• -Filmtabletten:
• -·Arzneimittel, welche durch CYP 3A4, 2D6 und 2C9 metabolisiert werden: Bupropion, Clozapin, Pethidin, Piroxicam.
• +·Arzneimittel, welche durch CYP 3A4, 2D6 und 2C9 metabolisiert werden: Clozapin, Pethidin, Piroxicam.
• +·Moderate oder starke CYP3A-Induktoren können zu einer erheblichen Senkung der Plasmakonzentrationen von Ritonavir und somit auch der durch Ritonavir geboosteten Substanz führen. Da dies voraussichtlich zu einer Verringerung der therapeutischen Wirkung führt, sollten sie nicht gemeinsam mit Ritonavir angewendet werden.
• +
• -Anti-Gicht-Mittel Colchicin Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion können schwerwiegende und/oder lebensbedrohliche Reaktionen auftreten
• -Antihistaminika Astemizol, Terfenadin Erhöhte Plasmakonzentrationen von Astemizol und Terfenadin. Dadurch wird das Risiko schwerer Arrhythmien durch diese Arzneimittel erhöht
• -Antituberkulotika Rifampicin (nur bei gleichzeitiger Gabe mit Saquinavir/Ritonavir) Rifabutin (nur wenn mit Ritonavir 600 mg bid gegeben) Saquinavir und Ritonavir sollen nicht zusammen mit Rifampicin verabreicht werden, da das Risiko einer schweren Hepatoxizität besteht (erkennbar an erhöhten hepatischen Transaminase-Werten), wenn die drei Substanzen zusammen verabreicht werden (siehe «Interaktionen»).
• +Substanzen gegen Krebs Neratinib, Apalutamid Es können schwerwiegende und/oder lebensbedrohliche Reaktionen, unter anderem Hepatotoxizität, auftreten. Apalutamid ist ein moderater bis starker CYP3A4 Induktor und dies kann zu einer geringeren Ritonavir Exposition und damit zu einem möglichen Verlust der virologischen Antwort führen. Apalutamid wird überwiegend durch CYP3A4 und CYP2C8 metabolisiert, daher kann eine gleichzeitige Anwendung mit Ritonavir zu erhöhter Apalutamid Exposition und somit zu schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen, unter anderem zu Krampfanfällen, führen.
• +Anti-Gicht-Mittel Colchicin (in der Schweiz nicht zugelassen) Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion können schwerwiegende und/oder lebensbedrohliche Reaktionen auftreten.
• +Antihistaminika Astemizol, Terfenadin (beide in der Schweiz nicht zugelassen) Erhöhte Plasmakonzentrationen von Astemizol und Terfenadin. Dadurch wird das Risiko schwerer Arrhythmien durch diese Arzneimittel erhöht.
• +Antituberkulotika Rifampicin (nur bei gleichzeitiger Gabe mit Saquinavir / Ritonavir) Rifabutin (nur wenn mit Ritonavir 600 mg bid gegeben) Saquinavir und Ritonavir sollen nicht zusammen mit Rifampicin verabreicht werden, da das Risiko einer schweren Hepatoxizität besteht (erkennbar an erhöhten hepatischen Transaminase-Werten), wenn die drei Substanzen zusammen verabreicht werden (siehe «Interaktionen»).
• -HMG-CoA Reduktase Inhibitoren Simvastatin Risiko für Myopathien sowie Rhabdomyolyse
• +Lipidmodifizierende Substanzen Simvastatin Risiko für Myopathien sowie Rhabdomyolyse
• +HMG-CoA Reduktase Inhibitoren: Inhibitoren des mikrosomalen Triglycerid-Transferproteins (MTTP) Lomitapid (in der Schweiz nicht zugelassen) Lomitapid ist ein sensitives Substrat des CYP3A4 Metabolismus. Starke CYP3A4 Inhibitoren erhöhen die Exposition annähernd um das 27-fache. Die gleichzeitige Anwendung von moderaten oder starken CYP3A4 Inhibitoren mit Lomitapid ist kontraindiziert.
• -PDE5-Inhibitoren Sildenafil (nur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH), Vardenafil Erhöhtes Risiko für Sildenafil-/Vardenafil-assoziierte Nebenwirkungen (wie Hypotension, Synkope)
• -Sedativa/Hypnotika Clorazepat, Diazepam, Flurazepam, Midazolam, Triazolam und Zolpidem Ritonavir verursacht wahrscheinlich einen starken Anstieg dieser in hohem Masse metabolisierten Beruhigungs- und Schlafmittel, was zu extremer Sedierung und Atemlähmung führen kann.
• -Antipsychotika Quetiapin Aufgrund der CYP3A Hemmung durch Ritonavir wird eine Konzentrationserhöhung von Quetiapin erwartet, was zu einer Quetiapin abhängigen Toxizität führen kann.
• - Lurasidon Mögliche schwerwiegende und/oder lebensbedrohliche Reaktionen
• +PDE5-Inhibitoren Sildenafil (nur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH), Vardenafil, Avanafil Erhöhtes Risiko für Sildenafil-/Vardenafil-/Avanafil-assoziierte Nebenwirkungen (wie Hypotension, Synkope)
• +Sedativa / Hypnotika Clorazepat, Diazepam, Flurazepam, Midazolam und Triazolam Ritonavir verursacht wahrscheinlich einen starken Anstieg dieser in hohem Masse metabolisierten Beruhigungs- und Schlafmittel, was zu extremer Sedierung und Atemlähmung führen kann.
• +Antipsychotika Quetiapin Lurasidon Aufgrund der CYP3A Hemmung durch Ritonavir wird eine Konzentrationserhöhung von Quetiapin erwartet, was zu einer Quetiapin abhängigen Toxizität führen kann. Mögliche schwerwiegende und/oder lebensbedrohliche Reaktionen.
• -Es wurde weder eine QTcF-Zeit Verlängerung von ≥60 msec zur Baseline festgestellt noch die möglicherweise klinisch relevante Grenze von 500 msec überschritten.
• +Es wurde weder eine QTcF-Zeit Verlängerung von ≥ 60 msec zur Baseline festgestellt noch die möglicherweise klinisch relevante Grenze von 500 msec überschritten.
• -PDE5-Hemmer: Die gleichzeitige Einnahme von Ritonavir und Avanafil wird nicht empfohlen. Besondere Vorsicht ist bei der Verschreibung von Sildenafil und Tadalafil zur Behandlung der erektilen Dysfunktion bei Patienten, die Norvir erhalten, geboten. Die gleichzeitige Einnahme von Ritonavir und Sildenafil lässt einen wesentlichen Anstieg der Sildenafil-Konzentration erwarten (11facher Anstieg der AUC) und könnte in Sildenafil-bedingten Nebenwirkungen, einschliesslich Hypotonie, Synkope, Sehstörungen und verlängerte Erektion, resultieren (siehe auch «Interaktionen»). Die gleichzeitige Einnahme von Sildenafil ist für Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) kontraindiziert (siehe auch «Kontraindikationen»). Die gleichzeitige Einnahme von Ritonavir und Tadalafil (single dose) führte zum Anstieg der AUC von Tadalafil um +124%. Zu beachten ist die lange Eliminations-Halbwertszeit von Tadalafil.
• +PDE5-Hemmer: Besondere Vorsicht ist bei der gleichzeitigen Verschreibung von Sildenafil oder Tadalafil zur Behandlung der erektilen Dysfunktion bei Patienten, die Norvir erhalten, geboten. Die gleichzeitige Einnahme von Ritonavir und Sildenafil lässt einen wesentlichen Anstieg der Sildenafil-Konzentration erwarten (11-facher Anstieg der AUC) und könnte in Sildenafil-bedingten Nebenwirkungen, einschliesslich Hypotonie, Synkope, Sehstörungen und verlängerte Erektion, resultieren (siehe auch «Interaktionen»). Die gleichzeitige Einnahme von Ritonavir und Tadalafil (single dose) führte zum Anstieg der AUC von Tadalafil um +124%. Zu beachten ist die lange Eliminations-Halbwertszeit von Tadalafil.
• +Die gleichzeitige Einnahme von Sildenafil ist für Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) kontraindiziert. Die gleichzeitige Verabreichung von Vardenafil oder Avanafil mit Ritonavir ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Ritonavir weist eine hohe Affinität zu einigen Isoformen des Cytochrom P450 (CYP) auf, und zwar in der folgenden Reihenfolge: CYP3A>CYP2D6>CYP2C9. Im Folgenden werden die bekannten Interaktionen (Komedikation mit CYP3A4-Substraten, CYP2D6-Substraten, CYP2C9-Substraten, CYP3A4-Induktoren, CYP3A4-Inhibitoren, CYP2D6-Inhibitoren und CYP2C9-Inhibitoren) und anschliessend die vermuteten Interaktionen mit Ritonavir beschrieben.
• -Wird Ritonavir in Kombination mit anderen Proteasehemmern angewendet, muss die Fachinformation dieser Proteasehemmer, einschliesslich deren Interaktionen, ebenfalls berücksichtig werden.
• -Digoxin: Ein Literaturbericht hat gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir (300 mg alle 12 Stunden) und einmalig 0,5 mg i.v. Digoxin (p-Glykoprotein Substrat) zu signifikant erhöhten Digoxin-Spiegel (AUC +86%, Verteilungsvolumen +77%, Plasmahalbwertszeit +156%) führten. Ritonavir und Digoxin sollten nur mit Vorsicht und mit entsprechender Überwachung der Serumspiegel gleichzeitig angewendet werden.
• -Tipranavir: Tipranavir in Kombination mit 200 mg Ritonavir wurde mit Berichten über klinisch relevante Hepatitis und Leberversagen in Zusammenhang gebracht, darunter einige Fälle mit tödlichem Verlauf. Besondere Vorsicht muss bei Patienten mit chronischer Hepatitis B oder Hepatitis C Co-Infektion gewährleistet sein, weil diese Patienten ein erhöhtes Risiko für eine Hepatotoxizität haben.
• -Geringere Ritonavir-Dosen als 200 mg zweimal täglich sollten nicht angewendet werden wegen möglicher Änderungen im Wirksamkeitsprofil der Ritonavir-Tipranavir Kombinationstherapie.
• -Quetiapin: Auf Grund der CYP3A Hemmung durch Ritonavir wird eine Konzentrationserhöhung von Quetiapin erwartet. Die gleichzeitige Einnahme von Lopinavir/Ritonavir mit Quetiapin ist kontraindiziert (siehe auch «Kontraindikationen»).
• -Es wurden Fälle nach der Markteinführung berichtet, die auf eine potenzielle Wechselwirkung zwischen Ritonavir enthaltenden Arzneimitteln und Levothyroxin hindeuten. Bei Patienten, die mit Levothyroxin behandelt werden, sollten zumindest im ersten Monat nach Beginn und/oder Ende der Ritonavir-Behandlung das Thyreoidea-stimulierende Hormon (TSH) kontrolliert werden.
• -Komedikation mit CYP3A4 Substraten (siehe auch «Kontraindikationen»)
• -Alprazolam: Bei Kombination von Alprazolam und Norvir soll wegen einer verlängerten Sedation im Vergleich zur alleinigen Verabreichung von Alprazolam auf das Autofahren und Bedienen von gefährlichen Maschinen verzichtet werden. 10 Tage nachdem Ritonavir auf Dosen bis zu 500 mg zweimal täglich titriert worden war, zeigte sich bei gleichzeitiger Einnahme von Alprazolam kein signifikanter Einfluss auf die Alprazolam AUC. In einer veröffentlichten Studie führte die kurzfristige Gabe von Ritonavir (200 mg zweimal täglich über zwei Tage) zu einem 2,5fachen Anstieg der Alprazolam AUC. Während einer Dauertherapie mit Ritonavir (>10 Tage) kann Alprazolam gleichzeitig gegeben werden. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Alprazolam während der ersten paar Tage, nach Beginn einer Ritonavir-Therapie und bevor die Induktion der Metabolisierung von Alprazolam eingesetzt hat.
• -Buspiron: Ritonavir wurde mit einem erhöhten Risiko unerwünschter Ereignisse durch Buspiron (wie z.B. neurologische oder psychische Störungen) in Verbindung gebracht, wenn die Arzneimittel zusammen verabreicht wurden. Eine mögliche Erklärung können klinisch relevante Erhöhungen der Buspiron-Spiegel aufgrund einer Hemmung des CYP-3A-abhängigen Metabolismus von Buspiron durch Ritonavir sein. Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir mit Buspiron sollte nur mit Vorsicht erfolgen und klinisch überwacht werden.
• -Inhalativ, intranasal oder über Injektion verabreichtes Fluticason, Budesonid, Triamcinolon: Eine gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir und Glukokortikoiden, welche über CYP3A4 metabolisiert werden, wird nicht empfohlen. Es sei denn der mögliche Nutzen einer Behandlung überwiegt das Risiko von möglichen systemischen Corticosteroideffekten, einschliesslich Cushing Syndrom und adrenaler Suppression. Alternativen zu Fluticason, Budesonid und über Injektion verabreichtes Triamcinolon sollten in Betracht gezogen werden, besonders bei Langzeitgebrauch (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Pethidin: Die Einnahme von Ritonavir (Mehrfachgabe) zusammen mit einer Einmalgabe von oralem Pethidin, resultierte in einer Verringerung der Pethidin AUC um 62% und einem Anstieg der Normeperidin AUC um 47%. Die Erhöhung der Dosis und eine Langzeitanwendung von Pethidin zusammen mit Ritonavir werden wegen des Konzentrationsanstieges des Metaboliten Normeperidin nicht empfohlen. Dieser Metabolit hat sowohl eine analgetische als auch eine ZNS-stimulierende Wirkung (z.B. Krampfanfälle).
• -Morphin: Es gibt keine pharmakokinetischen Untersuchungen zu der Anwendung von Ritonavir zusammen mit Morphin. Aufgrund des Metabolismus von Morphin (Glucuronidierung) sind niedrigere Morphinspiegel zu erwarten.
• -Rifabutin und sein aktiver Metabolit 25-O-Desacetylrifabutin: Die gleichzeitige Gabe zusammen mit Norvir (600 mg zweimal täglich) führt zu einem mehrfachen Anstieg der AUC von Rifabutin und seines aktiven Metaboliten 25-O-Desacetylrifabutin mit klinischen Auswirkungen. Daher ist die gleichzeitige Gabe von Ritonavir 600 mg und Rifabutin kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Bei gleichzeitiger Gabe von Rifabutin mit Saquinavir geboostet mit Ritonavir (1000 mg/100 mg zweimal täglich) sollen auch die Dosierungsempfehlungen und Hinweise in der Fachinformation zu Rifabutin und Saquinavir berücksichtigt werden.
• -Es wird empfohlen, Patienten unter Rifabutin und Saquinavir geboostet mit Ritonavir (1000 mg/100 mg zweimal täglich) hinsichtlich Leukopenie und Arthralgie zu überwachen und die Leberenzyme zu kontrollieren). Insbesondere muss auch sorgfältig aus eine Uveitis geachtet werden. Bei entsprechendem Verdacht sollte ein Augenarzt hinzugezogen werden.
• -Saquinavir: Ergebnisse aus Studien zur Pharmakokinetik mit Patienten deuten darauf hin, dass die gleichzeitige Gabe von zweimal täglich 400 mg Ritonavir zu einem mehrfachen Anstieg des Blutspiegels von Saquinavir im Steady-State führt (AUC, 17fach; Cmax 14fach erhöht). Dosierungen der beiden Proteasehemmer von jeweils mehr als 400 mg zweimal täglich waren mit einer erhöhten Inzidenz von Nebenwirkungen verbunden. Bei HIV-infizierten Patienten werden mit der Kombination Invirase und Fortovase mit Ritonavir in Dosen von 1000/100 mg zweimal täglich über einen Zeitraum von 24 Stunden Saquinavirspiegel erreicht, die höher sind, als die, die mit Fortovase 1200 mg dreimal täglich erreicht werden. Für weitere Informationen siehe die Fachinformationen von Invirase.
• -Simeprevir: Eine pharmakokinetische Studie hat gezeigt, dass eine gleichzeitige Verabreichung von Simeprevir 200 mg 1× täglich mit Ritonavir 100 mg 2× täglich eine Erhöhung der Simeprevir Konzentration bewirkte. Es ist nicht empfohlen Ritonavir gleichzeitig mit Simeprevir zu verabreichen.
• -Maraviroc: Die gleichzeitige Gabe von Ritonavir und Maraviroc erhöht die Plasmaspiegel von Maraviroc. Die Dosis von Maraviroc sollte während der gleichzeitigen Verabreichung mit Ritonavir reduziert werden. Für weitere Informationen soll die Fachinformation von Maraviroc konsultiert werden.
• -Rivaroxaban: Die gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir und Rivaroxaban führte zu einer erhöhten Exposition von Rivaroxaban. Dies kann zum Risiko für erhöhte Blutungen führen.
• -PDE5-Inhibitoren
• -Avanafil: Eine pharmakokinetische Studie zeigte, dass die gleichzeitige Verabreichung von 50 mg Avanafil und 600 mg Ritonavir alle 12 Stunden zu einem ungefähren 13fachen Anstieg der AUCinf und zu einem ungefähren 2,4fachen Anstieg der Cmax von Avanafil führte. Eine gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir und Avanafil wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Sildenafil: Die gleichzeitige Verabreichung von 100 mg Sildenafil als Einzeldosis und 500 mg Ritonavir (zweimal täglich) führte im Steady-state zu einem 300%igen (4fachen) Anstieg von Cmax und einem 1000%igen (11fachen) Anstieg der Plasma-AUC von Sildenafil. 24 Stunden nach der Gabe von Sildenafil betrugen die Plasmakonzentrationen annähernd 200 ng/ml gegenüber 5 ng/ml, wenn Sildenafil ohne Ritonavir verabreicht wird. Sildenafil beeinflusste die Pharmakokinetik von Ritonavir nicht. Die Gabe von Sildenafil zur Behandlung der erektilen Dysfunktion zusammen mit Ritonavir sollte engmaschig überwacht werden, und in keinem Fall darf die Sildenafil-Dosis 25 mg in 48 Stunden überschreiten. Die gleichzeitige Einnahme von Sildenafil und Ritonavir ist bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) kontraindiziert (siehe auch «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Tadalafil: Die gleichzeitige Einnahme von Ritonavir und Tadalafil zur Behandlung der erektilen Dysfunktion (single dose) führte zum Anstieg der AUC von Tadalafil um +124% (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei gleichzeitiger Gabe von Ritonavir und Tadalafil, speziell auch bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie, sollte die Arzneimittelfachinformation für Tadalafil konsultiert werden.
• -Vardenafil: Ritonavir verursacht einen 49-fachen Anstieg der AUC von Vardenafil. Die Cmax von Vardenafil wird durch Ritonavir auf das 13fache erhöht. Deshalb ist die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir und Vardenafil kontraindiziert.
• -Triazolam: In einer veröffentlichten Studie führte die kurzfristige Gabe von Ritonavir zusammen mit Triazolam zu einem sehr grossen Anstieg (>20fach) der Triazolam AUC. Diese Ergebnisse bestätigen, dass Triazolam und Ritonavir nicht zusammen verabreicht werden sollen (siehe auch «Kontraindikationen»).
• -Theophyllin: Eine Erhöhung der Theophyllin-Dosis kann notwendig sein, da die gleichzeitige Anwendung mit Ritonavir die AUC von Theophyllin um etwa 45% senkt.
• -Coumarin-Derivate: Die Metabolisierung von oralen Antikoagulantien (Coumarin-Derivate) kann induziert werden. Dies führt häufig zu verringerter Antikoagulation, weshalb eine Überwachung der Gerinnungsparameter empfohlen wird.
• -Vorapaxar: Die Serumkonzentrationen erhöhen sich möglicherweise aufgrund der CYP3A-Inhibition durch Ritonavir. Die gleichzeitige Einnahme von Vorapaxar zusammen mit Norvir sollte vermieden werden.
• -Zolpidem: In einer veröffentlichten Studie führte die kurzfristige Gabe von Ritonavir zusammen mit Zolpidem zu einem kleinen Anstieg (<30%) der Zolpidem AUC. Diese Ergebnisse unterstützen, dass Zolpidem und Ritonavir, unter vorsichtiger Überwachung der ausgeprägten sedativen Wirkungen, zusammen eingenommen werden können.
• -Zidovudin (AZT) und Didanosin (ddI): AZT und ddI haben einen geringen bis gar keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ritonavir. In einer Studie, in der aber nicht das Fliessgleichgewicht von Ritonavir erreicht wurde, erniedrigte Ritonavir die AUC von AZT um etwa 25%. Ritonavir reduzierte die mittlere AUC von ddI um 13%, wenn es 2,5 Stunden nach der Gabe von Ritonavir verabreicht wurde. Eine Dosisveränderung von AZT oder ddI bei gleichzeitiger Ritonavir-Behandlung ist normalerweise nicht notwendig. Die Gabe von ddI sollte jedoch 2,5 Stunden nach Einnahme von Ritonavir erfolgen, um pharmazeutische Unverträglichkeiten zu vermeiden. Es liegen bisher keine humanpharmakokinetischen Untersuchungen zur Kombinationstherapie von antiretroviralen Arzneimitteln (ausser für AZT und ddI) vor (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Dasatinib, Ibrutinib, Nilotinib, Venetoclax, Vincristin, Vinblastin: Die Serumkonzentrationen können erhöht sein, wenn diese zusammen mit Ritonavir verabreicht werden. Dies kann zu einem erhöhten Risiko der unerwünschten Wirkungen dieser Zytostatika führen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Venetoclax oder Ibrutinib mit Ritonavir kann es zu einem Anstieg der Venetoclax- oder Ibrutinib-Exposition kommen, was möglicherweise zu einem schwerwiegenden Risiko für ein Tumorlysesyndrom führen kann. Für die entsprechenden Informationen konsultieren Sie bitte die Fachinformation für Venetoclax, Ibrutinib, Dasatinib bzw. Nilotinib.
• -Afatinib: Die Serumkonzentrationen erhöhen sich möglicherweise aufgrund des Brustkrebs-Resistenzproteins (BCRP) und der akuten P-gp-Inhibition durch Ritonavir. Das Ausmass der Erhöhung von AUC und Cmax ist abhängig von der zeitlichen Einnahme von Ritonavir. Vorsicht ist geboten bei der Einnahme von Afatinib zusammen mit Norvir (siehe Fachinformation Afatinib). Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Afatinib sind zu beobachten.
• -Ceritinib: Die Serumkonzentrationen erhöhen sich möglicherweise aufgrund der CYP3A- und der P-gp-Inhibition durch Ritonavir. Vorsicht ist geboten bei der Einnahme von Ceritinib zusammen mit Norvir. Siehe die Empfehlungen zur Dosisanpassung in der Fachinformation zu Ceritinib. Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Ceritinib sind zu beobachten.
• -Bedaquilin: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Freiwilligen, die eine Einzeldosis Bedaquilin 400 mg sowie Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich über 24 Tage erhielten, war die Bedaquilin-Exposition (AUC) um 22% erhöht. Bei Anwendung von Bedaquilin mit Ritonavir ist besondere Vorsicht geboten und sie ist nur zulässig, wenn der Nutzen der gleichzeitigen Anwendung das Risiko überwiegt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Wechselwirkungen mit Arzneimitteln»).
• -Bosentan: Die gleichzeitige Anwendung von Bosentan und Ritonavir kann die maximalen Bosentan steady-state Konzentrationen (Cmax) und die AUC erhöhen (siehe auch Fachinformation zu Bosentan).
• -Riociguat: Die Serumkonzentrationen erhöhen sich möglicherweise aufgrund der CYP3A- und der P-gp-Inhibition durch Ritonavir. Die gleichzeitige Einnahme von Riociguat zusammen mit Norvir wird nicht empfohlen. Konsultieren Sie die Fachinformation von Riociguat.
• -Colchicin: Bei gleichzeitiger Anwendung von Colchicin und Ritonavir wird erwartet, dass die Colchicin-Konzentrationen erhöht werden. Bei Patienten, die Colchicin und Ritonavir erhielten, wurden lebensbedrohliche und tödlich verlaufende Arzneimittelinteraktionen beschrieben (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Fentanyl: Aufgrund der CYP3A4-Hemmung von Ritonavir ist eine Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Fentanyl zu erwarten. Sorgfältiges Überwachen der therapeutischen und unerwünschten Wirkungen (einschliesslich Atemdepression) wird empfohlen, wenn Fentanyl zusammen mit Ritonavir verabreicht wird.
• -Delamanid: Es steht keine nur mit Ritonavir durchgeführte Wechselwirkungsstudie zur Verfügung. In einer klinischen Wechselwirkungsstudie an gesunden Probanden wurde Delamanid (100 mg zweimal täglich) und Lopinavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) für 14 Tage angewendet. Die Exposition von Delamanid und des Delamanid-Metaboliten, DM-6705, war leicht erhöht. Aufgrund des Risikos einer QTc-Verlängerung in Verbindung mit DM-6705 ist es empfehlenswert, während des gesamten Behandlungszeitraums mit Delamanid regelmässige EKG-Kontrollen durchzuführen, wenn die gleichzeitige Anwendung von Delamanid mit Ritonavir für erforderlich erachtet wird (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Komedikation mit CYP2D6 Substraten (siehe auch «Kontraindikationen»)
• -Trazodon: Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir und Trazodon kann die Konzentration von Trazodon erhöhen: Nausea, Benommenheit, Hypotonie und Synkope wurden beobachtet. Eine gleichzeitige Verabreichung von Trazodon mit einem CYP3A4 Inhibitor wie zum Beispiel Ritonavir muss mit Vorsicht erfolgen und eine reduzierte Dosis von Trazodon sollte erwogen werden. Ein Literaturbericht hat gezeigt, dass die kurzzeitige Verabreichung von Ritonavir die AUC und die Halbwertszeit von Trazodon etwas mehr als verdoppelte.
• -Komedikation mit CYP2C9 Substraten (siehe auch «Kontraindikationen»)
• -Fixe Kombination von Sulfamethoxazol-Trimethoprim: Die gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir und Sulfamethoxazol/Trimethoprim führt zu einer Verringerung der AUC von Sulfamethoxazol um 20% sowie zu einem Anstieg der AUC von Trimethoprim um 20%. Eine Änderung der Dosis von Sulfamethoxazol/Trimethoprim bei gleichzeitiger Ritonavir-Therapie dürfte nicht notwendig sein.
• -Voriconazol: Ritonavir (zweimal täglich 400 mg über 9 Tage) erniedrigte die Steady-State-AUC von oral verabreichtem Voriconazol (Startdosis zweimal täglich 400 mg, danach zweimal täglich 200 mg über 8 Tage) um durchschnittlich 82% bei gesunden Probanden. Die gemeinsame Gabe von Ritonavir (400 mg zweimal täglich oder mehr) und Voriconazol ist daher kontraindiziert. Die Gabe von niedrigeren Ritonavir-Dosen, wenn Ritonvir zur Verbesserung der Pharmakokinetik anderer Proteaseinhibitoren (einmal oder zweimal täglich 100–200 mg) eingesetzt wird, sollte vermieden werden, es sei denn, die Nutzen-Risiko-Abwägung rechtfertigt die Anwendung von Voriconazol.
• -Komedikation mit CYP3A4 Induktoren
• -Johanniskraut: Serumspiegel von Ritonavir können bei gleichzeitiger Anwendung von pflanzlichen Zubereitungen mit Johanniskraut (Hypericum perforatum) reduziert sein. Dies ist bedingt durch die Induktion der Enzyme des Arzneimittelmetabolismus durch Johanniskraut. Pflanzliche Zubereitungen, die Johanniskraut enthalten, sollten daher nicht mit Ritonavir kombiniert werden. Falls ein Patient bereits Johanniskraut einnimmt, muss die Einnahme von Johanniskraut beendet und, wenn möglich, die Viruslast geprüft werden. Ritonavir-Spiegel können sich erhöhen, wenn die Einnahme von Johanniskraut beendet wird. Eine Anpassung der Dosierung von Ritonavir kann notwendig sein. Der Induktionseffekt kann für mindestens 2 Wochen nach dem Ende der Behandlung mit Johanniskraut andauern (siehe «Kontraindikationen»).
• -Efavirenz: Bei Probanden, die zweimal täglich 500 mg Ritonavir und einmal täglich 600 mg Efavirenz erhielten, erhöhte sich die AUC von Efavirenz im Steady-State um 21%. Eine damit verbundene Erhöhung der Ritonavir AUC von 17% wurde beobachtet. Patienten mit diesem Dosierungsschema zeigten eine höhere Nebenwirkungsrate (z.B. Schwindel, Übelkeit, um 50% bis 60% Parästhesie) und veränderte Laborwerte (erhöhte Leberwerte).
• -Fusidinsäure: Bei gleichzeitiger Gabe von Ritonavir mit Fusidinsäure, ist ein signifikanter Anstieg der Plasmakonzentrationen von Fusidinsäure und Ritonavir zu erwarten (siehe «Kontraindikationen»).
• -Rifampicin: Eine gleichzeitige Verabreichung von Rifampicin 600 oder 300 mg täglich während 10 Tagen mit Ritonavir 500 mg alle 12 Stunden während 20 Tagen führte zu einem Absinken der AUC und der Cmax von Ritonavir um 35% bzw. 25%.
• -Komedikation mit CYP3A4 Inhibitoren
• -Alfuzosin: Basierend auf den Resultaten einer Interaktionsstudie mit Ketokonazol, einem anderen potenten CYP3A4 Inhibitor, und Alfuzosin, wird in Gegenwart von Ritonavir (600 mg zweimal täglich) ein signifikanter Anstieg der Alfuzosin Exposition erwartet. Daher sollte Alfuzosin nicht zusammen mit Ritonavir verabreicht werden.
• -Clarithromycin: Aufgrund der grossen therapeutischen Breite von Clarithromycin ist bei Komedikation mit Ritonavir bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine Dosisreduktion erforderlich. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sollte folgende Dosisanpassung berücksichtigt werden: Reduktion der Clarithromycin-Dosis um 50% bei einer Kreatininclearance (CLKr) von 30–60 ml/min, Reduktion der Clarithromycin-Dosis um 75% bei einer CLKr von <30 ml/min. Tagesdosen höher als 1 g Clarithromycin sollen nicht zusammen mit Ritonavir verabreicht werden.
• -Ethinylöstradiol: Orale oder transdermale Kontrazeptiva in fixer Kombination gleichzeitig mit Ritonavir angewendet führen zu einer Verringerung der mittleren AUC von Ethinylöstradiol um 41%. Daher sollte eine Erhöhung der Dosis oraler oder transdermaler Kontrazeptiva, die Ethinylöstradiol enthalten, oder alternative Methoden zur Empfängnisverhütung in Betracht gezogen werden. Aus prinzipiellen Gründen sollten Kondome verwendet werden.
• -Fluconazol: Eine weitere pharmakokinetische Studie zeigte, dass die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol 400 mg (Tag 1) und 200 mg täglich während 4 darauffolgenden Tagen zusammen mit Ritonavir 200 mg alle 6 Stunden während 4 Tagen zu einer Erhöhung der AUC und der Cmax von Ritonavir um 12% bzw. 15% führte.
• -Indinavir: Ritonavir hemmt die Metabolisierung von Indinavir durch CYP3A. Die Gabe von zweimal täglich 200 mg bis 400 mg Ritonavir zusammen mit einer Einzeldosis von 400 mg bis 600 mg Indinavir erhöhte bei gesunden Probanden die AUC von Indinavir um 185% bis 475%, Cmax um 21% bis 110% und Cmin um das 11- bis 33-fache verglichen mit der alleinigen Gabe einer Einzeldosis von 400 mg bis 600 mg Indinavir. Die gleichzeitige Gabe von 400 mg Ritonavir und 400 mg Indinavir zweimal täglich zu einer Mahlzeit ergab eine ähnliche AUC von Indinavir, eine um das 4fache erhöhte Cmin und eine um 50% bis 60% erniedrigte Cmax im Vergleich zu den Werten, die aus einer Gabe von dreimal täglich 800 mg Indinavir nüchtern eingenommen, resultieren. Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Sicherheit und Wirksamkeit dieser Kombination bei Patienten vor. Das Risiko einer Nephrolithiasis kann sich bei Gabe einer Dosis von zweimal täglich 800 mg Indinavir oder höher zusammen mit Ritonavir erhöhen. Eine adäquate Flüssigkeitszufuhr und eine Überwachung der Patienten muss gewährleistet sein.
• -Methadon: Die gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir und Methadon führt zu einer Verringerung der mittleren AUC von Methadon um 36%. In Abhängigkeit von der Reaktion des Patienten kann bei der gleichzeitigen Verabreichung zusammen mit Ritonavir eine Dosiserhöhung von Methadon notwendig werden.
• -Ketoconazol: Die gleichzeitige Gabe von Ritonavir und Ketoconazol führt zu deutlich erhöhten Plasmaspiegeln von Ketoconazol: Die mittlere AUC0–24 ist um das 3,4fache, und Cmax ist um das 1,6fache erhöht. Die mittlere Halbwertszeit von Ketoconazol ist von 2,7 auf 13,2 Stunden verlängert. Aufgrund der starken Erhöhung dieser Parameter sollten Dosierungen von 200 mg Ketoconazol/Tag oder mehr nicht gleichzeitig zusammen mit Ritonavir ohne Nutzen-Risiko-Abwägung verabreicht werden. Diese Interaktion kann zu schwerwiegenden gastrointestinalen Beschwerden und Leberstörungen führen.
• -Nelfinavir: Wechselwirkung von Ritonavir und Nelfinavir beinhalten wahrscheinlich sowohl eine Hemmung als auch Induktion des Cytochrom P450. Die gleichzeitige Gabe von zweimal täglich 400 mg Ritonavir erhöht die Konzentration an M8 (der wichtigste aktive Metabolit von Nelfinavir) signifikant und führt zu einem geringeren Anstieg der Nelfinavir-Konzentrationen. Die Gabe von 750 mg Nelfinavir und 400 mg Ritonavir zweimal täglich führt zu einer leicht erhöhten Nelfinavir AUC (160%), Cmax (121%) und Ctrough (123%) verglichen mit historischen Daten einer Monotherapie mit dreimal täglich 750 mg Nelfinavir. Die AUC von M8 erhöhte sich um 347%.
• -Nevirapin: Die gleichzeitige Gabe von Ritonavir in therapeutischen Dosen führte nicht zu klinisch relevanten Änderungen der Ritonavir und Nevirapin Plasmaspiegel. Für weitere Informationen siehe die Fachinformation von Nevirapin.
• -Saquinavir: siehe Komedikation mit CYP3A4 Substraten.
• -Komedikation mit CYP2D6 Inhibitoren
• -Methadon: siehe Komedikation mit CYP3A4 Inhibitoren.
• -Komedikation mit CYP2C9 Inhibitoren
• -HMG-CoA-Reduktasehemmer: Bei HMG-CoA-Reduktase-hemmern wie Simvastatin, deren Metabolisierung in hohem Ausmass von CYP3A abhängt, werden bei gleichzeitiger Anwendung mit Ritonavir deutlich erhöhte Plasmakonzentrationen erwartet. Da erhöhte Konzentrationen an HMG-CoA-Reduktasehemmern zu Myopathie, einschliesslich Rhabdomyolyse, führen können, ist die Kombination dieser Arzneimittel mit Ritonavir kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Die Metabolisierung von Atorvastatin ist in geringerem Ausmass von CYP3A abhängig. Bei Anwendung mit Ritonavir sollte die kleinst mögliche Dosis von Atorvastatin gegeben werden. Obwohl Rosuvastatin schlecht über CYP3A4 metabolisiert wird, wurde eine Erhöhung seiner Plasmakonzentration beobachtet. Der Mechanismus dieser Interaktion resultiert möglicherweise aus der Hemmung von Transportproteinen. Vorsicht ist geboten und eine geringere Dosierung sollte in Betracht gezogen werden, wenn Norvir zusammen mit Rosuvastatin angewendet wird. Konsultieren Sie die Fachinformation von Rosuvastatin. Die Metabolisierung von Pravastatin und Fluvastatin hängt nicht von CYP3A ab und Wechselwirkungen mit Ritonavir werden nicht erwartet. Ist eine Behandlung mit HMG-CoA-Reduktasehemmern angezeigt, wird Pravastatin und Fluvastatin empfohlen.
• -Komedikation mit CYP2B6 Substraten
• -Bupropion: Bupropion wird primär über CYP2B6 metabolisiert. Bei gleichzeitiger Einnahme von Bupropion und einer wiederholten Gabe von Ritonavir wird eine Abnahme der Konzentration von Bupropion erwartet.
• +Ritonavir ist ein starker Inhibitor des hepatischen Enzyms CYP3A4 sowie ein Inhibitor von CYP2D6 und des Arzneistoff-Transporters p-Glycoprotein (P-gp). Ritonavir weist zudem auch starke Affinität zu CYP2C9 auf.
• +Aufgrund dieser Eigenschaften weist der Wirkstoff ein erhebliches Interaktionspotential auf und es ist nicht möglich, sämtliche potentiellen Interaktionspartner hier namentlich zu nennen. Bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel sollte daher grundsätzlich auch deren Fachinformation herangezogen werden, um sich über deren Metabolisierungswege und potentiellen Interaktionen sowie über daraus resultierende mögliche Risiken und eventuell erforderliche Dosisanpassungen (oder andere Massnahmen) zu informieren.
• +Ritonavir weist eine hohe Affinität zu einigen Isoformen des Cytochrom P450 (CYP) auf, und zwar in der folgenden Reihenfolge: CYP3A >CYP2D6>CYP2C9. Im Folgenden werden die bekannten Interaktionen (Komedikation mit CYP3A4-Substraten, CYP2D6-Substraten, CYP2C9-Substraten, CYP3A4-Induktoren, CYP3A4-Inhibitoren, CYP2D6-Inhibitoren und CYP2C9-Inhibitoren) und anschliessend die vermuteten Interaktionen mit Ritonavir beschrieben.
• +Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Ritonavir
• +Der Metabolismus von Ritonavir kann beeinflusst werden durch gleichzeitige Anwendung von lnduktoren oder lnhibitoren von CYP3A4 sowie von Arzneimitteln, welche ebenfalls durch CYP3A4 metabolisiert werden. Entsprechend kann die Wirksamkeit reduziert oder das Risiko für unerwünschte Wirkungen erhöht werden.
• +Es ist zu beachten, dass bei einigen Arzneimitteln, welche die Pharmakokinetik von Ritonavir beeinflussen können, umgekehrt auch deren Pharmakokinetik durch die gleichzeitige Gabe von Ritonavir beeinflusst werden kann. Siehe daher auch «Einfluss von Ritonavir auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel».
• +CYP3A4 Induktoren
• +Interaktionsmechanismus: Induktion des Metabolismus von Ritonavir.
• +Klinische Auswirkungen: Die gleichzeitige Gabe von Ritonavir mit starken CYP3A-Induktoren könnte zu einer Reduktion der Bioverfügbarkeit und der Wirksamkeit von Ritonavir führen.
• +Erforderliche Massnahmen: Die gleichzeitige Gabe von CYP3A4-Induktoren zusammen mit Ritonavir wird nicht empfohlen. Ist eine gleichzeitige Anwendung unvermeidbar, sollte während der Komedikation der klinische Verlauf besonders sorgfältig überwacht werden.
• +Beispiele für solche Wirkstoffe, deren Anwendung zusammen mit Ritonavir nicht empfohlen wird: Präparate, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, Rifampicin, Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin, Rifabutin und Dexamethason.
• +Die folgende Tabelle gibt das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte («geometric mean ratio» (GMR)) der pharmakokinetischen Grössen bei Einnahme mit/ohne Begleitmedikation mit 90% Konfidenzintervallen (KI) an
• +Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel Dosis Ritonavir (mg) Auswirkung auf die Arzneimittelspiegel Klinischer Kommentar
• +Wirkstoff Cmax AUC Cmin
• +Rifampicin 600 oder 300 mg täglich während 10 Tagen 500 mg alle 12 Stunden während 20 Tagen Ritonavir ↓ 0.75 ↓ 0.65 - Nicht empfohlen
• +Efavirenz 600 mg täglich 500 mg Ritonavir zweimal täglich Ritonavir - ↑ 1.17 - Nicht empfohlen
• +Fluconazol 400 mg (Tag 1) und 200 mg täglich während 4 darauffolgenden Tagen 200 mg alle 6 Stunden während 4 Tagen Ritonavir ↑ 1.15* (1.07, 1.22) ↑ 1.12* (1.05, 1.20) ↑ 1.14* (1.00, 1.26) Nicht empfohlen
• +Nelfinavir (in der Schweiz nicht zugelassen) 400 mg zweimal täglich Wechselwirkung von Ritonavir und Nelfinavir beinhalten wahrscheinlich sowohl eine Hemmung als auch Induktion des Cytochrom P450. Die gleichzeitige Gabe von zweimal täglich 400 mg Ritonavir erhöht die Konzentration an M8 (der wichtigste aktive Metabolit von Nelfinavir) signifikant und führt zu einem geringeren Anstieg der Nelfinavir-Konzentrationen. Die Gabe von 750 mg Nelfinavir und 400 mg Ritonavir zweimal täglich führt zu einer leicht erhöhten Nelfinavir AUC (160%), Cmax (121%) und Ctrough (123%) verglichen mit historischen Daten einer Monotherapie mit dreimal täglich 750 mg Nelfinavir. Die AUC von M8 erhöhte sich um 347%. Nicht empfohlen
• +Johanniskraut - Serumspiegel von Ritonavir können bei gleichzeitiger Anwendung von pflanzlichen Zubereitungen mit Johanniskraut (Hypericum perforatum) reduziert sein. Dies ist bedingt durch die Induktion der Enzyme des Arzneimittelmetabolismus durch Johanniskraut. Pflanzliche Zubereitungen, die Johanniskraut enthalten, sollten daher nicht mit Ritonavir kombiniert werden. Falls ein Patient bereits Johanniskraut einnimmt, muss die Einnahme von Johanniskraut beendet und, wenn möglich, die Viruslast geprüft werden. Ritonavir-Spiegel können sich erhöhen, wenn die Einnahme von Johanniskraut beendet wird. Eine Anpassung der Dosierung von Ritonavir kann notwendig sein. Der Induktionseffekt kann für mindestens 2 Wochen nach dem Ende der Behandlung mit Johanniskraut andauern (siehe «Kontraindikationen»). Kontraindiziert
• +
• +* 95% KI
• +CYP3A4 Inhibitoren
• +Interaktionsmechanismus: Inhibierung des Metabolismus von Ritonavir
• +Klinische Auswirkungen: Die Bioverfügbarkeit von Ritonavir könnte erhöht sein.
• +Erforderliche Massnahmen: Vorsicht sollte angewendet werden wenn moderate oder starke CYP3A Inhibitoren gleichzeitig angewendet werden.
• +Beispiele für solche Wirkstoffe, welche nur mit Vorsicht zusammen mit Ritonavir verabreicht werden sollten: Clarithromycin, Fluconazol und Saquinavir.
• +Einfluss von Ritonavir auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• +Substrate von CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 und/oder p-Glykoprotein (P-gp)
• +Ritonavir ist ein starker Inhibitor des hepatischen Enzyms CYP3A4 sowie ein Inhibitor von CYP2D6 und dem Arzneistoff-Transporter p-Glycoprotein (P-gp). Ritonavir weist zudem auch Affinität zu CYP2C9 auf. Der Metabolismus von Arzneimitteln, welche unter Beteiligung von CYP3A4 metabolisiert werden, kann daher bei gleichzeitiger Anwendung zusammen mit Ritonavir erheblich verzögert sein. Dadurch können die Plasmakonzentrationen dieser Wirkstoffe erhöht und ihre erwünschten und unerwünschten Wirkungen verstärkt bzw. verlängert werden. Die daraus resultierenden Konsequenzen sind abhängig vom jeweiligen Wirkstoff und dessen therapeutischer Breite. Auch durch Inhibition des genannten Transporters kann es zu einer entsprechenden Erhöhung der Plasmakonzentrationen kommen.
• +Im Falle von Arzneimitteln, bei welchen der Wirkstoff als Prodrug appliziert und unter wesentlicher Beteiligung von CYP3A4 in den aktiven Wirkstoff umgewandelt wird, kann die gleichzeitige Anwendung eines Enzyminhibitors wie Ritonavir zu einer klinisch relevanten Abnahme der Plasmakonzentrationen des aktiven Wirkstoffes und damit zu einer reduzierten Wirksamkeit führen.
• +Nach Beendigung der Behandlung sinken die Plasmakonzentrationen von Ritonavir je nach Dosis und Dauer der Behandlung innerhalb von 1 Tag auf nahezu nicht nachweisbare Konzentrationen. In der Folge sinken auch die Plasmaspiegel der gleichzeitig verabreichten CYP3A4-Substrate allmählich ab. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Substanzen mit engem therapeutischem Fenster sollten deren Plasmaspiegel auch nach Absetzen von Ritonavir überwacht und ggf. die Dosis angepasst werden.
• +Die in der nachfolgenden Tabelle genannten Empfehlungen sind (so nicht explizit anders angegeben) wie folgt definiert:
• +·«kontraindiziert»: Das Arzneimittel darf unter keinen Umständen zusammen mit Ritonavir verabreicht werden.
• +·«nicht empfohlen»: Eine Anwendung des Arzneimittels während oder in den ersten 2 Wochen nach Absetzen der Behandlung mit Ritonavir sollte vermieden werden, sofern nicht der Nutzen die potentiell erhöhten Risiken überwiegt. Falls eine gleichzeitige Verabreichung unvermeidbar ist, muss der Patient überwacht und ggf. die Dosierung des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels angepasst werden. Für Wirkstoffe, bei welchen Zielkonzentrationen definiert sind, wird empfohlen, die Plasmakonzentrationen zu überwachen. Dies gilt für Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite.
• +·«mit Vorsicht anwenden»: Wird das Arzneimittel zusammen mit Ritonavir angewendet, so wird eine sorgfältige und engmaschige Überwachung empfohlen. Für Wirkstoffe, bei welchen Zielkonzentrationen definiert sind, wird empfohlen, die Plasmakonzentrationen zu überwachen. Ggf. muss die Dosierung des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels angepasst werden.
• +Die Tabelle unten gibt das Verhältnis der geometrischen Kleinstquadrat-Mittelwerte der pharmakokinetischen Grössen bei Einnahme mit/ohne Begleitmedikation mit 95% Konfindenzintervall (KI) an. Die Richtung des Pfeils zeigt jeweils die Richtung der Veränderung der Exposition (Cmax, AUC und Cmin) (↑ = Erhöhung um mehr als 25%, ↓ = Verringerung um mehr als 20%, ↔ = keine Veränderung (Verminderung um maximal 20% oder Erhöhung um maximal 25%)).
• +Arzneimittel nach therapeutischem Anwendungsgebiet/Möglicher Interaktionsmechanismus Dosis Ritonavir (mg) Auswirkung auf die Arzneimittelspiegel Klinischer Kommentar
• +Wirkstoff Cmax AUC Cmin
• +Alpha1-Adrenorezeptor-Antagonist
• +Alfuzosin --- Basierend auf den Resultaten einer Interaktionsstudie mit Ketoconazol, einem anderen potenten CYP3A4 Inhibitor, und Alfuzosin, wird in Gegenwart von Ritonavir eine signifikanter Anstieg der Alfuzosin Exposition erwartet. Kontraindiziert
• +Antiarrhythmika
• +Digoxin (eine 0.5 mg i.v. Dosis) 300 mg alle 12 h während 3 Tagen ↑ Digoxin --- ↑ 1.86 --- Mit Vorsicht anwenden
• +Analgetika
• +Fentanyl -- Nicht untersucht. Aufgrund der CYP3A4-Hemmung von Ritonavir ist eine Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Fentanyl zu erwarten. Mit Vorsicht anwenden
• +Pethidin (orale Einzeldosis 50 mg) 500 mg alle 12 Stunden während 10 Tagen ↓ Pethidin ↓ 0.41 (0.28, 0.58) ↓ 0.38 (0.35, 0.41) --- Kontraindiziert
• +↑ Norpethidin Metabolit ↑ 1.88 (1.42, 2.47) ↑ 1.47 (0.76, 4.45) --
• +Methadon (Einzeldosis 5 mg) 500 mg alle 12 h ↓ Methadon ↓ 0.62 (0.54, 0.72) ↓ 0.64 (0.48, 0.84) --- Mit Vorsicht anwenden. In Abhängigkeit von der Reaktion des Patienten kann bei der gleichzeitigen Verabreichung zusammen mit Ritonavir eine Dosiserhöhung von Methadon notwendig werden.
• +Morphin --- Nicht untersucht. Aufgrund des Metabolismus von Morphin (Glucuronidierung) sind niedrigere Morphinspiegel zu erwarten. Mit Vorsicht anwenden
• +Antiasthmatika
• +Theophyllin 3 mg/kg alle 8 Stunden während 15 Tagen 500 mg alle 12 h während 10 Tagen ↓ Theophyllin ↓ 0.68 (0.66, 0.71) ↓ 0.57 (0.55, 0.58) ↓ 0.43 (0.41, 0.45) Eine Erhöhung der Theophyllin-Dosis kann notwendig sein. Mit Vorsicht anwenden
• +Arzneimittel gegen Krebserkrankungen
• +Abemaciclib --- Nicht untersucht. Die Serumkonzentrationen von Abemaciclib können erhöht sein. Nicht empfohlen
• +Afatinib 200 mg alle 12 h/ 1h vorher ↑ Afatinib (Einzeldosis 20 mg) ↑ 1.39 ↑ 1.48 --- Mit Vorsicht anwenden
• +200 mg alle 12 h/ zusammen eingenommen ↔ Afatinib (Einzeldosis 40 mg) ↑ 1.04 ↑ 1.19 ---
• +200 mg alle 12 h/ 6h danach ↔ Afatinib (Einzeldosis 40 mg) ↑ 1.05 ↑ 1.11 ---
• + Die Serumkonzentrationen erhöhen sich möglicherweise aufgrund des Brustkrebs-Resistenzproteins (BCRP) und der akuten P-gp-Inhibition durch Ritonavir. Das Ausmass der Erhöhung ist abhängig von der zeitlichen Einnahme von Ritonavir.
• +Apalutamid --- Nicht untersucht. Apalutamid ist ein moderater bis starker CYP3A4 Induktor und dies kann zu einer geringeren Ritonavir Exposition und damit zu einem möglichen Verlust der virologischen Antwort führen. Apalutamid wird überwiegend durch CYP3A4 und CYP2C8 metabolisiert, daher kann eine gleichzeitige Anwendung mit Ritonavir zu erhöhter Apalutamid Exposition und somit zu schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen, unter anderem zu Krampfanfällen, führen. Kontraindiziert
• +Ceritinib --- Nicht untersucht. Die Serumkonzentrationen erhöhen sich möglicherweise aufgrund der CYP3A- und der P-gp-Inhibition durch Ritonavir. Mit Vorsicht anwenden
• +Dasatinib --- Nicht untersucht. Die Serumkonzentrationen können erhöht sein, wenn diese Wirkstoffe zusammen mit Ritonavir verabreicht werden. Die gleichzeitige Anwendung von Encorafenib oder Ivosidenib mit Ritonavir kann zu einem Anstieg der Encorafenib oder Ivosidenib Exposition führen und möglicherweise zu einem erhöhten Risiko von schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen wie z.B. zu einer Verlängerung des QT Intervalls. Nicht empfohlen
• +Encorafenib --- Nicht empfohlen
• +Ibrutinib --- Nicht empfohlen
• +Ivosidenib --- Nicht empfohlen
• +Neratinib --- Kontraindiziert
• +Nilotinib --- Nicht empfohlen
• +Venetoclax --- Nicht empfohlen
• +Vincristin --- Nicht empfohlen
• +Vinblastin --- Nicht empfohlen
• +Antidepressiva
• +Trazodon (Einzeldosis 50 mg) 200 mg alle 12 h, 4 Dosen ↑ Trazodon ↑ 1.34 ↑ 2.4 -- Mit Vorsicht anwenden: Nausea, Benommenheit, Hypotonie und Synkope können auftreten
• +Antikoagulantien
• +Coumarin-Derivate --- Nicht untersucht. Die Metabolisierung von oralen Antikoagulantien (Coumarin-Derivate) kann induziert werden. Dies führt häufig zu verringerter Antikoagulation, weshalb eine Überwachung der Gerinnungsparameter empfohlen wird. Mit Vorsicht anwenden
• +Rivaroxaban* (Einzeldosis 10 mg) 600 mg alle 12 h während 8 Tagen ↑ Rivaroxaban ↑ 1.55 (1.41, 1.69) ↑ 2.53 (2.34, 2.74) --- Nicht empfohlen
• +Vorapaxar (in der Schweiz nicht zugelassen) Nicht untersucht. Die Serumkonzentrationen erhöhen sich möglicherweise aufgrund der CYP3A-Inhibition durch Ritonavir. Nicht empfohlen
• +Arzneimittel gegen Gicht
• +Colchicin (in der Schweiz nicht zugelassen) Bei gleichzeitiger Anwendung von Colchicin und Ritonavir wird erwartet, dass die Colchicin-Konzentrationen erhöht werden. Bei Patienten, die Colchicin und Ritonavir erhielten, wurden lebensbedrohliche und tödlich verlaufende Arzneimittel-interaktionen beschrieben (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Kontraindiziert
• +Antiinfektiva
• +Clarithromycin (500 mg alle 12 Stunden während 4 Tagen) 200 mg alle 8 h während 4 Tagen ↑ Clarithromycin ↑ 1.31 (1.15, 1.51) ↑ 1.77 (1.56, 2.03) ↑ 2.81 (2.42, 3.33) Mit Vorsicht anwenden
• +Bedaquilin* (Einzeldosis 400 mg) Lopinavir/Ritonavir 400/100mg zweimal täglich während 24 Tagen ↑ Bedaquilin ↔ 0.99 (0.89, 1.12) ↑ 1.22 (1.11, 1.34) --- Mit Vorsicht anwenden
• +Delamanid (in der Schweiz nicht zugelassen) --- Nicht untersucht. In einer klinischen Wechselwirkungsstudie an gesunden Probanden wurde Delamanid (100 mg zweimal täglich) und Lopinavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) für 14 Tage angewendet. Die Exposition von Delamanid und des Delamanid-Metaboliten, DM-6705, war leicht erhöht. Aufgrund des Risikos einer QTc-Verlängerung in Verbindung mit DM-6705 ist es empfehlenswert, während des gesamten Behandlungszeitraums mit Delamanid regelmässige EKG-Kontrollen durchzuführen, wenn die gleichzeitige Anwendung von Delamanid mit Ritonavir für erforderlich erachtet wird. Mit Vorsicht anwenden
• +Fusidinsäure --- Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Gabe von Ritonavir mit Fusidinsäure ist ein signifikanter Anstieg der Plasmakonzentrationen von Fusidinsäure und Ritonavir zu erwarten. Kontraindiziert
• +Ketoconazol (200 mg täglich während 7 Tagen) 500 mg alle 12 h während 7 Tagen ↑ Ketoconazol ↑ 1.55 (1.40, 1.72) ↑ 3.44 (2.78, 4.27) --- Nicht empfohlen
• +Rifabutin (150 mg täglich während 16 Tagen) 500 mg alle 12 h während 10 Tagen ↑ Rifabutin ↑ 2.5 (1.9, 3.4) ↑ 4 (2.8, 6.1) ↑ 6 (3.5, 18.3) Kontraindiziert, wenn Ritonavir in antriretroviralen Dosierungen angewendet wird (600 mg BID).
• +100 mg zweimal täglich Die Fachinformation des gleichzeitig verabreichten Proteaseinhibitors sollte für spezifische Empfehlungen konsultiert werden. Mit Vorsicht anwenden, wenn Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik angewendet wird.
• +Sulfamethoxazol/ Trimethoprim (Einzeldosis 800 mg/160 mg) 500 mg zweimal täglich ↓/↑ Sulfamethoxazol/ Trimethoprim --- ↓ 0.80 (0.77, 0.84)/ ↑ 1.20 (1.03, 1.43) --- Mit Vorsicht anwenden
• +Voriconazol* (400 mg zweimal täglich während einem Tag, dann 200 mg zweimal täglich während 8 Tagen) 400 mg zweimal täglich während 9 Tagen ↓ Voriconazol ↓ 0.32 (0.27, 0.38) ↓ 0.17 (0.14, 0.20) --- Kontraindiziert
• +Antipsychotika
• +Quetiapin --- Nicht untersucht. Auf Grund der CYP3A Hemmung durch Ritonavir wird eine Konzentrationserhöhung von Quetiapin erwartet. Kontraindiziert
• +Antivirale Substanzen
• +Efavirenz (600 mg täglich) 500 mg zweimal täglich ↑ Efavirenz --- ↑ 1.21 --- Mit Vorsicht anwenden.
• +Patienten mit diesem Dosierungsschema zeigten eine höhere Nebenwirkungsrate (z.B. Schwindel, Übelkeit, um 50% bis 60% Parästhesie) und veränderte Laborwerte (erhöhte Leberwerte).
• +Glecaprevir/ Pibrentasvir --- Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung mit Ritonavir wird nicht empfohlen, da ein erhöhtes Risiko für einen Anstieg der ALT-Werte mit einer erhöhten Glecaprevir Exposition in Zusammenhang gebracht wird. Nicht empfohlen
• +Indinavir (in der Schweiz nicht zugelassen) 400 mg alle 12 Stunden Indinavir (400 mg alle 12 Stunden) mit Nahrung Tag 14 Tag 15 Verglichen mit Indinavir 800 mg dreimal täglich nüchtern ↓ 0.49 (0.39, 0.60) ↓ 0.38 (0.30, 0.48) ↔ 1.06 (0.86, 1.29) ↔ 1.07 (0.78, 1.28) ↑ 4-fach (2.8, 6.8x) ↑ 4-fach (2.5, 6.5x) Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Sicherheit und Wirksamkeit dieser Kombination bei Patienten vor. Das Risiko einer Nephrolithiasis kann sich bei Gabe einer Dosis von zweimal täglich 800 mg Indinavir oder höher zusammen mit Ritonavir erhöhen. Eine adäquate Flüssigkeitszufuhr und eine Überwachung der Patienten muss gewährleistet sein.
• + Ritonavir hemmt die Metabolisierung von Indinavir durch CYP3A. Die Gabe von zweimal täglich 200 mg bis 400 mg Ritonavir zusammen mit einer Einzeldosis von 400 mg bis 600 mg Indinavir erhöhte bei gesunden Probanden die AUC von Indinavir um 185% bis 475%, Cmax um 21% bis 110% und Cmin um das 11- bis 33-fache verglichen mit der alleinigen Gabe einer Einzeldosis von 400 mg bis 600 mg Indinavir.
• +Maraviroc* (100 mg zweimal täglich) 100 mg alle 12 h ↑ Maraviroc ↑ 1.28 (0.79, 2.09) ↑ 2.61 (1.92, 3.56) --- Mit Vorsicht anwenden
• +Nevirapin --- Nicht untersucht. Die gleichzeitige Gabe von Ritonavir in therapeutischen Dosen führte nicht zu klinisch relevanten Änderungen der Ritonavir und Nevirapin Plasmaspiegel. n.a.
• +Raltegravir* (Einzeldosis 400 mg) 100 mg zweimal täglich während 16 Tagen ↔ Raltegravir ↓ 0.76 (0.55, 1.04) ↓ 0.84 (0.70, 1.01) ↓ 0.99 (0.70, 1.40) n.a.
• +Saquinavir (in der Schweiz nicht zugelassen) 100 mg zweimal täglich ↑ Saquinavir -- ↑ 15 ↑ 5 Mit Vorsicht anwenden
• +400 mg zweimal täglich ↑ Saquinavir ↑ 14 ↑ 17 ---
• +Dosierungen der beiden Proteasehemmer von jeweils mehr als 400 mg zweimal täglich waren mit einer erhöhten Inzidenz von Nebenwirkungen verbunden.
• +Simeprevir (in der Schweiz nicht zugelassen) (200 mg einmal täglich) 100 mg zweimal täglich Eine pharmakokinetische Studie hat gezeigt, dass eine gleichzeitige Verabreichung von Simeprevir 200 mg 1× täglich mit Ritonavir 100 mg 2× täglich eine Erhöhung der Simeprevir Konzentration bewirkte. Nicht empfohlen
• +Tipranavir (500 mg zweimal täglich während 11 Tagen) 200 mg alle 12 h ↑ Tipranavir ↑ 4 ↑ 11 ↑ 44 (Ctrough) Mit Vorsicht anwenden. Tipranavir muss zusammen mit einer niedrigen Dosis Ritonavir angewendet werden, um die therapeutische Wirkung sicherzustellen. Ritonavir-Dosen kleiner als 200 mg zweimal täglich dürfen nicht zusammen mit Tipranavir verabreicht werden
• +Ritonavir erhöht die Serumspiegel von Tipranavir infolge der CYP3A4-Hemmung. Tipranavir in Kombination mit 200 mg Ritonavir wurde mit Berichten über klinisch relevante Hepatitis und Leberversagen in Zusammenhang gebracht, darunter einige Fälle mit tödlichem Verlauf. Besondere Vorsicht muss bei Patienten mit chronischer Hepatitis B oder Hepatitis C Co-Infektion gewährleistet sein, weil diese Patienten ein erhöhtes Risiko für eine Hepatotoxizität haben. Für weitere Informationen siehe die Fachinformation zu Tipranavir.
• +Zidovudin (200 mg alle 8 h) 300 mg alle 6 h ↓ Zidovudin --- ↓ 0.75 (0.66, 0.85) --- Mit Vorsicht anwenden
• +Endothelin-Antagonisten
• +Bosentan --- Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Bosentan und Ritonavir kann die maximalen Bosentan steady-state Konzentrationen (Cmax) und die AUC erhöhen. Mit Vorsicht anwenden
• +Riociguat --- Nicht untersucht. Die Serumkonzentrationen erhöhen sich möglicherweise aufgrund der CYP3A- und der P-gp-Inhibition durch Ritonavir. Nicht empfohlen
• +GnRH-Antagonisten
• +Elagolix (in der Schweiz nicht zugelassen) --- Die gleichzeitige Anwendung von Elagolix und Ritonavir kann durch die Hemmung von CYP3A und P-gp die Elagolix Exposition erhöhen. Bekannte schwerwiegende unerwünschte Wirkungen von Elagolix beinhalten Suizidgedanken und Erhöhung der hepatischen Transaminasen. Zusätzlich ist Elagolix ein schwacher/moderater Induktor von CYP3A. Dies kann die Exposition von Ritonavir verringern. Nicht empfohlen
• +HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren
• +Simvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin, Pravastatin, Fluvastatin --- Nicht untersucht. Bei HMG-CoA-Reduktase-hemmern wie Simvastatin, deren Metabolisierung in hohem Ausmass von CYP3A abhängt, werden bei gleichzeitiger Anwendung mit Ritonavir deutlich erhöhte Plasmakonzentrationen erwartet. Da erhöhte Konzentrationen an HMG-CoA-Reduktasehemmern zu Myopathie, einschliesslich Rhabdomyolyse, führen können, ist die Kombination dieser Arzneimittel mit Ritonavir kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Die Metabolisierung von Atorvastatin ist in geringerem Ausmass von CYP3A abhängig. Bei Anwendung mit Ritonavir sollte die kleinst mögliche Dosis von Atorvastatin gegeben werden. Obwohl Rosuvastatin schlecht über CYP3A4 metabolisiert wird, wurde eine 5- bzw. 2-fache Erhöhung der Rosuvastatin Cmax und AUC beobachtet. Der Mechanismus dieser Interaktion resultiert möglicherweise aus der Hemmung von Transportproteinen. Die Metabolisierung von Pravastatin und Fluvastatin hängt nicht von CYP3A ab und Wechselwirkungen mit Ritonavir werden nicht erwartet. Simvastatin: kontraindiziert Rosuvastatin und Atorvastatin: mit Vorsicht anwenden
• +Hormonelle Kontrazeptiva
• +Ethinylestradiol (Einzeldosis 50 µg) 500 mg zweimal täglich während 16 Tagen ↓ Ethinylestradiol ↓ 0.68 (0.61, 0.76) ↓ 0.60 (0.51, 0.69) --- Nicht empfohlen
• +Barriere- oder andere nicht-hormonelle Methoden zur Empfängnisverhütung sollten bei einer Verabreichung von Ritonavir in therapeutischen oder geringen Dosierungen angewendet werden.
• +Kinase Inhibitoren
• +Fostamatinib --- Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Fostamatinib mit Ritonavir kann die Exposition des Fostamatinib Metaboliten R406 erhöhen was zu dosisabhängigen unerwünschten Wirkungen wie z.B. Hepatoxizität und Neutropenie führen kann. Nicht empfohlen
• +Lipidstoffwechsel-modifizierende Arzneimittel
• +Lomitapid --- Nicht untersucht. Lomitapid ist ein sensitives Substrat des CYP3A4 Metabolismus. CYP3A4 Inhibitoren erhöhen die Exposition von Lomitapid. Starke CYP3A4 Inhibitoren erhöhen die Exposition annähernd um das 27-fache. Kontraindiziert
• +PDE5 Inhibitoren
• +Avanafil (Einzeldosis 50 mg) 600 mg alle 12 h ↑ Avanafil ↑ 2.4 ↑ 13 --- Kontraindiziert
• +Sildenafil (Einzeldosis 100 mg) 500 mg alle 12 h während 8 Tagen ↑ Sildenafil ↑ 3.9 (3.2, 4.9) ↑ 11 (9.0, 12.0) --- Mit Vorsicht anwenden/ Kontraindiziert bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH). Die Gabe von Sildenafil zur Behandlung der erektilen Dysfunktion zusammen mit Ritonavir sollte engmaschig überwacht werden, und in keinem Fall darf die Sildenafil-Dosis 25 mg in 48 Stunden überschreiten.
• +Tadalafil (Einzeldosis 20 mg) 200 mg alle 12 h ↑ Tadalafil --- ↑ 2.24 --- Mit Vorsicht anwenden
• +Vardenafil (5 mg) 600 mg alle 12 h ↑ Vardenafil ↑ 13 ↑ 49 --- Kontraindiziert
• +Sedativa/Beruhigungsmittel
• +Alprazolam (1 Einfachdosis) -- Nicht untersucht. Der Metabolismus von Alprazolam wurde nach Gabe von Ritonavir inhibiert. Nach 10-tägiger Ritonavir-Einnahme wurde kein inhibitorischer Effekt mehr beobachtet. Mit Vorsicht anwenden. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Alprazolam während der ersten paar Tage, nach Beginn einer Ritonavir-Therapie und bevor die Induktion der Metabolisierung von Alprazolam eingesetzt hat.
• +200 mg alle 12 Stunden während 2 Tagen ↑ Alprazolam - ↑ 2.5 ↔
• +500 mg alle 12 Stunden während 10 Tagen ↔ Alprazolam - ↔ 0.88 ↔ 0.84
• +Buspiron (in der Schweiz nicht zugelassen) Ritonavir wurde mit einem erhöhten Risiko unerwünschter Ereignisse durch Buspiron (wie z.B. neurologische oder psychische Störungen) in Verbindung gebracht, wenn die Arzneimittel zusammen verabreicht wurden. Eine mögliche Erklärung können klinisch relevante Erhöhungen der Buspiron-Spiegel aufgrund einer Hemmung des CYP-3A-abhängigen Metabolismus von Buspiron durch Ritonavir sein. Mit Vorsicht anwenden
• +Triazolam 200 mg, 4 Dosen ↑ Triazolam ↑ 1.87 ↑ 20.4 --- Kontraindiziert
• +Schlafmittel
• +Zolpidem 200 mg, 4 Dosen ↑ Zolpidem ↑ 1.22 ↑ 1.28 --- Mit Vorsicht anwenden
• +Rauchentwöhnung
• +Bupropion* (Einzeldosis 150 mg) 100 mg zweimal täglich ↓ Bupropion ↓ 0.79 (0.66, 0.96) ↓ 0.78 (0.68, 0.90) --- Mit Vorsicht anwenden
• +600 mg zweimal täglich ↓ 0.38 (0.35, 0.41) ↓ 0.34 (0.31, 0.36) ---
• +Steroide
• +Inhalativ, intranasal oder über Injektion verabreichtes Fluticason, Budesonid, Triamcinolon --- Nicht untersucht. Eine gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir und anderen Glukokortikoiden, welche über CYP3A4 metabolisiert werden, wird nicht empfohlen. Es sei denn der mögliche Nutzen einer Behandlung überwiegt das Risiko von möglichen systemischen Corticosteroideffekten, einschliesslich Cushing Syndrom und adrenaler Suppression. Alternativen zu Fluticason, Budesonid und über Injektion verabreichtes Triamcinolon sollten in Betracht gezogen werden, besonders bei Langzeitgebrauch. Nicht empfohlen
• +Schilddrüsenhormon-Ersatztherapie
• +Levothyroxin --- Nicht untersucht. Es wurden Fälle nach der Markteinführung berichtet, die auf eine potenzielle Wechselwirkung zwischen Ritonavir enthaltenden Arzneimitteln und Levothyroxin hindeuten. Bei Patienten, die mit Levothyroxin behandelt werden, sollten zumindest im ersten Monat nach Beginn und/oder Ende der Ritonavir-Behandlung das Thyreoidea-stimulierende Hormon (TSH) kontrolliert werden. Mit Vorsicht anwenden
• +
• +* 90 % KI
• -Raltegravir: Eine pharmakokinetische Studie zeigte, dass die gleichzeitige Verabreichung von 100 mg Ritonavir BID und 400 mg Raltegravir als Einzelgabe zu einer geringen Reduktion der Raltegravir C12 h (1%), der AUC0–∞ (16%) und Cmax (24%) führte.
• -Analgetika (Narkotika): Alfentanil1, Fentanyl1, Hydrocodon2, Hydromorphon5, Codein5, Morphium5, Oxycodon2, Tramadol2.
• -Analgetika (nicht-steroidal): Diclofenac3, Flurbiprofen3, Ibuprofen3, Indomethacin3, Ketoprofen5, Ketorolac5, Nabumeton4, Naproxen5.
• -Antiarrhythmika: Lidocain1.
• -Antibiotika (Makrolide): Erythromycin1.
• -Antidepressiva (trizyklische): Amitriptylin2, Clomipramin2, Doxepin4*, Imipramin2, Maprotilin2, Nortriptylin2, Trimiparin2.
• -Antidepressiva (andere): Fluoxetin2, Fluvoxamin4, Paroxetin2, Sertralin1, Venlafaxin2.
• -Antidiabetika: Glimepirid3, Glipizid3, Glibenclamid3.
• -Antiemetika/Prokinetika: Metoclopramid5, Ondansetron2, Promethazin4*.
• -Antiepileptika: Carbamazepin1, Clonazepam2, Ethosuximid2, Lamotrigin5, Phenobarbital4, Phenytoin3.
• -Antihistaminika: Loratadin1.
• -Antihypertonika: Bosentan1, Doxazosin4*, Losartan3, Terazosin4*.
• -Antimykotika: Itraconazol1, Miconazol1.
• -Beta-Blocker: Betaxolol4*, Metoprolol2, Pindolol2, Propranolol3, Timolol2.
• +Analgetika (Narkotika): Alfentanil¹, Fentanyl¹, Hydrocodon², Hydromorphon5, Codein5, Morphium5, Oxycodon², Tramadol².
• +Analgetika (nicht-steroidal): Diclofenac³, Flurbiprofen³, Ibuprofen³, Indomethacin³, Ketoprofen5, Ketorolac5, Nabumeton4 (in der Schweiz nicht zugelassen), Naproxen5.
• +Antiarrhythmika: Lidocain¹.
• +Antibiotika (Makrolide): Erythromycin¹.
• +Antidepressiva (trizyklische): Amitriptylin², Clomipramin², Doxepin4*, Imipramin² (in der Schweiz nicht zugelassen), Maprotilin² (in der Schweiz nicht zugelassen), Nortriptylin² (in der Schweiz nicht zugelassen), Trimipramin².
• +Antidepressiva (andere): Fluoxetin², Fluvoxamin4, Paroxetin², Sertralin¹, Venlafaxin².
• +Antidiabetika: Glimepirid³, Glipizid³ (in der Schweiz nicht zugelassen), Glibenclamid³.
• +Antiemetika/Prokinetika: Metoclopramid5, Ondansetron², Promethazin4* (in der Schweiz nicht zugelassen).
• +Antiepileptika: Carbamazepin¹, Clonazepam², Ethosuximid², Lamotrigin5, Phenobarbital4, Phenytoin³.
• +Antihistaminika: Loratadin¹.
• +Antihypertonika: Bosentan¹, Doxazosin4*, Losartan³, Terazosin4*.
• +Antimykotika: Itraconazol¹, Miconazol¹.
• +Antivirale Mittel gegen HCV: Glecaprevir/Pibrentasvir1
• +Beta-Blocker: Betaxolol4*, Metoprolol², Pindolol² (in der Schweiz nicht zugelassen), Propranolol³, Timolol².
• -Ergotalkaloide und Derivate: Bromocriptin1, Ergometrin, Methylergometrin4.
• -Immunsuppressiva: Cyclosporin1, Tacrolimus1, Sirolimus1.
• -Kalziumkanal-Blocker: Amlodipin1, Diltiazem1, Felodipin1, Isradipin1, Nifedipin1, Nimodipin1, Nitrendipin1, Verapamil1.
• -Kortikosteroide: Dexamethason1, Prednison2.
• -Lipidsenker: Fluvastatin1, Gemfibrozil4, Pravastatin2.
• -Mittel gegen Parasiten: Albendazol4, Atovaquon5, Chinin1, Chloroquin4, Metronidazol4, Proguanil3, Pyrimethamin4.
• +Ergotalkaloide und Derivate: Bromocriptin¹, Ergometrin, Methylergometrin4.
• +Immunsuppressiva: Cyclosporin¹, Tacrolimus¹, Sirolimus1.
• +Kalziumkanal-Blocker: Amlodipin¹, Diltiazem¹, Felodipin¹, Isradipin¹, Nifedipin¹, Nimodipin¹, Nitrendipin¹, Verapamil¹.
• +Kortikosteroide: Dexamethason¹, Prednison².
• +Lipidsenker: Fluvastatin¹, Gemfibrozil4, Pravastatin².
• +Mittel gegen Parasiten: Albendazol4, Atovaquon5, Chinin¹, Chloroquin4, Metronidazol4, Proguanil³, Pyrimethamin4.
• -Mittel zur Ulkustherapie: Lansoprazol3, Omeprazol3.
• -Neuroleptika: Haloperidol2, Perphenazin2, Risperidon2.
• -Psychostimulantien: Amphetamine und Amphetaminderivate2, Methylphenidat4.
• +Mittel zur Ulkustherapie: Lansoprazol³, Omeprazol³.
• +Neuroleptika: Haloperidol², Perphenazin2* (in der Schweiz nicht zugelassen), Risperidon².
• +Psychostimulantien: Amphetamine und Amphetaminderivate², Methylphenidat4.
• -Zytostatika: Cyclophosphamid3, Daunorubicin4*, Doxorubicin4*, Etoposid2, Ifosfamid3, Paclitaxel2, Tamoxifen1, Dasatinib1, Nilotinib1, Vinblastin2, Vincristin2.
• -1 >3× Anstieg der AUC.
• -2 1,5–3× Anstieg der AUC.
• -3 1,5–3× Anstieg oder Abfall der AUC.
• -4 Mögliche Interaktion mit unbekannter Auswirkung (*ein Anstieg der AUC ist sehr wahrscheinlich).
• -5 Mögliche Abnahme der AUC.
• +Zytostatika: Apalutamid4,, Cyclophosphamid³, Daunorubicin4*(in der Schweiz nicht zugelassen), Doxorubicin4*, Etoposid², Fostamatinib's Metabolit R4062, Ifosfamid³, Paclitaxel², Abemaciclib1, Encorafenib1, Tamoxifen¹, Dasatinib¹, Ivosidenib1, Nilotinib¹, Vinblastin², Vincristin².
• +¹ >3x Anstieg der AUC
• +² 1,5-3x Anstieg der AUC
• +³ 1,5-3x Anstieg oder Abfall der AUC
• +4 Mögliche Interaktion mit unbekannter Auswirkung (*ein Anstieg der AUC ist sehr wahrscheinlich)
• +5 Mögliche Abnahme der AUC
• -Basierend auf prospektiven Meldungen an das Schwangerschaftsregister (Antiretroviral Pregnancy Registry (APR)) von ca. 6100 Lebendgeburten nach Exposition gegenüber Ritonavir-haltigen Behandlungen (darunter mehr als 2800 Lebendgeburten nach Exposition im ersten Trimenon und mehr als 3200 Lebendgeburten nach Exposition im zweiten und dritten Trimenon) zeigte sich kein Unterschied bezüglich der Gesamtrate von Geburtsgebrechen nach Exposition gegenüber Ritonavir verglichen mit der Rate für Geburtsgebrechen von 2,7% in der US-amerikanischen Referenzpopulation des Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program (MACDP). Die Prävalenz von Geburtsgebrechen bei Lebendgeburten betrug nach Exposition gegenüber Ritonavir-haltigen Behandlungen im ersten Trimenon 2,3% (95%-KI: 1,7%-2,9%) und nach Exposition gegenüber Ritonavir-haltigen Behandlungen im zweiten und dritten Trimenon 2,9% (95%-KI: 2,3%-3,5%).
• +Basierend auf prospektiven Meldungen an das Schwangerschaftsregister (Antiretroviral Pregnancy Registry (APR)) von ca. 6100 Lebendgeburten nach Exposition gegenüber Ritonavir-haltigen Behandlungen (darunter mehr als 2800 Lebendgeburten nach Exposition im ersten Trimenon und mehr als 3200 Lebendgeburten nach Exposition im zweiten und dritten Trimenon) zeigte sich kein Unterschied bezüglich der Gesamtrate von Geburtsgebrechen nach Exposition gegenüber Ritonavir verglichen mit der Rate für Geburtsgebrechen von 2,7 % in der US-amerikanischen Referenzpopulation des Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program (MACDP). Die Prävalenz von Geburtsgebrechen bei Lebendgeburten betrug nach Exposition gegenüber Ritonavir-haltigen Behandlungen im ersten Trimenon 2,3 % (95%-KI: 1,7 % - 2,9 %) und nach Exposition gegenüber Ritonavir-haltigen Behandlungen im zweiten und dritten Trimenon 2,9 % (95%-KI: 2,3 % - 3,5 %).
• +Barriere- oder andere nicht-hormonelle Methoden zur Empfängnisverhütung sollten bei einer Verabreichung von Ritonavir in therapeutischen oder geringen Dosierungen angewendet werden.
• +
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen mit möglichem, wahrscheinlichem oder unbekanntem Zusammenhang mit Ritonavir wurden in klinischen Studien der Phasen II und III und in Spontanmeldungen berichtet (Häufigkeiten ≥10% werden einzeln in Klammern angegeben):
• +Die folgenden unerwünschten Wirkungen mit möglichem, wahrscheinlichem oder unbekanntem Zusammenhang mit Ritonavir wurden in klinischen Studien der Phasen II und III und in Spontanmeldungen berichtet (Häufigkeiten >10% werden einzeln in Klammern angegeben):
• -Nachfolgend sind mässige bis schwere Nebenwirkungen, bei denen ein möglicher, wahrscheinlicher oder unbekannter Zusammenhang mit Ritonavir besteht, aufgelistet. Die Häufigkeit wird wie folgt angegeben: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 – <1/10), gelegentlich (≥1/1000 – <1/100), selten (≥1/10’000 – <1/1000).
• -Unerwünschte Wirkungen von mässiger bis schwerer Intensität aus klinischen Studien (Phase II/III) bei erwachsenen Patienten (n= 1033)
• +Nachfolgend sind mässige bis schwere Nebenwirkungen, bei denen ein möglicher, wahrscheinlicher oder unbekannter Zusammenhang mit Ritonavir besteht, aufgelistet. Die Häufigkeit wird wie folgt angegeben: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 - < 1/10), gelegentlich (≥1/1000 - < 1/100), selten (≥1/10'000 - < 1/1000).
• +Unerwünschte Wirkungen von mässiger bis schwerer Intensität aus klinischen Studien (Phase II/III) bei erwachsenen Patienten (n = 1033)
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Die folgende Listung umfasst andere behandlungserforderliche unerwünschte Wirkungen (mit möglichem oder wahrscheinlichem Zusammenhang), welche bei ≥1% der erwachsenen Patienten nach Einnahme von Norvir aufgetreten sind. Die Angaben stammen von kumulativen Daten aus kombinierten Phase II-IV Studien (n = 1755).
• +Die folgende Listung umfasst andere behandlungserforderliche unerwünschte Wirkungen (mit möglichem oder wahrscheinlichem Zusammenhang), welche bei ≥ 1% der erwachsenen Patienten nach Einnahme von Norvir aufgetreten sind. Die Angaben stammen von kumulativen Daten aus kombinierten Phase II-IV Studien (n = 1755).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -In seriellen HIV-Isolaten von sechs Patienten unter Ritonavir-Therapie fand sich in vitro eine herabgesetzte Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir, dagegen konnte in vitro bei diesen Isolaten aber keine entsprechende Herabsetzung der Empfindlichkeit gegenüber Saquinavir im Vergleich zu den entsprechenden, anfänglichen Isolaten beobachtet werden. Dennoch konnte in Isolaten bei zwei dieser Patienten eine herabgesetzte Empfindlichkeit (8fach) gegenüber Indinavir in vitro festgestellt werden. Isolate von fünf Patienten wurden auch auf Kreuzresistenz gegenüber Amprenavir und Nelfinavir untersucht. Bei Isolaten von zwei Patienten zeigte sich dabei eine 12–14fach verringerte Empfindlichkeit gegenüber Nelfinavir, jedoch keine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Amprenavir. Eine Kreuzresistenz zwischen Ritonavir und RT(reverse transcriptase)-Hemmern ist aufgrund der unterschiedlichen, beteiligten Zielenzyme unwahrscheinlich. Ein in vitro untersuchtes AZT-resistentes HIV-Isolat behielt die vollständige Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir bei.
• +In seriellen HIV-Isolaten von sechs Patienten unter Ritonavir-Therapie fand sich in vitro eine herabgesetzte Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir, dagegen konnte in vitro bei diesen Isolaten aber keine entsprechende Herabsetzung der Empfindlichkeit gegenüber Saquinavir im Vergleich zu den entsprechenden, anfänglichen Isolaten beobachtet werden. Dennoch konnte in Isolaten bei zwei dieser Patienten eine herabgesetzte Empfindlichkeit (8fach) gegenüber Indinavir in vitro festgestellt werden. Isolate von fünf Patienten wurden auch auf Kreuzresistenz gegenüber Amprenavir und Nelfinavir untersucht. Bei Isolaten von zwei Patienten zeigte sich dabei eine 12-14fach verringerte Empfindlichkeit gegenüber Nelfinavir, jedoch keine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Amprenavir. Eine Kreuzresistenz zwischen Ritonavir und RT(reverse transcriptase)-Hemmern ist aufgrund der unterschiedlichen, beteiligten Zielenzyme unwahrscheinlich. Ein in vitro untersuchtes AZT-resistentes HIV-Isolat behielt die vollständige Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir bei.
• +Siehe Abschnitt Klinische Wirksamkeit.
• +
• -Eine kontrollierte Studie mit Ritonavir als Zusatztherapie («add-on») von HIV-1 positiven Patienten, die ausgiebig mit Nukleosidanaloga vorbehandelt waren und eine CD4-Zahl von ≤100 Zellen/µl aufwiesen, ergab einen Rückgang der Mortalität sowie der AIDS-definierenden Ereignisse. Bei der mit Ritonavir behandelten Gruppe betrug die durchschnittliche Abweichung des anfänglichen HIV-RNS-Spiegels unter 16 Wochen Therapie –0,79 log10 (maximaler durchschnittlicher Rückgang: 1,29 log10) im Vergleich zu –0,01 log10 bei der Kontrollgruppe. Am häufigsten wurden in dieser Studie die Nukleoside Zidovudin, Stavudin, Didanosin und Zalcitabin verabreicht.
• -In einer Studie mit weniger fortgeschrittenen HIV-1 positiven Patienten (CD4-Zahl 200–500 Zellen/µl) ohne antiretrovirale Vorbehandlung, wies Ritonavir in Kombinationstherapie mit Zidovudin sowie in Monotherapie eine Verminderung des Virusspiegels im Plasma sowie einen CD4- Zellanstieg auf. Die Wirkung der Ritonavir-Monotherapie schien unerwarteterweise mindestens genauso stark zu sein wie die Wirkung einer Kombinationstherapie; ein Befund, der bisher noch nicht adäquat geklärt werden konnte. Bei der mit Ritonavir behandelten Gruppe betrug unter 48 Wochen Therapie die durchschnittliche Abweichung der HIV-RNS-Spiegel –0,88 log10 im Vergleich zu –0,66 log10 bei der mit Ritonavir und Zidovudin behandelten Gruppe und –0,42 log10 in der Monotherapie mit Zidovudin.
• +Eine kontrollierte Studie mit Ritonavir als Zusatztherapie («add-on») von HIV-1 positiven Patienten, die ausgiebig mit Nukleosidanaloga vorbehandelt waren und eine CD4-Zahl von ≤100 Zellen/µl aufwiesen, ergab einen Rückgang der Mortalität sowie der AIDS-definierenden Ereignisse. Bei der mit Ritonavir behandelten Gruppe betrug die durchschnittliche Abweichung des anfänglichen HIV-RNS-Spiegels unter 16 Wochen Therapie -0,79 log10 (maximaler durchschnittlicher Rückgang: 1,29 log10) im Vergleich zu -0,01 log10 bei der Kontrollgruppe. Am häufigsten wurden in dieser Studie die Nukleoside Zidovudin, Stavudin, Didanosin und Zalcitabin verabreicht.
• +In einer Studie mit weniger fortgeschrittenen HIV-1 positiven Patienten (CD4-Zahl 200 - 500 Zellen/µl) ohne antiretrovirale Vorbehandlung, wies Ritonavir in Kombinationstherapie mit Zidovudin sowie in Monotherapie eine Verminderung des Virusspiegels im Plasma sowie einen CD4- Zellanstieg auf. Die Wirkung der Ritonavir-Monotherapie schien unerwarteterweise mindestens genauso stark zu sein wie die Wirkung einer Kombinationstherapie; ein Befund, der bisher noch nicht adäquat geklärt werden konnte. Bei der mit Ritonavir behandelten Gruppe betrug unter 48 Wochen Therapie die durchschnittliche Abweichung der HIV-RNS-Spiegel -0,88 log10 im Vergleich zu -0,66 log10 bei der mit Ritonavir und Zidovudin behandelten Gruppe und -0,42 log10 in der Monotherapie mit Zidovudin.
• -In einem Dosierungsintervall von 12 Stunden lag die AUC12 h bei 77,5 ± 31,5 µg⋅h/ml.
• -Nahrung verringert die Bioverfügbarkeit von Norvir Filmtabletten. Bei Verabreichung einer Einzeldosis von 100 mg der Norvir Filmtablette zusammen mit einer normal- oder hochkalorischen Mahlzeit, wird eine mittlere Abnahme von 20–23% der AUC und Cmax im Vergleich zur Verabreichung der Filmtabletten unter nüchternen Bedingungen beobachtet. Trotzdem sollen Norvir Filmtabletten zu den Mahlzeiten eingenommen werden.
• +In einem Dosierungsintervall von 12 Stunden lag die AUC12h bei 77,5 ± 31,5 µg·h/ml.
• +Nahrung verringert die Bioverfügbarkeit von Norvir Filmtabletten. Bei Verabreichung einer Einzeldosis von 100 mg der Norvir Filmtablette zusammen mit einer normal- oder hochkalorischen Mahlzeit, wird eine mittlere Abnahme von 20-23% der AUC und Cmax im Vergleich zur Verabreichung der Filmtabletten unter nüchternen Bedingungen beobachtet. Trotzdem sollen Norvir Filmtabletten zu den Mahlzeiten eingenommen werden.
• -Das apparente Verteilungsvolumen (VB/F) von Ritonavir beträgt ca. 20–40 l nach einer Einzeldosis von 600 mg. Die Eiweissbindung von Ritonavir im menschlichen Plasma beträgt ca. 98–99%. Ritonavir bindet sowohl an das humane saure alpha-1-Glycoprotein (AAG) als auch an humanes Serumalbumin (HSA) mit vergleichbaren Affinitäten. Die Plasmaproteinbindung ist im gesamten Konzentrationsbereich von 1–100 µg/ml konstant.
• +Das apparente Verteilungsvolumen (VB/F) von Ritonavir beträgt ca. 20-40 l nach einer Einzeldosis von 600 mg. Die Eiweissbindung von Ritonavir im menschlichen Plasma beträgt ca. 98-99%. Ritonavir bindet sowohl an das humane saure alpha-1-Glycoprotein (AAG) als auch an humanes Serumalbumin (HSA) mit vergleichbaren Affinitäten. Die Plasmaproteinbindung ist im gesamten Konzentrationsbereich von 1 – 100 µg/ml konstant.
• -Norvir Filmtabletten sollten bei Raumtemperatur (15–25 °C) gelagert und vor Ablauf des auf der Flasche aufgedruckten Verfallsdatums aufgebraucht werden.
• +Norvir Filmtabletten sollten bei Raumtemperatur (15 – 25 °C) gelagert und vor Ablauf des auf der Flasche aufgedruckten Verfallsdatums aufgebraucht werden.
• -Filmtabletten
• -AbbVie AG, 6330 Cham
• +AbbVie AG, 6330 Cham.
• -Januar 2020.
• +November 2020.