• -Wirkstoff
• +Wirkstoffe
• +Für die Dosierung und Anwendung von Vesanoid sollen auch die einschlägigen aktuellen konsensbasierten Leitlinien beachtet werden.
• -Es wird die orale Verabreichung einer täglichen Gesamtdosis von 45 mg/m2 Körperoberfläche, aufgeteilt auf zwei gleiche Dosen, empfohlen. Dies entspricht einer Erwachsenendosis von zirka 8 Weichkapseln.
• +Es wird die orale Verabreichung einer täglichen Gesamtdosis von 45 mg/m2 Körperoberfläche, aufgeteilt auf zwei gleiche Dosen, empfohlen. Dies entspricht einer Erwachsenendosis von zirka 8 Weichkapseln pro Patient und Tag (eine Kapsel enthält 10 mg Tretinoin).
• -Es wird empfohlen, pädiatrische Patienten mit 45 mg/m2 zu behandeln, solange keine schweren Nebenwirkungen auftreten. Besonders bei Kindern und Jugendlichen mit hartnäckigen Kopfschmerzen sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden.
• +Es liegen nur begrenzte Informationen über die Sicherheit und Wirksamkeit von Tretinoin bei Kindern vor. Für Kinder gilt das gleiche Behandlungsschema wie für Erwachsene. Die optimale pädiatrische Dosis von Tretinoin ist noch nicht festgelegt worden. Um die mit Tretinoin verbundene Toxizität zu verringern, kann die Tagesdosis bei Kindern auf 25 mg/m2 reduziert werden. Eine Dosisreduzierung sollte insbesondere bei Kindern mit Toxizitätssymptomen, wie z.B. hartnäckigen Kopfschmerzen, in Betracht gezogen werden.
• +Patienten mit hohem Risiko
• +Eine Behandlungsoption für Patienten mit hohem Risiko eines Krankheitsrückfalls gemäss dem Sanz-Score ist die Dreifachkombination aus Tretinoin, Arsentrioxid und Chemotherapie (Anthrazykline) zur Induktion, gefolgt von einer Konsolidierung mit Tretinoin und Arsentrioxid.
• +Patienten mit Hyperleukozytose
• +Patienten mit Hyperleukozytose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») können gleich zu Beginn der Induktionstherapie eine zusätzliche Chemotherapie erhalten.
• -Da hier keine Erfahrungen vorliegen, sollte die Dosis vorsichtshalber auf 25 mg/m2 Körperoberfläche reduziert werden.
• +Aufgrund begrenzter Informationen zu Patienten mit Leber- und/oder Niereninsuffizienz sollte die Dosis als Vorsichtsmassnahme auf 25 mg/m2 reduziert werden.
• +Dosisverzögerung, Dosisänderung und Wiederaufnahme der Behandlung
• +Bei schwerem Differenzierungssyndrom (DS, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») sollte eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie mit Tretinoin in Betracht gezogen werden. Die Behandlung mit Tretinoin sollte während der anfänglichen akuten symptomatischen Phase unterbrochen werden und wieder aufgenommen werden, wenn die Symptome abklingen.
• +Beim Auftreten von intrakranieller Hypertonie/Pseudotumor cerebri (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») wird eine Reduktion der Tretinoin-Dosis empfohlen.
• -Vesanoid ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Tretinoin oder irgendeinen Bestandteil des Arzneimittels kontraindiziert.
• +Vesanoid ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Tretinoin oder irgendeinen Bestandteil des Arzneimittels, andere Retinoide, Soja oder Erdnuss kontraindiziert.
• -Die Verwendung von Tretinoin in Kombination mit Tetracyclinen, oralen niedrigdosierten
• -Monogestagenpräparaten zur Kontrazeption und Vitamin A ist kontraindiziert (siehe «Interaktionen»).
• +Die Verwendung von Tretinoin in Kombination mit Tetracyclinen, oralen niedrigdosierten Monogestagenpräparaten zur Kontrazeption, Retinoiden und Vitamin A ist kontraindiziert (siehe «Interaktionen»).
• -Bei Patienten mit akuter Promyelozytenleukämie sind während der Therapie mit Tretinoin unterstützende Massnahmen angezeigt, z.B. Blutungsprophylaxe und umgehende Behandlung von Infektionen. Blutbild, Gerinnungsstatus, Leberfunktionswerte sowie Triglycerid- und Cholesterinspiegel dieser Patienten sollten häufig kontrolliert werden.
• -
• +Bei Patienten mit akuter Promyelozytenleukämie sind während der Therapie mit Tretinoin unterstützende Massnahmen angezeigt, z.B. Blutungsprophylaxe und umgehende Behandlung von Infektionen. Blutbild, Gerinnungsstatus, Leberfunktionswerte sowie Triglycerid- und Cholesterinspiegel dieser Patienten sollten häufig überwacht werden.
• +Zu den unterstützenden Massnahmen gegen die APL-assoziierte Koagulopathie gehören die Verabreichung von Thrombozytentransfusionen zur Aufrechterhaltung einer Thrombozytenzahl von > 30-50 x 109/L und die Verabreichung von gefrorenem Frischplasma oder Fibrinogen zur Aufrechterhaltung eines Fibrinogenspiegels von > 100-150 mg/dL. Diese Werte sollten täglich überwacht werden, und die unterstützende Behandlung sollte während der gesamten Induktionsphase fortgesetzt werden, bis die klinischen und labortechnischen Anzeichen einer Koagulopathie verschwunden sind.
• +Differenzierungssyndrom (früher bekannt als Retinsäure-Syndrom)
• +Ein sogenanntes «Differenzierungssyndrom» (DS) wurde bei vielen mit Tretinoin behandelten Patienten mit APL (in einigen klinischen Prüfungen bis zu 26%) beobachtet und kann tödlich sein. Das DS ist charakterisiert durch Fieber, Dyspnoe, akute Atemnot, Lungeninfiltrate, Hypotonie, Pleura- und Perikardergüsse, periphere Ödeme, Gewichtszunahme und kann zu Lungen-, Leber-, Nieren- und Multiorganversagen führen. Unbehandelt kann dieses Syndrom zum Tode führen. Die frühzeitige Erkennung und Behandlung von DS ist daher von grösster Bedeutung. DS geht häufig mit einer Hyperleukozytose einher (siehe «Hyperleukozytose»).
• +Ein erhöhter Body-Mass-Index (BMI) hat sich als Vorhersagefaktor für DS erwiesen. Daher sollten Patienten mit erhöhtem BMI während der Therapie engmaschig überwacht werden, insbesondere im Hinblick auf die Atemfunktionen, die Diurese und den Kreatininspiegel.
• +Eine Behandlung mit Dexamethason (10 mg alle 12 Stunden während mindestens 3 Tagen oder bis zum Abklingen der Symptome) sollte sofort erfolgen, wenn Symptome des DS auftreten.
• +Wenn ein schweres DS vorliegt, soll die vorläufige Unterbrechung der Tretinoin-Behandlung in Betracht gezogen werden.
• +Hyperleukozytose
• +In klinischen Studien wurde sehr häufig (in 75% der Fälle) eine Hyperleukozytose beobachtet, die mit einem DS einhergehen kann (siehe «Differenzierungssyndrom»).
• +Patienten, bei denen eine Hyperleukozytose auftritt, sollten mit einer Chemotherapie auf Anthrazyklinbasis in voller Dosierung behandelt werden. Eine sofortige Behandlung wird Patienten mit einer Leukozytenzahl von ≥ 5 x 109/L bei der Diagnose oder zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Therapie empfohlen.
• +Pseudotumor cerebri
• +Tretinoin kann intrakranielle Hypertonie/Pseudotumor cerebri verursachen. Pseudotumor cerebri ist eine gutartige intrakranielle Hypertonie mit Hirnödem und ohne Tumor, klinisch gekennzeichnet durch Kopfschmerzen, Papillenödem, Diplopie und möglicherweise einen veränderten Bewusstseinszustand.
• +Die gleichzeitige Anwendung anderer Wirkstoffe, von denen bekannt ist, dass sie intrakranielle Hypertonie/Pseudotumor cerebri verursachen können, kann das Risiko für diesen Zustand erhöhen (siehe «Interaktionen»).
• +Wenn intrakranielle Hypertonie/Pseudotumor cerebri auftritt, wird eine Reduzierung der Tretinoin-Dosis empfohlen, zusätzlich zur Verabreichung von Diuretika (Acetazolamid), Kortikosteroiden und/oder Analgetika.
• +Pädiatrische Population
• +Pseudotumor cerebri (siehe «Unerwünschte Wirkungen») tritt bei pädiatrischen Patienten häufiger auf als bei Erwachsenen. Klinische Studiendaten zeigen eine geringere Inzidenz von Pseudotumor cerebri bei Verwendung einer niedrigeren Tretinoindosis, ohne dass die Ergebnisse beeinträchtigt werden. Daher sollte bei Kindern mit Toxizitätssymptomen, wie z.B. hartnäckigen Kopfschmerzen, eine Dosisreduzierung auf 25 mg/m2 erwogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +QTc-Verlängerung
• +In Zusammenhang mit der Behandlung mit Tretinoin und Arsentrioxid wurden QTc-Verlängerungen beobachtet. Dies könnte zu lebensbedrohlichen Torsade de Pointes Arrhythmien führen. Zum Erkennen einer QTc-Verlängerung sollten EKG-Registrierungen vor und während der Behandlung, besonders bei Patienten mit vorhandenen Risiko-Faktoren, erfolgen.
• +Hepatotoxizität
• +Die Hepatotoxizität wird durch die kombinierte Verwendung von Tretinoin und Arsentrioxid verstärkt. Eine erhöhte Lebertoxizität wurde vorwiegend während der ersten Therapiephase (Induktion) festgestellt und äußerte sich hauptsächlich in erhöhten Transaminase-Spiegeln. Die beobachteten hepatischen Schädigungen waren nach Absetzen von Arsentrioxid und/oder Tretinoin reversibel.
• +Psychiatrische Störungen
• +
• -In klinischen Studien wurde sehr häufig (in 75% der Fälle) eine Hyperleukozytose beobachtet, die mit dem sogenannten Retinsäuresyndrom (Retinoic Acid Syndrome, RAS) einhergehen kann. Ein RAS wurde bei vielen mit Tretinoin behandelten Patienten mit APL (in manchen klinischen Prüfungen bis zu 25%) beobachtet. Charakteristisch für ein RAS sind Fieber, Dyspnoe, akute Atemnot, Lungeninfiltrate, Hypotonie, Pleura- und Perikardergüsse, Ödeme, Gewichtszunahme, Leber-, Nieren- und Multiorganversagen. Unbehandelt kann dieses Syndrom zum Tode führen.
• -Die Häufigkeit von RAS kann reduziert werden, wenn folgende Therapieempfehlungen beachtet werden:
• --Bei einer Leukozytenzahl von > 5 x 109/l bei Diagnosestellung sofortige Behandlung mit einer Kombination von Tretinoin und einer zytostatischen Chemotherapie.
• --Bei einer Leukozytenzahl von < 5 x 109/l unmittelbar vor Beginn der Therapie mit Tretinoin zusätzliche Verabreichung einer Chemotherapie, wenn die Leukozyten folgende Werte erreichen:
• -≥ 6 x 109/l zu irgendeinem Zeitpunkt zwischen dem 1. und 6. Behandlungstag
• -oder ≥ 10 x 109/l zu irgendeinem Zeitpunkt zwischen dem 7. und 10. Behandlungstag
• -oder ≥ 15 x 109/l zu irgendeinem Zeitpunkt zwischen dem 11. und 28. Behandlungstag.
• -Eine Behandlung mit Dexamethason (10 mg alle 12 Stunden während höchstens 3 Tagen oder bis zum Abklingen der Symptome) sollte sofort erfolgen, wenn Symptome des RAS auftreten. Wenn ein mässiges oder schweres RAS vorliegt, soll die vorläufige Unterbrechung der Tretinoin-Behandlung in Betracht gezogen werden.
• -Im ersten Behandlungsmonat besteht ein Risiko für Thrombosen (sowohl arteriell als auch venös), welche jedes Organsystem betreffen können (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Daher ist Vorsicht geboten, wenn Patienten gleichzeitig mit Vesanoid und antifibrinolytischen Wirkstoffen wie Tranexamsäure oder Aprotinin behandelt werden (siehe «Interaktionen»).
• -Da es während der Behandlung zu einer Hyperkalzämie kommen kann, müssen die
• -Serumcalciumspiegel überwacht werden.
• +Andere
• +Fälle von Sweet-Syndrom (akute febrile neutrophile Dermatitis) sprachen sehr gut auf eine Kortikosteroidbehandlung an.
• +Während des ersten Behandlungsmonats besteht ein Thromboserisiko (sowohl venös als auch arteriell), welches jedes Organsystem betreffen kann (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Daher ist bei der Behandlung von Patienten mit der Kombination von Tretinoin und Antifibrinolytika, wie Tranexamsäure, Aminocapronsäure oder Aprotinin, Vorsicht geboten, da Fälle von tödlich verlaufenden thrombotischen Komplikationen gemeldet wurden (siehe «Interaktionen»).
• +Da während der Therapie eine Hyperkalzämie auftreten kann, sollten der Patient auf Symptome einer Hyperkalzämie und der Serumkalziumspiegel überwacht werden.
• +Beratung für Frauen im gebärfähigen Alter (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»)
• +Tretinoin ist ein Retinoid, und bei Menschen, die Retinoid-Arzneimitteln ausgesetzt waren, sind teratogene Wirkungen beobachtet worden. Daher sollte eine Therapie mit Tretinoin bei einer Patientin im gebärfähigen Alter nur begonnen werden, wenn sie über die Risiken einer Schwangerschaft während der Behandlung mit Tretinoin informiert ist. Die Patientin muss eine zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung anwenden, und vor der Behandlung und in monatlichen Abständen während der Therapie müssen Schwangerschaftstests durchgeführt werden.
• +Mikrodosierte Gestagenpräparate («Minipille») sind eine ungeeignete Verhütungsmethode während der Behandlung mit Tretinoin (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Tretinoin wird in der Leber hauptsächlich durch CYP2C8 metabolisiert. Spezifische Hemmer oder Induktoren von CYP2C8 können die Pharmakokinetik von Vesanoid verändern. Arzneimittel, die CYP3A4 induzieren oder hemmen, haben keinen nennenswerten Einfluss auf die Metabolisierungsrate von Retinsäure. Umgekehrt kann Tretinoin den oxidativen Stoffwechsel von Arzneimitteln hemmen, die durch CYP2C8 metabolisiert werden (dies betrifft beispielsweise die Hydroxylierungsrate von Taxol). Retinsäure hemmt das am oxidativen Stoffwechsel zahlreicher Arzneimittel beteiligte Isoenzym CYP3A4 nicht in nennenswertem Masse.
• -Es liegen keine Daten über eine mögliche pharmakokinetische Interaktion zwischen Tretinoin und Daunorubicin oder Cytarabin vor.
• -Antifibrinolytische Wirkstoffe wie Tranexamsäure oder Aprotinin: Bei Patienten, die gleichzeitig mit Tretinoin und antifibrinolytischen Wirkstoffen behandelt wurden, sind selten Fälle von tödlich verlaufenden thrombotischen Komplikationen gemeldet worden. Deshalb ist Vorsicht geboten bei gleichzeitiger Verabreichung von Tretinoin und diesen Wirkstoffen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen zeigen, dass die gleichzeitige Anwendung von Antimykotika vom Imidazol- und Triazol-Typ, insbesondere bei oraler Verabreichung, die Toxizität von Tretinoin erhöhen kann. Besondere Vorsicht ist geboten, wenn diese Wirkstoffe mit oral verabreichtem Tretinoin (wie Vesanoid®) kombiniert werden.
• -Eine systemische Behandlung mit Retinoiden kann zu einer Steigerung des intrakraniellen Druckes führen. Da Tetracycline den intrakraniellen Druck ebenfalls steigern können, dürfen Patienten nicht gleichzeitig mit Tretinoin und Tetracyclinen behandelt werden.
• +Eine systemische Behandlung mit Retinoiden kann zu einer Steigerung des intrakraniellen Druckes führen (Pseudotumor cerebri). Da Tetracycline den intrakraniellen Druck ebenfalls steigern können, dürfen Patienten nicht gleichzeitig mit Tretinoin und Tetracyclinen behandelt werden.
• +Andere Retinoide
• +Risiko einer A-Hypervitaminose.
• +Pharmakokinetische Interaktionen
• +Tretinoin wird in der Leber durch Vertreter der Cytochrom P450-Enzyme (CYP) metabolisiert, darunter CYP3A4, CYP2C8 sowie CYP26A1. Spezifische Hemmer (z. B. Ketoconazol, Cimetidin, Erythromycin, Verapamil, Diltiazem und Ciclosporin) oder Induktoren (z. B. Rifampicin, Glucocorticoide, Phenobarbital und Pentobarbital) der P450-Enzyme können die Pharmakokinetik von Tretinoin verändern. Umgekehrt kann Tretinoin den oxidativen Stoffwechsel von Arzneimitteln hemmen, die durch CYP2C8 metabolisiert werden (dies betrifft beispielsweise die Hydroxylierungsrate von Taxol). Tretinoin hemmt das am oxidativen Stoffwechsel zahlreicher Arzneimittel beteiligte Isoenzym CYP3A4 nicht in nennenswertem Masse.
• +Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen zeigen, dass die gleichzeitige Anwendung von Antimykotika vom Imidazol- und Triazol-Typ (z. B. Fluconazol, Voriconazol, Posaconazol), insbesondere bei oraler Verabreichung, die Toxizität von Tretinoin erhöhen kann (z. B. Pseudotumor cerebri, Hyperkalzämie). Vermutlich resultiert dies aus einer pharmakokinetischen Interaktion, an der hauptsächlich CYP3A4 beteiligt ist. Besondere Vorsicht ist geboten, wenn diese Wirkstoffe mit oral verabreichtem Tretinoin (wie Vesanoid®) kombiniert werden. Eine Kombination mit anderen starken CYP3A4-Inhibitoren (Proteaseinhibitoren oder Makroliden, z. B. Clarithromycin) könnte die Toxizität ebenfalls verstärken. Gegebenenfalls ist eine Reduktion der Tretinoin-Dosis zu erwägen.
• +Es liegen keine Daten über eine mögliche pharmakokinetische Interaktion zwischen Tretinoin und Daunorubicin, Idarubicin oder Cytarabin vor.
• +Pharmakodynamische Interaktionen
• +Antifibrinolytische Wirkstoffe wie Tranexamsäure, Aminocapronsäure oder Aprotinin: Bei Patienten, die gleichzeitig mit Tretinoin und antifibrinolytischen Wirkstoffen behandelt wurden, sind selten Fälle von tödlich verlaufenden thrombotischen Komplikationen gemeldet worden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Deshalb ist Vorsicht geboten bei gleichzeitiger Verabreichung von Tretinoin und diesen Wirkstoffen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schwangerschaft
• -Schwangerschaft: Tretinoin ist teratogen. Seine Verwendung ist bei schwangeren Frauen und bei Frauen, die unter der Behandlung mit Tretinoin oder einen Monat nach Ende einer solchen Behandlung schwanger werden könnten, kontraindiziert, es sei denn, dass der Nutzen der Behandlung mit Tretinoin das Risiko für fetale Missbildungen überwiegt, wenn der Schweregrad der Erkrankung und die Dringlichkeit der Behandlung in Betracht gezogen werden. Für jeden Fetus besteht ein sehr hohes Risiko für Missbildungen, wenn während der Einnahme von Tretinoin – unabhängig von der Höhe der Dosis und der Dauer der Einnahme – eine Schwangerschaft eintritt oder besteht. Daher darf die Behandlung mit Tretinoin bei Frauen im gebärfähigen Alter nur durchgeführt werden, wenn alle im Folgenden aufgeführten Vorsichtsmassnahmen beachtet wurden: -Die Patientin wurde von ihrem Arzt über die Gefahren bei Eintritt einer Schwangerschaft während und bis zu 1 Monat nach Beendigung der Behandlung mit Tretinoin informiert. -Sie ist einverstanden, die zwingend vorgeschriebenen Kontrazeptionsmassnahmen (siehe auch «Kontraindikationen», «Interaktionen») zuverlässig durchzuführen, d.h. eine zuverlässige Verhütungsmethode ohne Unterbrechung während und 1 Monat nach Beendigung der Behandlung mit Tretinoin anzuwenden. -Schwangerschaftstests müssen während der Therapie in monatlichen Abständen durchgeführt werden. Sollte trotz dieser Vorsichtsmassnahmen unter der Behandlung mit Tretinoin oder bis zu 1 Monat nach Absetzen des Arzneimittels eine Schwangerschaft eintreten, besteht ein hohes Risiko für eine schwere fetale Missbildung, insbesondere wenn Tretinoin im ersten Schwangerschaftstrimenon verabreicht wurde.
• +Schwangerschaft
• +Schwangerschaft: Tretinoin ist teratogen (siehe «Kontraindikationen» und «Präklinische Daten»). Beim Menschen liegen nur wenige Daten über die Anwendung von Tretinoin bei schwangeren Frauen vor, aber es besteht ein hohes Risiko für schwere Missbildungen des Fötus, insbesondere wenn Tretinoin im ersten Trimester verabreicht wird. Vesanoid darf während der Schwangerschaft, insbesondere im ersten Trimester, oder bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmittel anwenden, nicht angewendet werden, es sei denn, dass der Nutzen der Behandlung mit Tretinoin das Risiko für fetale Missbildungen überwiegt, wenn der Schweregrad der Erkrankung und die Dringlichkeit der Behandlung in Betracht gezogen werden. Wenn Vesanoid in der Frühschwangerschaft verabreicht wird, muss die Patientin auf das teratogene Risiko von Vesanoid und das Risiko einer schweren Missbildung des Fötus hingewiesen werden. Für jeden Fötus besteht ein sehr hohes Risiko für Missbildungen, wenn während der Einnahme von Tretinoin – unabhängig von der Höhe der Dosis und der Dauer der Einnahme – eine Schwangerschaft eintritt oder besteht. Daher darf die Behandlung mit Tretinoin bei Frauen im gebärfähigen Alter nur durchgeführt werden, wenn alle im Folgenden aufgeführten Vorsichtsmassnahmen berücksichtigt wurden: -Die Patientin wurde von ihrem Arzt über die Gefahren bei Eintritt einer Schwangerschaft während und bis zu 1 Monat nach Beendigung der Behandlung mit Tretinoin informiert. -Sie ist einverstanden, die zwingend vorgeschriebenen Kontrazeptionsmassnahmen (siehe auch «Kontraindikationen», «Interaktionen») einzuhalten, d.h. eine zuverlässige Verhütungsmethode ohne Unterbrechung während und 1 Monat nach Beendigung der Behandlung mit Tretinoin anzuwenden. -Schwangerschaftstests müssen während der Therapie in monatlichen Abständen durchgeführt werden. Sollte trotz dieser Vorsichtsmassnahmen unter der Behandlung mit Tretinoin oder bis zu 1 Monat nach Absetzen des Arzneimittels eine Schwangerschaft eintreten, besteht ein hohes Risiko für eine schwere fetale Missbildung, insbesondere wenn Tretinoin im ersten Schwangerschaftstrimenon verabreicht wurde.
• -Vor Beginn einer Tretinoin-Therapie sollte abgestillt werden.
• +Vor Beginn einer Tretinoin-Therapie muss abgestillt werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Die Fähigkeit, Fahrzeuge zu lenken und Maschinen zu bedienen, kann während der Behandlung mit Tretinoin beeinträchtigt sein, vor allem wenn die Patienten an Schwindel oder starken Kopfschmerzen leiden.
• +Vesanoid hat einen mässigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, da es während der Einnahme zu Nebenwirkungen wie starken Kopfschmerzen, Schwindel oder Sehstörungen kommen kann.
• +Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -In klinischen Studien wurde sehr häufig (in 75% der Fälle) eine Hyperleukozytose beobachtet, die mit dem sogenannten Retinsäuresyndrom (Retinoic Acid Syndrome, RAS) einhergehen kann. Ein RAS wurde bei vielen mit Tretinoin behandelten Patienten mit APL (in manchen klinischen Prüfungen bis zu 25%) beobachtet. Charakteristisch für ein RAS sind Fieber, Dyspnoe, akute Atemnot, Lungeninfiltrate, Hypotonie, Pleura- und Perikardergüsse, Ödeme, Gewichtszunahme, Leber-, Nieren- und Multiorganversagen. Unbehandelt kann dieses Syndrom zum Tode führen.
• -Blut und Lymphsystem
• +In klinischen Studien wurde sehr häufig (in 75% der Fälle) eine Hyperleukozytose beobachtet, die mit dem sogenannten Differenzierungssyndrom (DS) einhergehen kann. Ein DS wurde bei vielen mit Tretinoin behandelten Patienten mit APL (in manchen klinischen Prüfungen bis zu 26%) beobachtet. Charakteristisch für ein DS sind Fieber, Dyspnoe, akute Atemnot, Lungeninfiltrate, Hypotonie, Pleura- und Perikardergüsse, Ödeme, Gewichtszunahme, Leber-, Nieren- und Multiorganversagen. Unbehandelt kann dieses Syndrom zum Tode führen.
• +Wie alle Arzneimittel kann Vesanoid unerwünschte Wirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen. Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: sehr häufig (≥1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1000, <1/100), selten (>1/10000, <1/1000), sehr selten (<1/1000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Immunsystem
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Psychiatrische Störungen
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Nervensystem
• ->75%: Kopfschmerzen, intrakranielle Druckerhöhung/Pseudotumor cerebri (hauptsächlich bei Kindern), Schwindel, Parästhesien
• -Augen
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +>75%: Kopfschmerzen, intrakranielle Hypertonie/Pseudotumor cerebri (hauptsächlich bei Kindern), Schwindel, Parästhesien
• +Augenerkrankungen
• -Ohr und Innenohr
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Herz
• +Herzerkrankungen
• -Atmungsorgane
• +Nicht bekannt: Myokarditis, Perikarditis
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Haut
• ->75%: Cheilitis, Trockenheit, Erythem und Exanthem, Juckreiz, Schwitzen, Haarausfall.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +>75%: Cheilitis, Trockenheit, Erythem und Exanthem, Juckreiz, Schwitzen, Haarausfall
• -Muskelskelettsystem
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Reproduktionssystem und Brust
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Allgemeine Störungen
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -50%-75%: Erhöhung der Serumtriglyceride, des Cholesterins, der Transaminasen (ALAT, ASAT) und des Creatinins
• +50%-75%: Erhöhung der Serumtriglyceride, des Cholesterins, der Transaminasen (ALAT, ASAT) und des Kreatinins
• -Zur Anwendung von Tretinoin bei Kindern und Jugendlichen liegen nur beschränkte Sicherheitsinformationen vor. Es gibt einzelne Meldungen über verstärkte Nebenwirkungen, insbesondere über ein häufigeres Auftreten von Pseudotumor cerebri.
• +Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• +Das Differenzierungssyndrom (DS, früher bekannt als Retinsäure-Syndrom) kann tödlich verlaufen und ist gekennzeichnet durch Fieber, Dyspnoe, akute Atemnot, Lungeninfiltrate, Pleura- und Perikardergüsse, Hypotonie, Ödeme, Gewichtszunahme, Leber-, Nieren- und Multiorganversagen. Das Differenzierungssyndrom ist häufig mit einer Hyperleukozytose verbunden. Zur Prävention und Behandlung des Differenzierungssyndroms siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Leukozytose/Hyperleukozytose sind häufige unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit der Tretinoin-Therapie der APL und können mit einem DS einhergehen. Die meisten Fälle von Leukozytose/Hyperleukozytose sind jedoch nicht mit einem DS verbunden.
• +Pädiatrische Population
• +Zur Anwendung von Tretinoin bei Kindern und Jugendlichen liegen nur beschränkte Sicherheitsinformationen vor. Es gibt einzelne Meldungen über verstärkte Nebenwirkungen im Vergleich zu Erwachsenen, insbesondere wurde ein häufigeres Auftreten von Pseudotumor cerebri beobachtet. Dessen Inzidenz nimmt mit der Verwendung einer niedrigeren Dosis von Tretinoin ab.
• -L01XX14
• +L01XF01
• -Der Wirkungsmechanismus bei der akuten Promyelozytenleukämie (APL) ist nicht bekannt. Er beruht möglicherweise auf einer veränderten Bindung von Tretinoin an den nukleären Retinsäure-Rezeptor RAR-α, wenn dieser durch Fusion mit einem als PML bezeichneten Protein verändert ist.
• +Nach der französisch-amerikanisch-britischen Klassifikation hämatologischer Erkrankungen (FAB) wird die akute promyelozytäre Leukämie (APL) als M3- und M3v-Form der akuten myeloischen Leukämie (AML) eingestuft. Der Wirkungsmechanismus von Tretinoin bei der akuten Promyelozytenleukämie (APL) ist nicht vollständig bekannt. Er beruht möglicherweise auf einer veränderten Bindung von Tretinoin an den nukleären Retinsäure-Rezeptor RAR-α, wenn dieser durch Fusion mit einem als PML bezeichneten Protein verändert ist.
• +Pharmakologische Dosen von Tretinoin induzieren den proteolytischen Abbau des chimären PML/RAR-α-Proteins, dem Markenzeichen der APL. Transkriptomanalysen deuten darauf hin, dass Tretinoin PML/RAR-α von den Promotoren lösen kann, wodurch die Wildtyp-RAR-α-Funktion wiederhergestellt und die Differenzierungsblockade aufgehoben wird.
• +Pädiatrische Population
• +Bei Kindern führt die Behandlung mit Tretinoin in Kombination mit einer Chemotherapie zu vergleichbaren Ergebnissen wie bei Erwachsenen. So wurden in der APL93-Studie 576 Patienten mit 31 neu diagnostizierten Kindern (5%) mit den Daten von Erwachsenen verglichen, und es wurde kein Unterschied zwischen Erwachsenen und Kindern in Bezug auf die Komplettremissionsrate, die 5-Jahres-Rezidivrate, das ereignisfreie Überleben und die Gesamtüberlebenszeit festgestellt, aber eine bessere Überlebensrate bei Kindern nach Anpassung an die Anzahl der weissen Blutkörperchen und das Auftreten der mikrogranulären M3-Variante der APL.
• +Ältere Patienten
• +Die APL wird bei älteren Patienten (über 60 Jahre) seltener diagnostiziert. Ansprech- und Überlebensraten sind in dieser Altersgruppe niedriger, da bei der konventionellen Behandlung mit Tretinoin und Chemotherapie eine höhere Inzidenz von frühen Todesfällen und Todesfällen in Remission zu verzeichnen ist. Die höhere Rate an frühen Todesfällen in dieser Kohorte wird auf eine größere Anzahl von Begleiterkrankungen im Vergleich zu jüngeren Patienten zurückgeführt. Daten über die Verwendung von Tretinoin in Kombination mit Arsentrioxid bei älteren Patienten liegen nur in begrenztem Umfang vor.
• +Tretinoin ist ein endogener Metabolit von Vitamin A und normalerweise im Plasma vorhanden.
• +
• -Nach oraler Verabreichung wird Tretinoin gut absorbiert, und die maximalen Plasmakonzentrationen werden bei gesunden Probanden nach drei Stunden erreicht. Die Absorption von Tretinoin kann intra- und interindividuell stark variieren. Der Einfluss von Nahrung auf die Bioverfügbarkeit von Tretinoin wurde nicht untersucht. Es ist jedoch bekannt, dass die Bioverfügbarkeit von Substanzen aus der Klasse der Retinoide durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme erhöht wird.
• +Nach oraler Verabreichung wird Tretinoin gut über den Verdauungstrakt absorbiert, und die maximalen Plasmakonzentrationen werden bei gesunden Probanden nach drei Stunden erreicht. Die Absorption von Tretinoin kann intra- und interindividuell stark variieren. Der Einfluss von Nahrung auf die Bioverfügbarkeit von Tretinoin wurde nicht untersucht. Es ist jedoch bekannt, dass die Bioverfügbarkeit von Substanzen aus der Klasse der Retinoide durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme erhöht wird.
• -Tretinoin wird zu 13-cis-Retinsäure isomerisiert und beide werden zu 4-oxo-Metaboliten oxidiert. Die Oxidation erfolgt über CYP2C8. Diese Metaboliten haben eine längere Halbwertzeit als Tretinoin und können zu einer gewissen Kumulation führen. Ferner findet Glukuronidierung statt. Bei kontinuierlicher Dosierung kann die Plasmakonzentration deutlich abnehmen und die Clearance erhöht sein, möglicherweise aufgrund der Induktion von Cytochrom P-450.
• +Bei kontinuierlicher Dosierung kann die Plasmakonzentration deutlich abnehmen und die Clearance erhöht sein, möglicherweise aufgrund der Induktion von Cytochrom P450.
• +Tretinoin wird neben CYP2C8 und CYP3A4 auch durch CYP26A1 metabolisiert. Präparate, die CYP26A1 hemmen, wie z.B. Ketoconazol, könnten zu einer Erhöhung der Tretinoin-Exposition führen. Klinische Erkenntnisse über die relative Beteiligung dieses Enzyms am Gesamtmetabolismus von Tretinoin stehen noch aus.
• -Die Elimination erfolgt hauptsächlich (zu 60%) über die Nieren in Form von Metaboliten. Die durchschnittliche Halbwertszeit beträgt 0,7 Stunden. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 40 mg kehrt die Plasmakonzentration nach sieben bis zwölf Stunden wieder auf endogene Werte zurück.
• +Die Elimination erfolgt hauptsächlich (zu 60%) über die Nieren in Form von Metaboliten, während 30% mit den Fäzes ausgeschieden werden. Die durchschnittliche Halbwertszeit beträgt 0,7 Stunden. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 40 mg kehrt die Plasmakonzentration nach sieben bis zwölf Stunden wieder auf endogene Werte zurück.
• +Tretinoin wird zu 13-cis-Retinsäure isomerisiert und zu 4-Oxo-Metaboliten oxidiert. Diese Metaboliten haben eine längere Halbwertszeit als Tretinoin und können akkumulieren.
• +Nieren- und Leberfunktionsstörungen
• +Die Notwendigkeit einer Dosisanpassung bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen wurde nicht untersucht. Als Vorsichtsmassnahme sollte die Dosis auf 25 mg/m2/Tag reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +
• -In Reproduktionsstudien bei Tieren wurde die teratogene Wirkung von Tretinoin nachgewiesen. Es fanden sich keine Hinweise auf mutagene Wirkungen.
• +Sicherheitspharmakologie
• +Die orale Verabreichung von Tretinoin an Tiere zeigte eine sehr geringe akute Toxizität.
• +Toxizität bei wiederholter Gabe
• +In toxikologischen Studien mit wiederholter Dosierung wurden bei Ratten eine dosisabhängige Auflösung der Knochenmatrix, sowie Nierentoxizität, Hodendegeneration und eine Abnahme der Erythrozytenzahl beobachtet. Bei Hunden traten vor allem Störungen der Spermatogenese und eine Hodenatrophie auf.
• +Genotoxizität
• +Es fanden sich keine Hinweise auf mutagene Wirkungen.
• +Kanzerogenität
• +Kanzerogenitätsstudien wurden nicht durchgeführt.
• +Reproduktionstoxizität
• +Reproduktionsstudien mit Tretinoin in verschiedenen Spezies (u.a. Maus, Ratte, Makake, Kaninchen) haben embryotoxische Wirkungen (Aborten) und Missbildungen gezeigt. Die Effekte waren dosis- und teilweise auch zeitabhängig und traten bei einigen Spezies bereits nach einmaliger Gabe auf. Die beobachteten teratogenen Effekte waren u.a. Gaumenspalten, Spina bifida, und Knochenanomalien.
• +
• -52’775 (Swissmedic)
• +52775 (Swissmedic)
• -Flasche à 100 Weichkapseln [A]
• +1 Flasche mit 100 Weichkapseln [A]
• -April 2021
• +Dezember 2022