht überschreiten.
• +Verapamil: Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamil und 40 mg oder 80 mg Simvastatin erhöht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In einer pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Anwendung mit Verapamil zu einer 2,3-fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von Simvastatin sollte daher 10 mg pro Tag bei Kombination mit Verapamil nicht überschreiten.
• +Diltiazem: Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Diltiazem und 80 mg Simvastatin erhöht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Anwendung mit Diltiazem zu einer 2,7-fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von Simvastatin sollte daher 10 mg pro Tag bei Kombination mit Diltiazem nicht überschreiten.
• +Amlodipin: Für Patienten unter Amlodipin, die gleichzeitig 80 mg Simvastatin erhielten, besteht ein erhöhtes Myopathierisiko. Das Risiko einer Myopathie war bei Patienten unter 40 mg Simvastatin durch die gleichzeitige Einnahme von Amlodipin nicht erhöht. In einer pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Anwendung mit Amlodipin zu einer ca. 1,6-fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure. Die Dosis von Simvastatin sollte daher 20 mg pro Tag bei Kombination mit Amlodipin nicht überschreiten.
• -Moderate CYP3A4-Inhibitoren: Patienten mit gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, die einen moderaten Hemmungseffekt auf CYP3A4 haben und Simvastatin, im Besonderen bei höheren Dosierungen von Simvastatin, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Myopathie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»).
• -Inhibitoren des Transportproteins OATP1B1: Simvastatinsäure ist ein Substrat des Transportproteins OATP1B1. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Inhibitoren des Transportproteins OATP1B1 sind (z.B. Ciclosporin), kann möglicherweise zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatinsäure und zu einem möglicherweise erhöhten Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse führen (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»).
• +Moderate CYP3A4-Inhibitoren
• +Patienten mit gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, die einen moderaten Hemmungseffekt auf CYP3A4 haben und Simvastatin, im Besonderen bei höheren Dosierungen von Simvastatin, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Myopathie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»).
• +Inhibitoren des Transportproteins OATP1B1
• +Simvastatinsäure ist ein Substrat des Transportproteins OATP1B1. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Inhibitoren des Transportproteins OATP1B1 sind (z.B. Ciclosporin), kann möglicherweise zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatinsäure und zu einem möglicherweise erhöhten Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse führen (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»).
• -Simvastatin ist ein Substrat des Effluxtransporters BCRP. Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die Inhibitoren von BCRP sind (z.B. Elbasvir und Grazoprevir), kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin und einem erhöhten Myopathie-Risiko führen Die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Arzneimitteln, die Elbasvir oder Grazoprevir enthalten wird nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»).
• +Simvastatin ist ein Substrat des Effluxtransporters BCRP. Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die Inhibitoren von BCRP sind (z.B. Elbasvir und Grazoprevir), kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin und einem erhöhten Myopathie-Risiko führen Die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Arzneimitteln, die Elbasvir oder Grazoprevir enthalten, wird nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»).
• -Die Kombination von Simvastatin und Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (≥1 g/Tag) wurde mit selten auftretenden Fällen von Myopathie/Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht. In einer pharmakokinetischen Studie führte die gemeinsame Anwendung einer Einzeldosis von 2 g Nicotinsäure als Retardpräparat mit 20 mg Simvastatin zu einer mässigen Erhöhung der AUC von Simvastatin und der Simvastatinsäure sowie der Cmax der Simvastatinsäure- Plasmakonzentration (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»).
• +Die Kombination von Simvastatin und Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (≥1 g/Tag) wurde mit selten auftretenden Fällen von Myopathie/Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht. In einer pharmakokinetischen Studie führte die gemeinsame Anwendung einer Einzeldosis von 2 g Nicotinsäure als Retardpräparat mit 20 mg Simvastatin zu einer mässigen Erhöhung der AUC von Simvastatin und der Simvastatinsäure sowie der Cmax der Simvastatinsäure-Plasmakonzentration (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»).
• -Bei Patienten mit einer Niereninsuffizienz bei gleichzeitiger Anwendung von Colchicin und Simvastatin, wurde über Myopathie und Rhabdomyolyse berichtet. Es wird eine engmaschige Überwachung dieser Patienten empfohlen, die diese Kombination einnehmen.
• -Daptomycin:
• +Bei Patienten mit einer Niereninsuffizienz bei gleichzeitiger Anwendung von Colchicin und Simvastatin wurde über Myopathie und Rhabdomyolyse berichtet. Es wird eine engmaschige Überwachung dieser Patienten empfohlen, die diese Kombination einnehmen.
• +Daptomycin
• -Grapefruitsaft hemmt Cytochrom P450 3A4. Genuss grosser Mengen von Grapefruitsaft (über 1 Liter pro Tag) bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin führte zu einer 7fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure. Der Genuss von 240 ml Grapefruitsaft am Morgen und die Einnahme von Simvastatin am Abend führte ebenso zu einer 1,9fachen Erhöhung. Der Genuss von Grapefruitsaft sollte deshalb während der Therapie mit Simvastatin vermieden werden.
• +Grapefruitsaft hemmt Cytochrom P450 3A4. Genuss grosser Mengen von Grapefruitsaft (über 1 Liter pro Tag) bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin führte zu einer 7-fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure. Der Genuss von 240 ml Grapefruitsaft am Morgen und die Einnahme von Simvastatin am Abend führte ebenso zu einer 1,9-fachen Erhöhung. Der Genuss von Grapefruitsaft sollte deshalb während der Therapie mit Simvastatin vermieden werden.
• -In zwei klinischen Studien, von denen die eine mit gesunden Probanden, die andere mit Patienten mit Hypercholesterinämie durchgeführt wurde, führte Simvastatin 20–40 mg/Tag zu einer moderaten Wirkungsverstärkung von Antikoagulanzien vom Typ der Cumarin-Derivate. Die Prothrombinzeit, angegeben in der International Normalized Ratio (INR), erhöhte sich bei den Probanden von 1,7 auf 1,8 und bei den Patienten von 2,6 auf 3,4. Es wurden sehr seltene Fälle von Erhöhungen der INR berichtet. Daher sollte bei Patienten, die Cumarin- Derivate einnehmen, die Prothrombinzeit zu Beginn einer Therapie mit Simvastatin und danach in häufigen Abständen bestimmt werden, um signifikante Veränderungen der Prothrombinzeit zu verhindern. Nach Stabilisierung der Werte wird die Bestimmung der Prothrombinzeit anschliessend in den Zeitabständen empfohlen, wie sie für Patienten unter Therapie mit Cumarin-Derivaten üblich sind. Wird die Dosis von Simvastatin geändert oder Simvastatin abgesetzt, sollte dieselbe Vorgehensweise eingehalten werden. Die Therapie mit Simvastatin wurde nicht mit Blutungen oder Veränderungen der Prothrombinzeit bei Patienten, die keine Antikoagulanzien einnahmen, in Zusammenhang gebracht.
• +In zwei klinischen Studien, von denen die eine mit gesunden Probanden, die andere mit Patienten mit Hypercholesterinämie durchgeführt wurde, führte Simvastatin 20-40 mg/Tag zu einer moderaten Wirkungsverstärkung von Antikoagulanzien vom Typ der Cumarin-Derivate. Die Prothrombinzeit, angegeben in der International Normalized Ratio (INR), erhöhte sich bei den Probanden von 1,7 auf 1,8 und bei den Patienten von 2,6 auf 3,4. Es wurden sehr seltene Fälle von Erhöhungen der INR berichtet. Daher sollte bei Patienten, die Cumarin-Derivate einnehmen, die Prothrombinzeit zu Beginn einer Therapie mit Simvastatin und danach in häufigen Abständen bestimmt werden, um signifikante Veränderungen der Prothrombinzeit zu verhindern. Nach Stabilisierung der Werte wird die Bestimmung der Prothrombinzeit anschliessend in den Zeitabständen empfohlen, wie sie für Patienten unter Therapie mit Cumarin-Derivaten üblich sind. Wird die Dosis von Simvastatin geändert oder Simvastatin abgesetzt, sollte dieselbe Vorgehensweise eingehalten werden. Die Therapie mit Simvastatin wurde nicht mit Blutungen oder Veränderungen der Prothrombinzeit bei Patienten, die keine Antikoagulanzien einnahmen, in Zusammenhang gebracht.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• +Schwangerschaft
• +
• -Stillende Mütter
• +Stillzeit
• -Diabetes mellitus: Die Häufigkeit ist abhängig von den bestehenden oder nicht bestehenden Risikofaktoren (nüchterner Blutzuckerspiegel ≥5.6mmol/L, BMI>30kg/m², erhöhte Triglyceride, Hypertonie in der Vorgeschichte) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Diabetes mellitus: Die Häufigkeit ist abhängig von den bestehenden oder nicht bestehenden Risikofaktoren (nüchterner Blutzuckerspiegel ≥5.6 mmol/l, BMI >30kg/m², erhöhte Triglyceride, Hypertonie in der Vorgeschichte) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In einer 48-wöchigen Studie bei Kindern und Jugendlichen (Jungen: Tanner-Stadium II und darüber, Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Menarche) im Alter zwischen 10 und 17 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (n=175) war das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil der mit ZOCOR behandelten Gruppe im Allgemeinen dem Profil der Placebo-Gruppe ähnlich. Langzeitauswirkungen auf die physische, intellektuelle und sexuelle Entwicklung sind nicht bekannt. Nach einjähriger Behandlungsdauer liegen derzeit noch keine ausreichenden Daten vor.
• +In einer 48-wöchigen Studie bei Kindern und Jugendlichen (Jungen: Tanner-Stadium II und darüber, Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Menarche) im Alter zwischen 10 und 17 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (n=175) war das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil der mit Zocor behandelten Gruppe im Allgemeinen dem Profil der Placebo-Gruppe ähnlich. Langzeitauswirkungen auf die physische, intellektuelle und sexuelle Entwicklung sind nicht bekannt. Nach einjähriger Behandlungsdauer liegen derzeit noch keine ausreichenden Daten vor.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -Eine symptomatische Behandlung und die Überwachung der Leberfunktionen wird empfohlen.
• +Eine symptomatische Behandlung und die Überwachung der Leberfunktionen werden empfohlen.
• -ATC-Code: C10AA01
• -Wirkmechanismus/Pharmakodynamik
• +ATC-Code
• +C10AA01
• +Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -In einer randomisierten, doppelblinden und placebo-kontrollierten Multizenterstudie (Scandinavian Simvastatin Survival Study [4S] ) wurden 4444 Patienten (82% Männer) mit vorangegangenem Myokardinfarkt (79%) oder Angina pectoris und Hypercholesterinämie (5,5-8,0 mmol/l) während einer mittleren Dauer von 5,4 Jahren mit Diät und Zocor 20-40 mg/Tag (n = 2221) oder Placebo (n = 2223) behandelt. Im Verlauf der Studie führte die Therapie mit Zocor zu einer mittleren Senkung des Gesamtcholesterins, des LDL-Cholesterins und der Triglyzeride von 25%, 35% und 10%, und zu einem mittleren Anstieg des HDL-Cholesterins von 8%. Zocor verminderte das Todesrisiko von 11,5% (Placebo) auf 8,2% (p = 0,0003). Das Risiko eines koronaren Herztodes nahm von 8,5% (Placebo) auf 5% ab (p = 0,00001). Zocor verminderte auch das Risiko für schwerere koronare Ereignisse (koronarer Herztod plus im Spital verifizierter und stummer, nicht-letaler Myokardinfarkt) von 28% (Placebo) auf 19% (p <0,00001). Zudem verminderte Zocor das Risiko für koronare Revaskularisationsinterventionen (koronare Bypassoperation oder perkutane transluminale koronare Angioplastie) von 17,2% (Plazebo) auf 11,3% (p <0,00001).
• +In einer randomisierten, doppelblinden und placebo-kontrollierten Multizenterstudie (Scandinavian Simvastatin Survival Study [4S]) wurden 4444 Patienten (82% Männer) mit vorangegangenem Myokardinfarkt (79%) oder Angina pectoris und Hypercholesterinämie (5,5-8,0 mmol/l) während einer mittleren Dauer von 5,4 Jahren mit Diät und Zocor 20-40 mg/Tag (n=2221) oder Placebo (n=2223) behandelt. Im Verlauf der Studie führte die Therapie mit Zocor zu einer mittleren Senkung des Gesamtcholesterins, des LDL-Cholesterins und der Triglyzeride von 25%, 35% und 10%, und zu einem mittleren Anstieg des HDL-Cholesterins von 8%. Zocor verminderte das Todesrisiko von 11,5% (Placebo) auf 8,2% (p = 0,0003). Das Risiko eines koronaren Herztodes nahm von 8,5% (Placebo) auf 5% ab (p = 0,00001). Zocor verminderte auch das Risiko für schwerere koronare Ereignisse (koronarer Herztod plus im Spital verifizierter und stummer, nicht-letaler Myokardinfarkt) von 28% (Placebo) auf 19% (p <0,00001). Zudem verminderte Zocor das Risiko für koronare Revaskularisationsinterventionen (koronare Bypassoperation oder perkutane transluminale koronare Angioplastie) von 17,2% (Placebo) auf 11,3% (p <0,00001).
• -Hinsichtlich nicht-kardiovaskulärer Mortalität gab es keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Zocor verminderte das Risiko für schwerere koronare Ereignisse in ähnlichem Ausmass über den gesamten Bereich der Ausgangswerte von Gesamtcholesterin und LDL-Cholesterin. Das Todesrisiko bei den über sechzigjährigen Patienten sank um 27% und bei den Patienten unter 60 Jahren um 37% (p <0,01 in beiden Altersgruppen). Da sich unter den Verstorbenen nur 53 Frauen befanden, konnte die Wirkung von Zocor auf die Mortalität bei den Frauen nicht ausreichend beurteilt werden. Jedoch verminderte Zocor das Risiko, schwerere koronare Ereignisse zu erleiden, um 34% (p = 0,012, 60 Frauen vs. 91 Frauen mit einem oder mehreren Ereignissen). Bei Patienten mit Diabetes mellitus wurde das Risiko von schwerwiegenden koronaren Ereignissen um 55% reduziert (p=0,002).
• +Hinsichtlich nicht-kardiovaskulärer Mortalität gab es keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Zocor verminderte das Risiko für schwerere koronare Ereignisse in ähnlichem Ausmass über den gesamten Bereich der Ausgangswerte von Gesamtcholesterin und LDL-Cholesterin. Das Todesrisiko bei den über sechzigjährigen Patienten sank um 27% und bei den Patienten unter 60 Jahren um 37% (p <0,01 in beiden Altersgruppen). Da sich unter den Verstorbenen nur 53 Frauen befanden, konnte die Wirkung von Zocor auf die Mortalität bei den Frauen nicht ausreichend beurteilt werden. Jedoch verminderte Zocor das Risiko, schwerere koronare Ereignisse zu erleiden, um 34% (p=0,012, 60 Frauen vs. 91 Frauen mit einem oder mehreren Ereignissen). Bei Patienten mit Diabetes mellitus wurde das Risiko von schwerwiegenden koronaren Ereignissen um 55% reduziert (p=0,002).
• -Die Behandlung mit Zocor 40 mg pro Tag verminderte im Vergleich zu Plazebo das Risiko der Gesamtmortalität um 13% (p=0,0003), zurückzuführen auf eine 18%-ige Reduktion der Todesfälle wegen koronarer Herzkrankheit (p=0,0005); die Reduktion nicht-koronar bedingter Todesfälle war statistisch nicht signifikant. Zocor senkte auch das Risiko von bedeutenden koronaren Ereignissen (zusammengesetzter Endpunkt aus nicht letalem Myokardinfarkt oder Tod aufgrund einer koronaren Herzkrankheit) um 27% (p<0,0001). Zocor verminderte den Bedarf für eine koronare Revaskularisation (einschliesslich Bypass-Operation am Herzen oder perkutane transluminale koronare Angioplastie [PTCA]) um 30% (p<0,0001). Zocor verringerte das Risiko eines ischämischen Hirnschlages um 30% (p<0,0001). Zocor verminderte ferner das Risiko einer Hospitalisation wegen Angina pectoris um 17% (p<0,00001). Die Risiken von bedeutenden koronaren Ereignissen und von bedeutenden vaskulären Ereignissen (zusammengesetzter Endpunkt aus bedeutenden koronaren Ereignissen, Hirnschlag oder Revaskularisationsverfahren) wurden bei Patienten mit oder ohne koronarer Herzkrankheit einschliesslich Diabetikern und Patienten mit peripherer Krankheit um etwa 25% vermindert. Zusätzlich verringerte Zocor bei Patienten mit Diabetes das Risiko nicht-koronar bedingter arterieller Eingriffe. Die durch Zocor erzielte Risikoreduktion auf das erste bedeutende vaskuläre Ereignis waren nicht korreliert mit folgenden Studienvariablen: Alter und Geschlecht des Patienten, Ausgangswerte LDL-C, HDL-C, Triglyceride, Apolipoproteine A-1 oder B, Hypertonie, Kreatininwerten, Basistherapie mit Herzkreislaufmedikamenten (d.h. Aspirin, Betablocker, ACE-Hemmer oder Kalziumantagonisten), Raucherstatus, Alkoholkonsum oder Fettleibigkeit. 32% der Patienten in der Placebogruppe nahmen im Verlauf von 5 Jahren ein Statin (ausserhalb des Protokolls) ein, so dass die beobachteten Risikoreduktionen die tatsächliche Wirkung von Simvastatin unterbewerten.
• -In der randomisierten, doppelblinden und placebo-kontrollierten Multizenterstudie (Multicenter Anti-Atheroma Study [MAAS]) wurden 404 Patienten mit angiographisch nachgewiesener koronarer Herzkrankheit und Hypercholesterinämie (5,5-8,0 mmol/l) während 4 Jahren mit Diät und Zocor 20 mg/Tag (n = 204; 89% Männer) bzw. Placebo behandelt. Koronare Angiogramme wurden zu Beginn und nach 2 und 4 Jahren angefertigt. Zocor verlangsamte das Fortschreiten der Läsionen gemäss der mittels Angiogramm erhobenen durchschnittlichen Veränderung des minimalen (p = 0,005) und mittleren (p = 0,026) Durchmessers der Gefässlumina pro Patient signifikant (beides co-primäre Endpunkte als Hinweis auf herdförmige bzw. diffuse Veränderungen); gleiches gilt auch für die prozentuale Einengung des Gefässdurchmessers (p = 0,003). Unter Zocor war auch der Anteil der Patienten mit neuen Läsionen (Zocor 13%, Placebo 24%, p = 0,009) und neuen vollständigen Verschlüssen (5% vs. 11%, p = 0,04) signifikant geringer.
• -Die Studie Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) verglich die Wirkung der Behandlung von 80 mg Simvastatin mit der von 20 mg Simvastatin (mediane Nachbeobachtung von 6,7 Jahren) auf wichtige vaskuläre Ereignisse (MVE, major vascular events, definiert als KHK mit Todesfolge, nicht tödlicher Myokardinfarkt, koronare Revaskularisierungseingriffe, nicht tödlicher Schlaganfall oder Schlaganfall mit Todesfolge, periphere Revaskularisierungseingriffe) bei 12'064 Patienten mit einem Myokardinfarkt in der Krankengeschichte. Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Gruppen hinsichtlich dieser Ereignisse: 20 mg Simvastatin (n=1,553; 25,7%) vs. 80 mg Simvastatin (n=1,477; 24,5%); RR 0,94, 95% KI: 0,88–1,01. Der absolute Unterschied der LDL-Cholesterinwerte zwischen beiden Gruppen betrug im Verlauf der Studie 0,35 ± 0,01 mmol/l. Das Sicherheitsprofil war ebenfalls bei beiden Behandlungsgruppen ähnlich, mit der Ausnahme der Myopathiehäufigkeit, die bei Patienten unter 80 mg Simvastatin ca. 1,0% und im Vergleich dazu bei Patienten unter 20 mg Simvastatin 0,02% betrug. Etwa die Hälfte dieser Myopathiefälle ereignete sich im ersten Jahr der Behandlung. Die Myopathiehäufigkeit in den folgenden Jahren lag bei jeweils ca. 0,1%.
• +Die Behandlung mit Zocor 40 mg pro Tag verminderte im Vergleich zu Placebo das Risiko der Gesamtmortalität um 13% (p=0,0003), zurückzuführen auf eine 18%ige Reduktion der Todesfälle wegen koronarer Herzkrankheit (p=0,0005); die Reduktion nicht-koronar bedingter Todesfälle war statistisch nicht signifikant. Zocor senkte auch das Risiko von bedeutenden koronaren Ereignissen (zusammengesetzter Endpunkt aus nicht letalem Myokardinfarkt oder Tod aufgrund einer koronaren Herzkrankheit) um 27% (p<0,0001). Zocor verminderte den Bedarf für eine koronare Revaskularisation (einschliesslich Bypass-Operation am Herzen oder perkutane transluminale koronare Angioplastie [PTCA]) um 30% (p<0,0001). Zocor verringerte das Risiko eines ischämischen Hirnschlages um 30% (p<0,0001). Zocor verminderte ferner das Risiko einer Hospitalisation wegen Angina pectoris um 17% (p<0,00001). Die Risiken von bedeutenden koronaren Ereignissen und von bedeutenden vaskulären Ereignissen (zusammengesetzter Endpunkt aus bedeutenden koronaren Ereignissen, Hirnschlag oder Revaskularisationsverfahren) wurden bei Patienten mit oder ohne koronarer Herzkrankheit einschliesslich Diabetikern und Patienten mit peripherer Krankheit um etwa 25% vermindert. Zusätzlich verringerte Zocor bei Patienten mit Diabetes das Risiko nicht-koronar bedingter arterieller Eingriffe. Die durch Zocor erzielte Risikoreduktion auf das erste bedeutende vaskuläre Ereignis waren nicht korreliert mit folgenden Studienvariablen: Alter und Geschlecht des Patienten, Ausgangswerte LDL-C, HDL-C, Triglyceride, Apolipoproteine A-1 oder B, Hypertonie, Kreatininwerten, Basistherapie mit Herzkreislaufmedikamenten (d.h. Aspirin, Betablocker, ACE-Hemmer oder Kalziumantagonisten), Raucherstatus, Alkoholkonsum oder Fettleibigkeit. 32% der Patienten in der Placebogruppe nahmen im Verlauf von 5 Jahren ein Statin (ausserhalb des Protokolls) ein, so dass die beobachteten Risikoreduktionen die tatsächliche Wirkung von Simvastatin unterbewerten.
• +In der randomisierten, doppelblinden und placebo-kontrollierten Multizenterstudie (Multicenter Anti-Atheroma Study [MAAS]) wurden 404 Patienten mit angiographisch nachgewiesener koronarer Herzkrankheit und Hypercholesterinämie (5,5-8,0 mmol/l) während 4 Jahren mit Diät und Zocor 20 mg/Tag (n=204; 89% Männer) bzw. Placebo behandelt. Koronare Angiogramme wurden zu Beginn und nach 2 und 4 Jahren angefertigt. Zocor verlangsamte das Fortschreiten der Läsionen gemäss der mittels Angiogramm erhobenen durchschnittlichen Veränderung des minimalen (p=0,005) und mittleren (p=0,026) Durchmessers der Gefässlumina pro Patient signifikant (beides co-primäre Endpunkte als Hinweis auf herdförmige bzw. diffuse Veränderungen); gleiches gilt auch für die prozentuale Einengung des Gefässdurchmessers (p=0,003). Unter Zocor war auch der Anteil der Patienten mit neuen Läsionen (Zocor 13%, Placebo 24%, p=0,009) und neuen vollständigen Verschlüssen (5% vs. 11%, p=0,04) signifikant geringer.
• +Die Studie Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) verglich die Wirkung der Behandlung von 80 mg Simvastatin mit der von 20 mg Simvastatin (mediane Nachbeobachtung von 6,7 Jahren) auf wichtige vaskuläre Ereignisse (MVE, major vascular events, definiert als KHK mit Todesfolge, nicht tödlicher Myokardinfarkt, koronare Revaskularisierungseingriffe, nicht tödlicher Schlaganfall oder Schlaganfall mit Todesfolge, periphere Revaskularisierungseingriffe) bei 12'064 Patienten mit einem Myokardinfarkt in der Krankengeschichte. Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Gruppen hinsichtlich dieser Ereignisse: 20 mg Simvastatin (n=1,553; 25,7%) vs. 80 mg Simvastatin (n=1,477; 24,5%); RR 0,94, 95% KI: 0,88-1,01. Der absolute Unterschied der LDL-Cholesterinwerte zwischen beiden Gruppen betrug im Verlauf der Studie 0,35 ± 0,01 mmol/l. Das Sicherheitsprofil war ebenfalls bei beiden Behandlungsgruppen ähnlich, mit der Ausnahme der Myopathiehäufigkeit, die bei Patienten unter 80 mg Simvastatin ca. 1,0% und im Vergleich dazu bei Patienten unter 20 mg Simvastatin 0,02% betrug. Etwa die Hälfte dieser Myopathiefälle ereignete sich im ersten Jahr der Behandlung. Die Myopathiehäufigkeit in den folgenden Jahren lag bei jeweils ca. 0,1%.
• -In einer doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie wurden 175 Patienten (99 Knaben Tanner Stadium II und darüber und 76 Mädchen nach der Menarche) im Alter von 10-17 Jahren (Durchschnittsalter von 14,1 Jahren) und mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie für 24 Wochen (Basisstudie) zu Simvastatin oder Placebo randomisiert. Für den Einschluss in die Studie war ein LDL-Cholesterin-Wert zwischen 160 und 400 mg/dl (zwischen 4,1 mmol/l und 10,4 mmol/l) und mindestens ein Elternteil mit einem LDL-Cholesterin-Wert >189 mg/dl (>4,9 mmol/l) notwendig. Die Dosis von Simvastatin war 10 mg einmal täglich am Abend für die ersten 8 Wochen, 20 mg für die zweiten 8 Wochen, und danach 40 mg. In einer 24 Wochen dauernden Extension nahmen 144 Patienten teil und erhielten 40 mg Simvastatin oder Placebo.
• -Zocor senkte die Plasmawerte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Triglyzeride, und Apolipoprotein B signifikant. Die Resultate der Extensionstudie nach 48 Wochen waren mit denjenigen der Basisstudie vergleichbar.
• -Nach 24 Wochen Behandlung, war der durchschnittlich erreichte LDL-Cholesterinwert 124,9 mg/dl (3,2 mmol/l) (Bereich 64,0–289,0 mg/dl; 1,7 mmol/l–7,5 mmol/l) in der mit Zocor 40 mg behandelten Gruppe im Vergleich zu 207,8 mg/dl (5,4 mmol/l) (Bereich 128,0–334,0 mg/dl; 3,3 mmol/l–8,7 mmol/l) in der Gruppe die Placebo erhielt.
• +In einer doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie wurden 175 Patienten (99 Knaben Tanner-Stadium II und darüber und 76 Mädchen nach der Menarche) im Alter von 10-17 Jahren (Durchschnittsalter von 14,1 Jahren) und mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie für 24 Wochen (Basisstudie) zu Simvastatin oder Placebo randomisiert. Für den Einschluss in die Studie war ein LDL-Cholesterin-Wert zwischen 160 und 400 mg/dl (zwischen 4,1 mmol/l und 10,4 mmol/l) und mindestens ein Elternteil mit einem LDL-Cholesterin-Wert >189 mg/dl (>4,9 mmol/l) notwendig. Die Dosis von Simvastatin war 10 mg einmal täglich am Abend für die ersten 8 Wochen, 20 mg für die zweiten 8 Wochen, und danach 40 mg. In einer 24 Wochen dauernden Extension nahmen 144 Patienten teil und erhielten 40 mg Simvastatin oder Placebo.
• +Zocor senkte die Plasmawerte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Triglyzeride, und Apolipoprotein B signifikant. Die Resultate der Extensionsstudie nach 48 Wochen waren mit denjenigen der Basisstudie vergleichbar.
• +Nach 24 Wochen Behandlung, war der durchschnittlich erreichte LDL-Cholesterinwert 124,9 mg/dl (3,2 mmol/l) (Bereich 64,0-289,0 mg/dl; 1,7-7,5 mmol/l) in der mit Zocor 40 mg behandelten Gruppe im Vergleich zu 207,8 mg/dl (5,4 mmol/l) (Bereich 128,0-334,0 mg/dl; 3,3-8,7 mmol/l) in der Gruppe die Placebo erhielt.
• -In einer Verteilungsstudie mit 14C-markiertem Simvastatin wurden 100 mg (20 µCi) als Kapseln verabreicht (5× 20 mg) und anschliessend Blut, Urin und Faeces gesammelt. 13% der Radioaktivität fanden sich im Urin, 60% in den Faeces. Der letztere Wert entspricht sowohl dem gallengängigen Anteil der Substanz als auch dem nicht resorbierten Wirkstoff. Weniger als 0,5% der verabreichten Dosis wurden im Urin in Form der HMG-CoA-Reduktasehemmer gefunden. Im Plasma entsprachen die Inhibitoren 14% (aktive Inhibitoren), beziehungsweise 28% (Gesamt-Inhibitoren) der totalen Radioaktivität. Dies deutet darauf hin, dass die meisten vorhandenen Anteile inaktive oder schwache Inhibitoren waren. Die Halbwertszeit des Beta-Hydroxysäure-Metaboliten beträgt nach intravenöser Injektion 1,9 Stunden.
• +In einer Verteilungsstudie mit 14C-markiertem Simvastatin wurden 100 mg (20 µCi) als Kapseln verabreicht (5 x 20 mg) und anschliessend Blut, Urin und Faeces gesammelt. 13% der Radioaktivität fanden sich im Urin, 60% in den Faeces. Der letztere Wert entspricht sowohl dem gallengängigen Anteil der Substanz als auch dem nicht resorbierten Wirkstoff. Weniger als 0,5% der verabreichten Dosis wurden im Urin in Form der HMG-CoA-Reduktasehemmer gefunden. Im Plasma entsprachen die Inhibitoren 14% (aktive Inhibitoren), beziehungsweise 28% (Gesamt-Inhibitoren) der totalen Radioaktivität. Dies deutet darauf hin, dass die meisten vorhandenen Anteile inaktive oder schwache Inhibitoren waren. Die Halbwertszeit des Beta-Hydroxysäure-Metaboliten beträgt nach intravenöser Injektion 1,9 Stunden.
• -Niereninsuffizienz
• +Nierenfunktionsstörungen
• -Pädiatrie
• +Kinder und Jugendliche
• -SLCO1B1 Polymorphismus
• -Träger des c.521T>C Allels des SLCO1B1-Gens haben eine niedrigere OATP1B1-Aktivität. Die durchschnittliche Bioverfügbarkeit (AUC) des wichtigsten aktiven Metaboliten, Simvastatinsäure, beträgt 120% bei heterozygoten Trägern (CT) des C-Allels und 221% bei homozygoten Trägern (CC), bezogen auf die von Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT). Das C-Allel hat eine Häufigkeit von 18% in der europäischen Bevölkerung. Bei Patienten mit SLCO1B1 Polymorphismus besteht ein Risiko für eine verstärkte Exposition von Simvastatinsäure, welche zu einem erhöhten Rhabdomyolyserisiko führen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»).
• +SLCO1B1-Polymorphismus
• +Träger des c.521T>C Allels des SLCO1B1-Gens haben eine niedrigere OATP1B1-Aktivität. Die durchschnittliche Bioverfügbarkeit (AUC) des wichtigsten aktiven Metaboliten Simvastatinsäure beträgt 120% bei heterozygoten Trägern (CT) des C-Allels und 221% bei homozygoten Trägern (CC), bezogen auf die von Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT). Das C-Allel hat eine Häufigkeit von 18% in der europäischen Bevölkerung. Bei Patienten mit SLCO1B1-Polymorphismus besteht ein Risiko für eine verstärkte Exposition von Simvastatinsäure, welche zu einem erhöhten Rhabdomyolyserisiko führen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»).
• -Basierend auf konventionellen Tierstudien bezüglich Pharmakodynamik, Toxikologie bei Mehrfachdosierungen, Genotoxizität und Karzinogenität wurden für die Patienten keine weiteren Risiken beobachtet, ausser denjenigen, die aufgrund der pharmakologischen Mechanismen erwartet wurden. Bei den verträglichen Maximaldosen in Ratten und Kaninchen führte Simvastatin zu keinen fetalen Missbildungen und hatte keinen Effekt auf die Fruchtbarkeit, Fortpflanzung oder neonatale Entwicklung. Die Empfehlungen unter dem Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit» sind jedoch zu berücksichtigen.
• +Basierend auf konventionellen Tierstudien bezüglich Pharmakodynamik, Toxikologie bei Mehrfachdosierungen, Genotoxizität und Karzinogenität wurden für die Patienten keine weiteren Risiken beobachtet, ausser denjenigen, die aufgrund der pharmakologischen Mechanismen erwartet wurden. Bei den verträglichen Maximaldosen in Ratten und Kaninchen führte Simvastatin zu keinen fetalen Missbildungen und hatte keinen Effekt auf die Fruchtbarkeit, Fortpflanzung oder neonatale Entwicklung. Die Empfehlungen unter dem Abschnitt «Schwangerschaft, Stillzeit» sind jedoch zu berücksichtigen.
• -Bei einer Temperatur nicht über 30 °C und für Kinder unerreichbar aufbewahren. Erwärmung auf über 50 °C, auch nur vorübergehend, ist zu vermeiden.
• +Bei Temperaturen nicht über 30 °C aufbewahren. Erwärmung auf über 50 °C, auch nur vorübergehend, ist zu vermeiden.
• +Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• +
• -MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.
• +MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern
• -April 2019.
• -S-IPC-MK0733-T-122018/MK0733-CHE-2019-019974
• +August 2020
• +ticagrelor/RCN000016668