• -·schwere Hypertriglyceridämie mit oder ohne niedrige HDL-Cholesterinwerte;
• -·gemischte Hyperlipidämie, wenn ein Statin kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird;
• -·bei gemischter Hyperlipidämie bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko zusätzlich zu einem Statin, wenn Triglyzerid- und HDL-Cholesterinwerte nicht ausreichend kontrolliert werden können.
• +schwere Hypertriglyceridämie mit oder ohne niedrige HDL-Cholesterinwerte;
• +gemischte Hyperlipidämie, wenn ein Statin kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird;
• +bei gemischter Hyperlipidämie bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko zusätzlich zu einem Statin, wenn Triglyzerid- und HDL-Cholesterinwerte nicht ausreichend kontrolliert werden können.
• -·schwere Hypertriglyceridämie mit oder ohne niedrige HDL-Cholesterinwerte;
• -·gemischte Hyperlipidämie, wenn ein Statin kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird.
• +schwere Hypertriglyceridämie mit oder ohne niedrige HDL-Cholesterinwerte;
• +gemischte Hyperlipidämie, wenn ein Statin kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird.
• -Bei leicht eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance >20 ml/min), ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Bei einer Kreatinin-Clearance von weniger als 20 ml/min ist die Anwendung kontraindiziert.
• +Bei leicht eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 60-90 ml/min), ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Bei mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30-59 ml/min) wird die Anwendung von Lipanthyl 200M und Lipanthyl 267M Kapseln nicht empfohlen.
• +Bei einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/min ist die Anwendung kontraindiziert.
• -·Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <20 ml/min);
• +·Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min);
• -Vor Beginn einer Therapie mit Fenofibrat sollten sekundäre Ursachen einer Hyperlipidämie, wie beispielsweise ein schlecht eingestellter Typ II Diabetes mellitus, Hypothyreoidismus, nephrotisches Syndrom, Dysproteinämien, obstruktive Lebererkrankungen, pharmakologische Behandlungen oder Alkoholismus ausgeschlossen bzw. behandelt werden. Bei hyperlipidämischen Patienten, die Östrogenpräparate oder östrogenenthaltende Kontrazeptiva einnehmen, sollte festgestellt werden ob die Hyperlipidämie primärer oder sekundärer Natur ist, da oral verabreichte Östrogene eine Erhöhung der Lipidwerte verursachen können.
• +Vor Beginn einer Therapie mit Fenofibrat sollten sekundäre Ursachen einer Hyperlipidämie,, wie beispielsweise ein schlecht eingestellter Typ II Diabetes mellitus, Hypothyreoidismus, nephrotisches Syndrom, Dysproteinämien, obstruktive Lebererkrankungen, pharmakologische Behandlungen oder Alkoholismus ausgeschlossen bzw. behandelt werden. Bei hyperlipidämischen Patienten, die Östrogenpräparate oder östrogenenthaltende Kontrazeptiva einnehmen, sollte festgestellt werden ob die Hyperlipidämie primärer oder sekundärer Natur ist, da oral verabreichte Östrogene eine Erhöhung der Lipidwerte verursachen können.
• -Über Muskeltoxizität, einschliesslich seltener Fälle von Rhabdomyolyse, mit oder ohne Nierenversagen, wurde im Zusammenhang mit der Gabe von Fibraten und anderen lipidsenkenden Arzneimitteln berichtet. Die Inzidenz dieser Störung erhöht sich in Fällen von Hypoalbuminämie und renaler Insuffizienz. Anzeichen für Muskeltoxizität sind diffuse Myalgie, Myositis, Muskelkrämpfe und –schwäche und/oder eine deutliche Erhöhung der CPK (Werte, welche den Normbereich 5fach übersteigen). In diesen Fällen sollte die Behandlung mit Fenofibrat gestoppt werden.
• +Über Muskeltoxizität, einschliesslich seltener Fälle von Rhabdomyolyse, mit oder ohne Nierenversagen, wurde im Zusammenhang mit der Gabe von Fibraten und anderen lipidsenkenden Arzneimitteln berichtet.
• +Die Inzidenz dieser Störung erhöht sich in Fällen von Hypoalbuminämie und renaler Insuffizienz. Anzeichen für Muskeltoxizität sind diffuse Myalgie, Myositis, Muskelkrämpfe und -schwäche und/oder eine deutliche Erhöhung der CPK (Werte, welche den Normbereich 5fach übersteigen). In diesen Fällen sollte die Behandlung mit Fenofibrat gestoppt werden.
• +Reversible Erhöhungen des Serum-Kreatinins wurden bei Patienten berichtet, die Fenofibrat als Monotherapie oder in einer Kombinationstherapie mit Statinen erhielten. Die Erhöhungen des Kreatinins im Serum waren im Allgemeinen über den zeitlichen Verlauf stabil und es lagen keine Belege für einen weiteren Anstieg bei Langzeitbehandlung vor. Nach Absetzen der Behandlung neigten die Werte dazu, auf die Ausgangsspiegel zurückzukehren.
• +In klinischen Studien trat bei 10% der Patienten, die gleichzeitig mit Fenofibrat und Simvastatin behandelt wurden, ein Anstieg des Kreatinins gegenüber dem Ausgangswert von mehr als 30 µmol/l auf, verglichen mit 4,4% der Patienten unter Statin-Monotherapie. Unter den Patienten mit Kombinationstherapie kam es bei 0,3% zu einem klinisch relevanten Anstieg des Kreatinins auf Werte von >200 µmol/l.
• +
• -Orale Antidiabetika
• +Orale Antidiabetika:
• -Untersuchungen an Tieren ergaben keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung, und embryotoxische Effekte wurden nur bei Dosierungen beobachtet, die im maternaltoxischen Bereich lagen. Beim Menschen liegen keine kontrollierten Studien vor, und für die Anwendung des Produktes während der Schwangerschaft ist deshalb Vorsicht geboten.
• +Untersuchungen an Tieren ergaben keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung, und embryotoxische Effekte wurden nur bei Dosierungen beobachtet, die im maternaltoxischen Bereich lagen.
• +Beim Menschen liegen keine kontrollierten Studien vor, und für die Anwendung des Produktes während der Schwangerschaft ist deshalb Vorsicht geboten.
• +Fertilität
• +Im Tier wurden reversible Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Bisher liegen keine klinischen Erfahrungen zur Fertilität bei der Anwendung von Lipanthyl M vor.
• +
• -Selten: Müdigkeit, Schwindel.
• -Gelegentlich: Muskelfunktionsstörungen z.B. Myalgie, Myositis, Muskelkrämpfe und –schwäche).
• +Gelegentlich: Muskelfunktionsstörungen z.B. Myalgie, Myositis, Muskelkrämpfe und -schwäche).
• +Häufig: Homozysteinspiegel im Blut erhöht**.
• +** In der FIELD-Studie betrug der durchschnittliche Anstieg des Homozysteinspiegels im Blut der Patienten, die mit Fenofibrat behandelt wurden, 6,5 µmol/l und ging nach Absetzen der Fenofibrat-Behandlung wieder zurück. Das erhöhte Risiko venöser thrombotischer Ereignisse könnte im Zusammenhang mit dem erhöhten Homozysteinspiegel stehen. Die klinische Signifikanz ist unklar.
• +Störungen des Nervensystems
• +Müdigkeit.
• +
• -Bei der ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) Lipid-Studie handelte es sich um eine randomisierte placebokontrollierte Studie bei 5518 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus, die zusätzlich zu Simvastatin mit Fenofibrat behandelt wurden. Bei der Behandlung mit Fenofibrat plus Simvastatin wurden gegenüber der Simvastatin-Monotherapie keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich des kombinierten primären Endpunkts bestehend aus nicht-tödlichem Myokardinfarkt, nicht-tödlichem Schlaganfall und kardiovaskulär bedingtem Tod beobachtet (Hazard Ratio [HR] 0,92; 95%-KI: 0,79–1,08; p=0,32; absolute Risikoreduktion: 0,74%). In der vorab festgelegten Untergruppe dyslipidämischer Patienten, definiert als diejenigen Patienten in der untersten Tertile des HDL-C-Werts (≤34 mg/dl bzw. 0,88 mmol/l) und in der obersten Tertile des TG-Werts (≥204 mg/dl bzw. 2,3 mmol/l), wurde bei der Behandlung mit Fenofibrat plus Simvastatin gegenüber der Simvastatin-Monotherapie eine relative Risikoreduktion von 31% in Bezug auf das kombinierte primäre Zielkriterium beobachtet (Hazard Ratio [HR] 0,69; 95%-KI: 0,49–0,97; p=0,03; absolute Risikoreduktion: 4,95%). Eine weitere vorab festgelegte Untergruppenanalyse ergab eine statistisch signifikante geschlechtsspezifische Interaktion bei der Behandlung (p=0,01), die auf einen möglichen Behandlungsnutzen der Kombinationstherapie bei Männern hinweist (p=0,037), während bei Frauen für die Kombinationstherapie im Vergleich zur Simvastatin-Monotherapie ein potentiell höheres Risiko für das Erreichen des primären Endpunkts bestand (p=0,069). In der bereits genannten Untergruppe dyslipidämischer Patienten wurde eine solche Interaktion nicht beobachtet, es gab jedoch keine klaren Belege für den Nutzen einer Behandlung dyslipidämischer Frauen mit Fenofibrat plus Simvastatin; ferner konnte in dieser Untergruppe eine mögliche nachteilige Wirkung nicht ausgeschlossen werden.
• +Bei der ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) Lipid-Studie handelte es sich um eine randomisierte placebokontrollierte Studie bei 5'518 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus, die zusätzlich zu Simvastatin mit Fenofibrat behandelt wurden. Bei der Behandlung mit Fenofibrat plus Simvastatin wurden gegenüber der Simvastatin-Monotherapie keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich des kombinierten primären Endpunkts bestehend aus nicht-tödlichem Myokardinfarkt, nicht-tödlichem Schlaganfall und kardiovaskulär bedingtem Tod beobachtet (Hazard Ratio [HR] 0,92; 95%-KI: 0,79–1,08; p=0,32; absolute Risikoreduktion: 0,74%). In der vorab festgelegten Untergruppe dyslipidämischer Patienten, definiert als diejenigen Patienten in der untersten Tertile des HDL-C-Werts (≤34 mg/dl bzw. 0,88 mmol/l) und in der obersten Tertile des TG-Werts (≥204 mg/dl bzw. 2,3 mmol/l), wurde bei der Behandlung mit Fenofibrat plus Simvastatin gegenüber der Simvastatin-Monotherapie eine relative Risikoreduktion von 31% in Bezug auf das kombinierte primäre Zielkriterium beobachtet (Hazard Ratio [HR] 0,69; 95%-KI: 0,49–0,97; p=0,03; absolute Risikoreduktion: 4,95%). Eine weitere vorab festgelegte Untergruppenanalyse ergab eine statistisch signifikante geschlechtsspezifische Interaktion bei der Behandlung (p=0,01), die auf einen möglichen Behandlungsnutzen der Kombinationstherapie bei Männern hinweist (p=0,037), während bei Frauen für die Kombinationstherapie im Vergleich zur Simvastatin-Monotherapie ein potentiell höheres Risiko für das Erreichen des primären Endpunkts bestand (p=0,069). In der bereits genannten Untergruppe dyslipidämischer Patienten wurde eine solche Interaktion nicht beobachtet, es gab jedoch keine klaren Belege für den Nutzen einer Behandlung dyslipidämischer Frauen mit Fenofibrat plus Simvastatin; ferner konnte in dieser Untergruppe eine mögliche nachteilige Wirkung nicht ausgeschlossen werden.
• -Die maximale Plasmakonzentration Cmax wird im Durchschnitt 4-5 Stunden nach oraler Einnahme des Präparates erreicht. Die Plasmakonzentrationen bleiben bei gleichbleibender Dosierung konstant.
• +Die maximale Plasmakonzentration Cmax wird im Durchschnitt 4-5 Stunden nach oraler Einnahme des Präparates erreicht. .Die Plasmakonzentrationen bleiben bei gleichbleibender Dosierung konstant.
• -Bei Untersuchungen zur chronischen Toxizität von Fenofibrat an Ratte, Hund und Rhesusaffe zeigten sich eine Erhöhung der Leberserumenzyme und ein erhöhtes Organgewicht. In vitro und in vivo Tests zur Mutagenität von Fenofibrat verliefen negativ. Bei Ratten wurden in hohen Dosen Lebertumore gefunden, die auf Peroxisomenproliferation zurückzuführen sind. Diese Veränderungen sind spezifisch für Nagetiere, und eine Relevanz für die therapeutische Anwendung beim Menschen ergibt sich daraus nicht. Hinweise auf eine Beeinflussung der Fertilität ergaben sich keine.
• +Studien zur akuten Toxizität haben keine relevanten Informationen zur spezifischen Toxizität von Fenofibrat erbracht.
• +In einer 3-monatigen, nicht klinischen Studie zur oralen Anwendung von Fenofibrinsäure, dem aktiven Metaboliten von Fenofibrat, bei Ratten zeigte sich eine Skelettmuskeltoxizität (insbesondere bei Muskeln mit vielen Typ-1-Muskelfasern bzw. langsamen oxidativen Fasern) und eine Degeneration des Herzens, eine Anämie und eine Verringerung des Körpergewichts, und zwar bei Expositionen von mindestens dem 50-fachen der humanen Exposition mit Skeletttoxizität und mehr als dem 15-fachen der Exposition mit Toxizität am Herzmuskel.
• +Reversible Ulzera und Erosionen im Gastrointestinaltrakt traten bei Hunden auf, die über 3 Monate Expositionen ausgesetzt wurden, die circa dem 7-fachen der humantherapeutischen Exposition (AUC) entsprachen.
• +Bei Untersuchungen zur chronischen Toxizität von Fenofibrat an Ratte, Hund und Rhesusaffe zeigten sich eine Erhöhung der Leberserumenzyme und ein erhöhtes Organgewicht. In vitro und in vivo Tests zur Mutagenität von Fenofibrat verliefen negativ. Bei Ratten und Mäusen wurden in hohen Dosen Lebertumore gefunden, die auf Peroxisomenproliferation zurückzuführen sind. Diese Veränderungen sind spezifisch für kleine Nagetiere und wurden nicht bei anderen Tierarten beobachtet. Eine Relevanz für die therapeutische Anwendung beim Menschen ergibt sich daraus nicht.
• +Studien mit Mäusen, Ratten und Kaninchen zeigten keine teratogenen Wirkungen auf. Embryotoxische Wirkungen wurden bei Dosen im Bereich der maternalen Toxizität beobachtet. Bei hohen Dosen zeigten sich eine Verlängerung der Trächtigkeitsdauer und Schwierigkeiten bei der Geburt.
• +In nicht klinischen Studien zur Reproduktionstoxizität mit Fenofibrat wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität ermittelt. Bei Studien zur Toxizität mit wiederholter Anwendung von Fenofibrinsäure in jungen Hunden wurden jedoch reversible Hypospermie, testikuläre Vakuolisierung sowie unreife Ovarien beobachtet.
• -BGP Products GmbH, 6341 Baar.
• +BGP Products GmbH, 6341 Baar
• -Juni 2016.
• -[Version 105 D]
• +Januar 2017.
• +[Version 106D]