• -Wirkstoff: Acidum folinicum (ut Calcii folinas).
• -Hilfsstoffe:
• +Wirkstoffe
• +Acidum folinicum (ut Calcii folinas).
• +Hilfsstoffe
• -Injektionslösung: Natrii chloridum, aqua ad iniectabilia ad solutionem.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Kapseln à 15 mg Wirkstoff.
• -Injektionslösung in Durchstechflaschen mit 30 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 350 mg, 500 mg, oder 1000 mg Wirkstoff in einer Konzentration von 10 mg/ml.
• +Injektions-/Infusionslösung: Natrii chloridum, aqua ad iniectabilia ad solutionem.
• -Calciumfolinat kann oral, intravenös als Injektion oder Infusion oder intramuskulär appliziert werden. NICHT intrathekal verabreichen.
• -Bei intravenöser Applikation sollten aufgrund des Calcium Gehalts des Folinats nicht mehr als 160 mg pro Minute injiziert werden.
• -Der peroralen Verabreichung sollte - wenn immer möglich - der Vorzug gegeben werden, da Folinsäure im Darm in die physiologische Speicherform übergeführt wird. Bei Patienten mit Malabsorptionssyndromen oder anderen Störungen des Magen-Darm-Traktes (Erbrechen, Diarrhoe, Subileus u.a.), bei denen eine sichere enterale Resorption nicht gewährleistet ist, muss der Calciumfolinat-Schutz (Rescue) jedoch grundsätzlich parenteral durchgeführt werden.
• +Calciumfolinat kann oral, intravenös als Injektion oder Infusion oder intramuskulär appliziert werden. NICHT intrathekal verabreichen. Wenn Folinsäure nach intrathekaler Überdosierung von Methotrexat intrathekal verabreicht wurde, wurde über Todesfälle berichtet.
• +Bei intravenöser Applikation sollten aufgrund des Calcium Gehalts des Folinats nicht mehr als 160 mg pro Minute injiziert werden. Zur intravenösen Infusion kann Calciumfolinat vor der Verwendung mit 0,9% iger Natriumchloridlösung oder 5% iger Glucoselösung verdünnt werden.
• +Der peroralen Verabreichung sollte – wenn immer möglich – der Vorzug gegeben werden, da Folinsäure im Darm in die physiologische Speicherform überführt wird. Bei Patienten mit Malabsorptionssyndromen oder anderen Störungen des Magen-Darm-Traktes (Erbrechen, Diarrhoe, Subileus u.a.), bei denen eine sichere enterale Resorption nicht gewährleistet ist, muss der Calciumfolinat-Schutz (Rescue) jedoch grundsätzlich parenteral durchgeführt werden.
• -Calciumfolinat wird hier meistens intravenös appliziert. Die beiden Substanzen sollten nicht miteinander gemischt werden, sie können als Bolus gegeben oder kontinuierlich infundiert werden. In der Literatur werden Dosierungen von 60 mg/m²/Tag bis 500 mg/m²/Tag beschrieben. Beim fortgeschrittenen kolorektalen Karzinom (Stadium: Dukes C) können folgende Schemata angewendet werden:
• +Calciumfolinat wird hier meistens intravenös appliziert. Die beiden Substanzen sollten nicht miteinander gemischt werden, sie können als Bolus gegeben oder kontinuierlich infundiert werden.
• +In der Literatur werden Dosierungen von 60 mg/m²/Tag bis 500 mg/m²/Tag beschrieben. Beim fortgeschrittenen kolorektalen Karzinom (Stadium: Dukes C) können folgende Schemata angewendet werden:
• -Calciumfolinat 150 mg intravenös alle 3 h bis Methotrexat–Spiegel <1 μmol/l; anschliessend Calciumfolinat 15 mg alle 3 h bis Methotrexat-Spiegel <0,05 μmol/l
• +Calciumfolinat 150 mg intravenös alle 3 h bis Methotrexat–Spiegel <1 μmol/l; anschliessend Calciumfolinat 15 mg alle 3 h bis Methotrexat-Spiegel <0,05 μmol/l.
• +Calciumfolinat sollte nur durch intramuskuläre oder intravenöse Injektion verabreicht werden und darf nicht intrathekal verabreicht werden. Wenn Folinsäure nach intrathekaler Überdosierung von Methotrexat intrathekal verabreicht wurde, wurde über Todesfälle berichtet.
• +Allgemein
• -Besondere Vorsicht ist bei älteren Patienten geboten, da sie möglicherweise einem erhöhten Toxizitätsrisiko unterliegen.
• -Der «Methotrexat-Rescue» soll nur von erfahrenen Ärzten durchgeführt werden und nur, wenn die Möglichkeit der Methotrexat-Blutspiegelbestimmung besteht. Der Serumspiegel von Methotrexat sollte sorgfältig überwacht werden, um die optimale Dosis sowie die Behandlungsdauer von Calciumfolinat zu bestimmen.
• -Der Übergang von Methotrexat in die Flüssigkeit des «dritten Kompartiments» (Aszites, Ergüsse) sowie die Rückverteilung erfolgen langsam. Dies kann zu einer «Depot-Wirkung» führen, die durch eine Verlängerung der Eliminationsphase die Toxizität des Produktes erhöht.
• -Eine entsprechende Erhöhung der Calciumfolinat-Dosis sowie eine verlängerte Behandlungsdauer könnten deswegen angebracht sein, wobei die oral empfohlene Dosierung nicht überschritten werden darf. Gegebenenfalls muss auf die parenterale Verabreichung ausgewichen werden.
• -Die Kombinationstherapie bei der Behandlung des fortgeschrittenen Kolorektalkarzinoms mit 5-Fluorouracil darf nur von einem für die Onkologie erfahrenen Arzt durchgeführt werden.
• -Calciumfolinat muss vor 5-Fluorouracil gegeben werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Treten Diarrhoe und/oder Stomatitis auf, sollte die Dosis von 5-FU reduziert werden.
• -Die beiden Arzneimittel dürfen nicht in einer Injektion/Infusion gemischt werden.
• +Viele zytotoxische Arzneimittel - direkte oder indirekte Inhibitoren der DNA-Synthese - führen zu Makrozytose (Hydroxycarbamid, Cytarabin, Mercaptopurin, Thioguanin). Eine solche Makrozytose sollte nicht mit Folinsäure behandelt werden.
• +Bei epileptischen Patienten, die mit Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Succinimiden behandelt werden, besteht das Risiko, die Häufigkeit von Anfällen aufgrund einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von antiepileptischen Arzneimitteln zu erhöhen. Eine klinische Überwachung, möglicherweise eine Überwachung der Plasmakonzentrationen und gegebenenfalls eine Dosisanpassung des Antiepileptikums während der Verabreichung von Calciumfolinat und nach Absetzen wird empfohlen.
• +Calciumfolinat/5-Fluorouracil
• -Im Falle einer akzidentellen Überdosierung mit einem Folsäureantagonisten sollte die Behandlung mit Calciumfolinat so schnell wie möglich einsetzen. Mit zunehmendem Zeitintervall zwischen den Behandlungen nimmt die Schutzwirkung des Calciumfolinats ab.
• +Calciumfolinat muss vor 5-Fluorouracil gegeben werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die häufigsten Manifestationen sind Leukopenie, Mukositis, Stomatitis und/oder Durchfall, die dosislimitierend sein können. Treten Diarrhoe und/oder Stomatitis auf, sollte die Dosis von 5-FU reduziert werden. Besondere Vorsicht ist bei älteren Patienten geboten, da sie möglicherweise einem erhöhten Toxizitätsrisiko unterliegen.
• +Die beiden Arzneimittel dürfen nicht in einer Injektion/Infusion gemischt werden.
• +Bei Patienten, die eine kombinierte Behandlung mit 5-Fluorouracil/Calciumfolinat erhalten, sollte der Calciumspiegel überwacht werden, und bei niedrigen Calciumspiegeln sollte eine Calciumergänzung bereitgestellt werden.
• +Die Kombinationstherapie bei der Behandlung des fortgeschrittenen Kolorektalkarzinoms mit 5-Fluorouracil darf nur von einem für die Onkologie erfahrenen Arzt durchgeführt werden.
• +Clalciumfolinat/Methotrexat
• +Spezifische Details zur Verringerung der Methotrexat-Toxizität finden Sie in der Fachinformation von Methotrexat.
• +Calciumfolinat hat keinen Einfluss auf nicht hämatologische Toxizitäten von Methotrexat, wie z.B. die Nephrotoxizität, die sich aus der Ausfällung von Methotrexat und / oder Metaboliten in der Niere ergibt. Bei Patienten mit verzögerter frühzeitiger Elimination von Methotrexat ist es wahrscheinlich, dass sie ein reversibles Nierenversagen und alle mit Methotrexat verbundenen Toxizitäten entwickeln. Das Vorhandensein einer bereits bestehenden oder Methotrexat-induzierten Niereninsuffizienz ist möglicherweise mit einer verzögerten Ausscheidung von Methotrexat verbunden und kann den Bedarf an höheren Dosen oder einer längeren Anwendung von Calciumfolinat bedeuten.
• +Übermässige Calciumfolinat-Dosen müssen vermieden werden, da dies die Antitumoraktivität von Methotrexat beeinträchtigen kann, insbesondere bei ZNS-Tumoren, bei denen sich Calciumfolinat nach wiederholten Zyklen ansammelt.
• +Die Resistenz gegen Methotrexat infolge eines verminderten Membrantransports impliziert auch eine Resistenz gegen Folinsäurerettung, da beide Arzneimittel dasselbe Transportsystem teilen.
• +Eine versehentliche Überdosierung mit einem Folat-Antagonisten wie Methotrexat sollte als medizinischer Notfall behandelt werden. Mit zunehmendem Zeitintervall zwischen der Verabreichung von Methotrexat und der Rettung von Calciumfolinat nimmt die Wirksamkeit von Calciumfolinat bei der Bekämpfung der Toxizität ab.
• +Der «Methotrexat-Rescue» soll nur von erfahrenen Ärzten durchgeführt werden und nur, wenn die Möglichkeit der Methotrexat-Blutspiegelbestimmung besteht. Der Serumspiegel von Methotrexat sollte sorgfältig überwacht werden, um die optimale Dosis sowie die Behandlungsdauer von Calciumfolinat zu bestimmen.
• +Der Übergang von Methotrexat in die Flüssigkeit des «dritten Kompartiments» (Aszites, Ergüsse) sowie die Rückverteilung erfolgen langsam. Dies kann zu einer «Depot-Wirkung» führen, die durch eine Verlängerung der Eliminationsphase die Toxizität des Produktes erhöht.
• +Eine entsprechende Erhöhung der Calciumfolinat-Dosis sowie eine verlängerte Behandlungsdauer könnten deswegen angebracht sein, wobei die oral empfohlene Dosierung nicht überschritten werden darf. Gegebenenfalls muss auf die parenterale Verabreichung ausgewichen werden.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Störungen des Immunsystems:
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Psychiatrische Störungen:
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Gastrointestinale Störungen:
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Neurologische Störungen:
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Gelegentlich: Nach Verabreichung von Calciumfolinat als Injektionslösung wurde Fieber beobachtet.
• -Bei der Kombination mit 5-Fluorouracil wird die zytotoxische Wirkung von 5-Fluorouracil verstärkt, wodurch dessen Nebenwirkungen ebenfalls verstärkt auftreten können. Die am häufigsten beobachteten schweren Reaktionen sind: Leukopenie (9−18%), Mucositis/Stomatitis (11−30%) und/oder Diarrhoe (10−24%) (siehe auch Fachinformation 5-Fluorouracil). Generell hängt die Schwere der Nebenwirkungen von der Dosis des applizierten 5-Fluorouracil ab, durch die Verstärkung der 5-Fluorouracil-induzierten Toxizität:
• -Stoffwechselstörungen:
• +Bei der Kombination mit 5-Fluorouracil wird die zytotoxische Wirkung von 5-Fluorouracil verstärkt, wodurch dessen Nebenwirkungen ebenfalls verstärkt auftreten können. Die am häufigsten beobachteten schweren Reaktionen sind: Leukopenie (9−18%), Mukositis/Stomatitis (11−30%) und/oder Diarrhoe (10−24%) (siehe auch Fachinformation 5-Fluorouracil). Generell hängt die Schwere der Nebenwirkungen von der Dosis des applizierten 5-Fluorouracil ab, durch die Verstärkung der 5-Fluorouracil-induzierten Toxizität.
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Blut- und Lymphsystemstörungen:
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Haut- und Unterhautgewebestörungen:
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Gastrointestinale Störungen:
• -Sehr häufig (>10%): Mukositis, inklusive Stomatitis und Cheilitis sowie Pharyngitis, Oesophagitis Proktitis und Diarrhoe. Therapieassoziierte Todesfälle sind bei der Kombination von hochdosiertem Calciumfolinat mit 5-Fluorouracil gemeldet worden.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig (>10%): Mukositis, inklusive Stomatitis und Cheilitis sowie Pharyngitis, Oesophagitis, Proktitis und Diarrhoe. Therapieassoziierte Todesfälle sind bei der Kombination von hochdosiertem Calciumfolinat mit 5-Fluorouracil gemeldet worden.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -ATC-Code: V03AF03
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Folinsäure (5-Formyl-Tetrahydrofolsäure) ist eine der biologisch aktiven Formen des für den menschlichen Organismus essentiellen Nahrungsfaktors Folsäure. Sie ist an zahlreichen grundlegenden Stoffwechselprozessen beteiligt. Hierzu zählen die Purin-Synthese, Pyrimidin-Nukleotid-Synthese und der Aminosäurestoffwechsel, wo die Folinsäure als Coenzym an der Übertragung von C1-Molekülbausteinen (Methyl-, Formyl-, Formiat- und Hydroxymethylreste) in
• -der Biosynthese von Nukleinsäuren und Methionin beteiligt ist. In hohen Dosen verhindert sie die hämatopoetischen und retikuloendothelialen toxischen Wirkungen des Folsäureantagonisten Methotrexat.
• +ATC-Code
• +V03AF03
• +Wirkungsmechanismus
• +Folinsäure (5-Formyl-Tetrahydrofolsäure) ist eine der biologisch aktiven Formen des für den menschlichen Organismus essentiellen Nahrungsfaktors Folsäure. Sie ist an zahlreichen grundlegenden Stoffwechselprozessen beteiligt. Hierzu zählen die Purin-Synthese, Pyrimidin-Nukleotid-Synthese und der Aminosäurestoffwechsel, wo die Folinsäure als Coenzym an der Übertragung von C1-Molekülbausteinen (Methyl-, Formyl-, Formiat- und Hydroxymethylreste) in der Biosynthese von Nukleinsäuren und Methionin beteiligt ist. In hohen Dosen verhindert sie die hämatopoetischen und retikuloendothelialen toxischen Wirkungen des Folsäureantagonisten Methotrexat.
• +Pharmakodynamik
• +Keine Angaben.
• +Klinische Wirksamkeit
• +Keine Angaben.
• +
• -Mikrobiologische Stabilität
• -Die Lösung enthält kein Konservierungsmittel.
• -Aus mikrobiologischer Sicht sollte die infusionsbereite Lösung sofort nach der Zubereitung verwendet werden. Bei nicht sofortiger Verwendung liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen nach der Zubereitung bis zur Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise 24 Stunden bei 2−8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.
• -Chemisch-physikalische Stabilität
• -Für Calciumfolinat Sandoz eco bei einer Konzentration von 4 mg/ml ist die Stabilität unter Lichteinfluss bei Raumtemperatur über 24 Stunden in 5%iger Glucoselösung geprüft.
• -Durchstechflaschen im Kühlschrank (2−8 °C) lagern.
• -Kapseln bei Raumtemperatur (15−25 °C) lagern.
• -
• +Durchstechflaschen im Kühlschrank (2−8°C) lagern.
• +Kapseln bei Raumtemperatur (15−25°C) lagern.
• +Haltbarkeit nach Anbruch
• +Chemisch-physikalische Stabilität
• +Die chemische und physikalische Stabilität wurde während 28 Tagen bei Raumtemperatur und 2−8°C vor Licht geschützt für unverdünntes Calciumfolinat nachgewiesen.
• +Die chemische und physikalische Stabilität bei Verwendung nach Verdünnung mit 0,9% Natriumchlorid auf Konzentrationen von 0,2 mg/ml und 4,0 mg/ml wurde 28 Tage lang bei 2−8°C nachgewiesen.
• +Die chemische und physikalische Stabilität nach Verdünnung mit Glucose 5% auf eine Konzentration von 0,2 mg/ml wurde 4 Tage und 28 Tage nach Verdünnung auf eine Konzentration von 4,0 mg/ml bei 2−8°C nachgewiesen.
• +Mikrobiologische Stabilität
• +Die Lösung enthält kein Konservierungsmittel.
• +Aus mikrobiologischer Sicht sollte die infusionsbereite Lösung sofort nach der Zubereitung verwendet werden. Bei nicht sofortiger Verwendung liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen nach der Zubereitung bis zur Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise 24 Stunden bei 2−8°C nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.
• -51075, 51076 (Swissmedic).
• +51075, 51076 (Swissmedic)
• -Calciumfolinat Sandoz Kapseln zu 15 mg: 20 Stück. [B]
• -Calciumfolinat Sandoz eco Durchstechflaschen zu 30 mg: 1× 3 ml; 5× 3 ml; 10× 3 ml. [B]
• -Calciumfolinat Sandoz eco Durchstechflaschen zu 50 mg: 1× 5 ml; 5× 5 ml; 10× 5 ml. [B]
• -Calciumfolinat Sandoz eco Durchstechflasche zu 100 mg: 1× 10 ml. [B]
• -Calciumfolinat Sandoz eco Durchstechflasche zu 200 mg: 1× 20 ml. [B]
• -Calciumfolinat Sandoz eco Durchstechflasche zu 350 mg: 1× 35 ml. [B]
• -Calciumfolinat Sandoz eco Durchstechflasche zu 500 mg: 1× 50 ml. [B]
• -Calciumfolinat Sandoz eco Durchstechflasche zu 1000 mg: 1× 100 ml. [B]
• +Calciumfolinat Sandoz Kapseln zu 15 mg: 20 Stück [B]
• +Calciumfolinat Sandoz eco Durchstechflaschen zu 30 mg: 1x 3 ml; 5x 3 ml; 10x 3 ml [B]
• +Calciumfolinat Sandoz eco Durchstechflaschen zu 50 mg: 1x 5 ml; 5x 5 ml; 10x 5 ml [B]
• +Calciumfolinat Sandoz eco Durchstechflasche zu 100 mg: 1x 10 ml [B]
• +Calciumfolinat Sandoz eco Durchstechflasche zu 200 mg: 1x 20 ml [B]
• +Calciumfolinat Sandoz eco Durchstechflasche zu 350 mg: 1x 35 ml [B]
• +Calciumfolinat Sandoz eco Durchstechflasche zu 500 mg: 1x 50 ml [B]
• +Calciumfolinat Sandoz eco Durchstechflasche zu 1000 mg: 1x 100 ml [B]
• -Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.
• +Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz
• -April 2016.
• +September 2021