• -Hilfsstoffe
• +Hilfsstoffe:
• -Injektionslösung: Natrii chloridum, Aqua ad iniectabilia ad solutionem.
• +Injektionslösung: Natrii chloridum, aqua ad iniectabilia ad solutionem.
• -Injektionslösung in Brechampullen mit 30 mg oder 100 mg und in Stechampullen mit 100 mg oder 300 mg Wirkstoff in einer Konzentration von 10 mg/ml.
• +Injektionslösung in Durchstechflaschen mit 30 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 350 mg, 500 mg, oder 1000 mg Wirkstoff in einer Konzentration von 10 mg/ml.
• -Der peroralen Verabreichung sollte – wenn immer möglich – der Vorzug gegeben werden, da Folinsäure im Darm in die physiologische Speicherform übergeführt wird. Bei Patienten mit Malabsorptionssyndromen oder anderen Störungen des Magen-Darm-Traktes (Erbrechen, Diarrhoe, Subileus u.a.), bei denen eine sichere enterale Resorption nicht gewährleistet ist, muss der Calciumfolinat-Schutz (Rescue) jedoch grundsätzlich parenteral durchgeführt werden.
• +Der peroralen Verabreichung sollte - wenn immer möglich - der Vorzug gegeben werden, da Folinsäure im Darm in die physiologische Speicherform übergeführt wird. Bei Patienten mit Malabsorptionssyndromen oder anderen Störungen des Magen-Darm-Traktes (Erbrechen, Diarrhoe, Subileus u.a.), bei denen eine sichere enterale Resorption nicht gewährleistet ist, muss der Calciumfolinat-Schutz (Rescue) jedoch grundsätzlich parenteral durchgeführt werden.
• -Bei Auftreten von Methotrexat-Nebenwirkungen muss die Verabreichung sobald wie möglich beginnen. Da die Patienten in diesen Fällen häufig unter Schleimhautulzerationen im Mund und Magen-Darm-Trakt (Durchfälle) leiden, ist hier die parenterale Gabe empfohlen; z.B. 6-12 mg Folinsäure intravenös injiziert, anschliessend mehrfach (mindestens 4×) die gleiche Dosis in 3-6stündigen Abständen.
• +Bei Auftreten von Methotrexat-Nebenwirkungen muss die Verabreichung sobald wie möglich beginnen. Da die Patienten in diesen Fällen häufig unter Schleimhautulzerationen im Mund und Magen-Darm-Trakt (Durchfälle) leiden, ist hier die parenterale Gabe empfohlen; z.B. 6−12 mg Folinsäure intravenös injiziert, anschliessend mehrfach (mindestens 4×) die gleiche Dosis in 3−6stündigen Abständen.
• -Für die Anwendung von Calciumfolinat als Antidot in der mittelhochdosierten (0,1-1 g/m² Körperoberfläche) und in der hochdosierten (>1 g/m² Körperoberfläche) Methotrexat-Stosstherapie ist es unerlässlich, alle im Rahmen dieser Behandlung zu beachtenden Vorsichtsmassnahmen genau zu kennen.
• +Für die Anwendung von Calciumfolinat als Antidot in der mittelhochdosierten (0,1−1 g/m² Körperoberfläche) und in der hochdosierten (>1 g/m² Körperoberfläche) Methotrexat-Stosstherapie ist es unerlässlich, alle im Rahmen dieser Behandlung zu beachtenden Vorsichtsmassnahmen genau zu kennen.
• -Bei einer Methotrexat-Dosis von mehr als 500 mg/m² Körperoberfläche ist ein Schutz mit Calciumfolinat allgemein üblich, bei Dosierungen von Methotrexat von 100-500 mg/m² Körperoberfläche sollte er individuell in Betracht gezogen werden. Von verschiedenen Dosierungsempfehlungen hat sich die nachstehende in zahlreichen Fällen bewährt. Für unterschiedliche Empfehlungen wird auf die Fachliteratur verwiesen.
• +Bei einer Methotrexat-Dosis von mehr als 500 mg/m² Körperoberfläche ist ein Schutz mit Calciumfolinat allgemein üblich, bei Dosierungen von Methotrexat von 100−500 mg/m² Körperoberfläche sollte er individuell in Betracht gezogen werden. Von verschiedenen Dosierungsempfehlungen hat sich die nachstehende in zahlreichen Fällen bewährt. Für unterschiedliche Empfehlungen wird auf die Fachliteratur verwiesen.
• -Gebräuchliche Dosierung von Calciumfolinat: 6-15 mg/m² Körperoberfläche alle 3-6 Stunden peroral.
• +Gebräuchliche Dosierung von Calciumfolinat: 6−15 mg/m² Körperoberfläche alle 3−6 Stunden peroral.
• -Dauer des Rescue: Mindestens bis zu 72 Stunden nach Beginn der Methotrexat-Infusion und bis zum Abfall des Methotrexat-Serumspiegels auf nicht-toxische Werte (0,01-0,1 μmol/l). Diese Werte zeigen sich bei den meisten Patienten nach 72 Stunden.
• +Dauer des Rescue: Mindestens bis zu 72 Stunden nach Beginn der Methotrexat-Infusion und bis zum Abfall des Methotrexat-Serumspiegels auf nicht-toxische Werte (0,01−0,1 μmol/l). Diese Werte zeigen sich bei den meisten Patienten nach 72 Stunden.
• -Calciumfolinat wird hier meistens intravenös appliziert. Die beiden Substanzen sollten nicht miteinander gemischt werden, sie können als Bolus gegeben oder kontinuierlich infundiert werden.
• -In der Literatur werden Dosierungen von 60 mg/m²/Tag bis 500 mg/m²/Tag beschrieben. Beim fortgeschrittenen kolorektalen Karzinom (Stadium: Dukes C) können folgende Schemata angewendet werden:
• -Niedrige Calciumfolinat-Dosis:
• -20 mg/m² Calciumfolinat als intravenöse Injektion, unmittelbar danach gefolgt von 425 mg/m² Fluorouracil intravenös. Diese Behandlung wird täglich über 5 Tage wiederholt. Weitere Behandlungsperioden können jeweils nach 4-5wöchigen behandlungsfreien Intervallen erfolgen.
• -Mittelhohe Calciumfolinat-Dosis:
• -Calciumfolinat in einer Dosierung von 200 mg/m² als intravenöse Injektion. Unmittelbar danach gefolgt von einer 5-Fluorouracil i.v. Injektion von 370 mg/m². Diese Behandlung wird täglich während 5 Tagen wiederholt. Weitere Behandlungsperioden dürfen nur nach Abklingen möglicher gastrointestinaler Beschwerden erfolgen, da bei einem hochdosierten Behandlungsschema (500 mg/m² Calciumfolinat-Bolus) über fatale gastrointestinale Symptome berichtet wurde. Eine weitere Behandlungsperiode darf in jedem Fall frühestens nach einem behandlungsfreien Intervall von 21-28 Tagen erfolgen.
• +Calciumfolinat wird hier meistens intravenös appliziert. Die beiden Substanzen sollten nicht miteinander gemischt werden, sie können als Bolus gegeben oder kontinuierlich infundiert werden. In der Literatur werden Dosierungen von 60 mg/m²/Tag bis 500 mg/m²/Tag beschrieben. Beim fortgeschrittenen kolorektalen Karzinom (Stadium: Dukes C) können folgende Schemata angewendet werden:
• +Niedrige Calciumfolinat-Dosis
• +20 mg/m² Calciumfolinat als intravenöse Injektion, unmittelbar danach gefolgt von 425 mg/m² Fluorouracil intravenös. Diese Behandlung wird täglich über 5 Tage wiederholt. Weitere Behandlungsperioden können jeweils nach 4−5wöchigen behandlungsfreien Intervallen erfolgen.
• +Mittelhohe Calciumfolinat-Dosis
• +Calciumfolinat in einer Dosierung von 200 mg/m² als intravenöse Injektion. Unmittelbar danach gefolgt von einer 5-Fluorouracil i.v. Injektion von 370 mg/m². Diese Behandlung wird täglich während 5 Tagen wiederholt. Weitere Behandlungsperioden dürfen nur nach Abklingen möglicher gastrointestinaler Beschwerden erfolgen, da bei einem hochdosierten Behandlungsschema (500 mg/m² Calciumfolinat-Bolus) über fatale gastrointestinale Symptome berichtet wurde. Eine weitere Behandlungsperiode darf in jedem Fall frühestens nach einem behandlungsfreien Intervall von 21−28 Tagen erfolgen.
• -·Anstieg des Serumkreatinins um mehr als 100% 24 h nach Gabe von Methotrexat
• -Calciumfolinat 150 mg intravenös alle 3 h bis Methotrexat-Spiegel <1 μmol/l; anschliessend Calciumfolinat 15 mg alle 3 h bis Methotrexat-Spiegel <0,05 μmol/l
• +·Anstieg des Serumkreatinins um mehr als 100% 24 h nach Gabe von Methotrexat.
• +Calciumfolinat 150 mg intravenös alle 3 h bis Methotrexat–Spiegel <1 μmol/l; anschliessend Calciumfolinat 15 mg alle 3 h bis Methotrexat-Spiegel <0,05 μmol/l
• -Der Übergang von Methotrexat in die Flüssigkeit des «dritten Kompartiments» (Aszites, Ergüsse) sowie die Rückverteilung erfolgen langsam. Dies kann zu einer «Depot-Wirkung» führen, die durch eine Verlängerung der Eliminationsphase die Toxizität des Produktes erhöht. Eine entsprechende Erhöhung der Calciumfolinat-Dosis sowie eine verlängerte Behandlungsdauer könnte deswegen angebracht sein, wobei die oral empfohlene Dosierung nicht überschritten werden darf. Gegebenenfalls muss auf die parenterale Verabreichung ausgewichen werden.
• +Der Übergang von Methotrexat in die Flüssigkeit des «dritten Kompartiments» (Aszites, Ergüsse) sowie die Rückverteilung erfolgen langsam. Dies kann zu einer «Depot-Wirkung» führen, die durch eine Verlängerung der Eliminationsphase die Toxizität des Produktes erhöht.
• +Eine entsprechende Erhöhung der Calciumfolinat-Dosis sowie eine verlängerte Behandlungsdauer könnten deswegen angebracht sein, wobei die oral empfohlene Dosierung nicht überschritten werden darf. Gegebenenfalls muss auf die parenterale Verabreichung ausgewichen werden.
• -Calciumfolinat muss vor 5-Fluorouracil gegeben werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Treten Diarrhöe und/oder Stomatitis auf, sollte die Dosis von 5-FU reduziert werden.
• -Calciumfolinat verstärkt die Toxizität von 5-FU. Bei der Kombination dieser Substanzen in der palliativen Therapie des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms muss daher die 5-FU Dosierung tiefer sein als üblich. Obwohl die toxischen Effekte mit der Kombinationstherapie qualitativ mit der 5-FU Monotherapie vergleichbar sind, können gastrointestinale Nebenwirkungen (im speziellen Stomatitis und Durchfall) häufiger beobachtet werden und zudem schwerer und von längerer Dauer sein.
• +Calciumfolinat muss vor 5-Fluorouracil gegeben werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Treten Diarrhoe und/oder Stomatitis auf, sollte die Dosis von 5-FU reduziert werden.
• +Die beiden Arzneimittel dürfen nicht in einer Injektion/Infusion gemischt werden.
• +Calciumfolinat verstärkt die Toxizität von 5-FU. Bei der Kombination dieser Substanzen in der palliativen Therapie des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms muss daher die 5-FU Dosierung tiefer sein als üblich und die Vorsichtsmassnahmen für die Dosierung von 5-FU (genetischer und erworbener Mangel an Dihydropyrimidindehydrogenase u.a.) sind streng zu beachten. Obwohl die toxischen Effekte mit der Kombinationstherapie qualitativ mit der 5-FU Monotherapie vergleichbar sind, können gastrointestinale Nebenwirkungen (im speziellen Stomatitis und Durchfall) häufiger beobachtet werden und zudem schwerer und von längerer Dauer sein.
• +Bei Kombination von Calciumfolinat mit 5-FU sind auch Hyperammonaemie, Myelosuppression (teils mit fatalem Ausgang) sowie palmo-plantares Erythrodysaesthesiesyndrom wichtige Risiken (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).
• +
• -Sehr selten (<0,01%): Allergien.
• +Sehr selten (<0,01%): Allergische Reaktionen, inklusive anaphylaktoide/anaphylaktische Reaktionen und Urtikaria.
• -Selten (0,01-0,1%): Schlafstörungen, Erregung, Depression nach hohen Dosen.
• +Selten (0,01−0,1%): Schlafstörungen, Erregung, Depression nach hohen Dosen.
• -Selten (0,01-0,1%): gastrointestinale Störungen nach hohen Dosen.
• +Selten (0,01−0,1%): gastrointestinale Störungen nach hohen Dosen.
• -Selten (0,01-0,1%): Auftreten von Anfällen (z.B. epileptische Anfälle) und Synkopen (meist bei Kombination mit Fluoropyrimidinen wie z.B. 5-FU und vor allem bei Patienten mit ZNS-Metastasen oder anderen vorbelastenden Faktoren; kein kausaler Zusammenhang erwiesen); siehe auch Abschnitt «Interaktionen».
• +Selten (0,01−0,1%): Auftreten von Anfällen (z.B. epileptische Anfälle) und Synkopen (meist bei Kombination mit Fluoropyrimidinen wie z.B. 5-FU und vor allem bei Patienten mit ZNS-Metastasen oder anderen vorbelastenden Faktoren; kein kausaler Zusammenhang erwiesen); siehe auch Abschnitt «Interaktionen».
• -Bei der Kombination mit 5-Fluorouracil wird die zytotoxische Wirkung von 5-Fluorouracil verstärkt, wodurch dessen Nebenwirkungen ebenfalls verstärkt auftreten können. Die am häufigsten beobachteten schweren Reaktionen sind: Leukopenie (9-18%), Mucositis/Stomatitis (11-30%) und/oder Diarrhoe (10-24%) (siehe auch Fachinformation 5-Fluorouracil).
• -Hochdosierte Calciumfolinat-Dosierungsschemata (über 50 mg/m²/Tag):
• +Bei der Kombination mit 5-Fluorouracil wird die zytotoxische Wirkung von 5-Fluorouracil verstärkt, wodurch dessen Nebenwirkungen ebenfalls verstärkt auftreten können. Die am häufigsten beobachteten schweren Reaktionen sind: Leukopenie (9−18%), Mucositis/Stomatitis (11−30%) und/oder Diarrhoe (10−24%) (siehe auch Fachinformation 5-Fluorouracil). Generell hängt die Schwere der Nebenwirkungen von der Dosis des applizierten 5-Fluorouracil ab, durch die Verstärkung der 5-Fluorouracil-induzierten Toxizität:
• +Stoffwechselstörungen:
• +Häufigkeit unbekannt: Hyperammonämie.
• +Blut- und Lymphsystemstörungen:
• +Sehr häufig (>10%): Myelosuppression mit teils fatalem Ausgang.
• +Haut- und Unterhautgewebestörungen:
• +Häufig (1−10%): palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom.
• +Hochdosierte Calciumfolinat-Dosierungsschemata (über 50 mg/m²/Tag)
• -Sehr häufig (>10%): Stomatitis und Diarrhöe. Therapieassoziierte Todesfälle sind bei der Kombination von hochdosiertem Calciumfolinat mit 5-Fluorouracil gemeldet worden.
• +Sehr häufig (>10%): Mukositis, inklusive Stomatitis und Cheilitis sowie Pharyngitis, Oesophagitis Proktitis und Diarrhoe. Therapieassoziierte Todesfälle sind bei der Kombination von hochdosiertem Calciumfolinat mit 5-Fluorouracil gemeldet worden.
• -Folinsäure (5-Formyl-Tetrahydrofolsäure) ist eine der biologisch aktiven Formen des für den menschlichen Organismus essentiellen Nahrungsfaktors Folsäure. Sie ist an zahlreichen grundlegenden Stoffwechselprozessen beteiligt. Hierzu zählen die Purin-Synthese, Pyrimidin-Nukleotid-Synthese und der Aminosäurestoffwechsel, wo die Folinsäure als Coenzym an der Übertragung von C1-Molekülbausteinen (Methyl-, Formyl-, Formiat- und Hydroxymethylreste) in der Biosynthese von Nukleinsäuren und Methionin beteiligt ist. In hohen Dosen verhindert sie die hämatopoetischen und retikuloendothelialen toxischen Wirkungen des Folsäureantagonisten Methotrexat.
• +Folinsäure (5-Formyl-Tetrahydrofolsäure) ist eine der biologisch aktiven Formen des für den menschlichen Organismus essentiellen Nahrungsfaktors Folsäure. Sie ist an zahlreichen grundlegenden Stoffwechselprozessen beteiligt. Hierzu zählen die Purin-Synthese, Pyrimidin-Nukleotid-Synthese und der Aminosäurestoffwechsel, wo die Folinsäure als Coenzym an der Übertragung von C1-Molekülbausteinen (Methyl-, Formyl-, Formiat- und Hydroxymethylreste) in
• +der Biosynthese von Nukleinsäuren und Methionin beteiligt ist. In hohen Dosen verhindert sie die hämatopoetischen und retikuloendothelialen toxischen Wirkungen des Folsäureantagonisten Methotrexat.
• -Die Wirkung tritt 20-30 Minuten nach oraler und in weniger als 5 Minuten nach intravenöser Verabreichung ein. Die Wirkdauer beträgt unabhängig von der Art der Verabreichung etwa 3-6 Stunden.
• +Die Wirkung tritt 20−30 Minuten nach oraler und in weniger als 5 Minuten nach intravenöser Verabreichung ein. Die Wirkdauer beträgt unabhängig von der Art der Verabreichung etwa 3−6 Stunden.
• -Die Folinsäure und ihre Metaboliten werden vorwiegend renal (80-90%) und in den Faeces (5-18%) ausgeschieden.
• +Die Folinsäure und ihre Metaboliten werden vorwiegend renal (80−90%) und in den Faeces (5−18%) ausgeschieden.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Die Injektionslösung kann sich besonders nach Lichteinwirkung gelblich verfärben.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Die Injektionslösung kann sich besonders nach Lichteinwirkung gelblich verfärben.
• +Mikrobiologische Stabilität
• +Die Lösung enthält kein Konservierungsmittel.
• +Aus mikrobiologischer Sicht sollte die infusionsbereite Lösung sofort nach der Zubereitung verwendet werden. Bei nicht sofortiger Verwendung liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen nach der Zubereitung bis zur Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise 24 Stunden bei 2−8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.
• +Chemisch-physikalische Stabilität
• +Für Calciumfolinat Sandoz eco bei einer Konzentration von 4 mg/ml ist die Stabilität unter Lichteinfluss bei Raumtemperatur über 24 Stunden in 5%iger Glucoselösung geprüft.
• +
• -Ampullen: Im Kühlschrank (2–8 °C), vor Licht geschützt und ausser Reichweite von Kindern lagern.
• -Kapseln: In der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15–25 °C), vor Licht geschützt und
• -ausser Reichweite von Kindern lagern.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Zubereitung einer Infusionslösung
• -Die hergestellte Lösung soll möglichst sofort, spätestens jedoch innerhalb der nächsten 24 Stunden verwendet werden.
• -Für Calciumfolinat Sandoz ist die Stabilität unter Lichteinfluss bei Raumtemperatur über 24 Stunden für 5%ige Glucoselösung und 0,9%ige Natriumchloridlösung geprüft.
• +In der Originalverpackung, vor Licht geschützt und ausser Reichweite von Kindern lagern.
• +Durchstechflaschen im Kühlschrank (2−8 °C) lagern.
• +Kapseln bei Raumtemperatur (15−25 °C) lagern.
• -Calciumfolinat Sandoz Brechampullen zu 30 mg: 5× 3 ml. [B]
• -Calciumfolinat Sandoz Brechampullen zu 100 mg: 5× 10 ml. [B]
• -Calciumfolinat Sandoz Durchstechflasche zu 100 mg: 1× 10 ml. [B]
• -Calciumfolinat Sandoz Durchstechflasche zu 300 mg: 1× 30 ml. [B]
• +Calciumfolinat Sandoz eco Durchstechflaschen zu 30 mg: 1× 3 ml; 5× 3 ml; 10× 3 ml. [B]
• +Calciumfolinat Sandoz eco Durchstechflaschen zu 50 mg: 1× 5 ml; 5× 5 ml; 10× 5 ml. [B]
• +Calciumfolinat Sandoz eco Durchstechflasche zu 100 mg: 1× 10 ml. [B]
• +Calciumfolinat Sandoz eco Durchstechflasche zu 200 mg: 1× 20 ml. [B]
• +Calciumfolinat Sandoz eco Durchstechflasche zu 350 mg: 1× 35 ml. [B]
• +Calciumfolinat Sandoz eco Durchstechflasche zu 500 mg: 1× 50 ml. [B]
• +Calciumfolinat Sandoz eco Durchstechflasche zu 1000 mg: 1× 100 ml. [B]
• -Dezember 2014.
• +April 2016.