• --Sekundäre, generalisierte Epilepsien, vor allem beim West- und beim Lennox-Gastaut-Syndrom.
• +-Sekundäre, generalisierte Epilepsien, vor allem beim Westund beim Lennox-Gastaut-Syndrom.
• --– Als Mittel der zweiten Wahl im Status konvulsiver und nichtkonvulsiver einfach- und komplex-fokaler Anfälle, wenn unter der initialen Behandlung mit Benzodiazepinen (Therapie der ersten Wahl) keine Beendigung der Anfallsaktivität erreicht werden konnte.
• +-– Als Mittel der zweiten Wahl im Status konvulsiver und nichtkonvulsiver einfachund komplex-fokaler Anfälle, wenn unter der initialen Behandlung mit Benzodiazepinen (Therapie der ersten Wahl) keine Beendigung der Anfallsaktivität erreicht werden konnte.
• -Die Behandlung mit Valproat sollte von einem Arzt, der in der Betreuung von Patienten mit Epilepsie erfahren ist, eingeleitet und überwacht werden. Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter sollten nicht mit Valproat behandelt werden, ausser bei ausbleibender Wirkung aller medikamentösen Alternativen oder bei Unverträglichkeit gegenüber allen medikamentösen Alternativen. Valproat ist gemäss dem Schwangerschaftsverhütungsprogramm zu Valproat zu verschreiben und abzugeben (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Behandlung mit Valproat ist bei jeder Kontrolle während der regelmässigen Beobachtung der Behandlung sorgfältig erneut abzuwägen.
• +Die Behandlung mit Valproat sollte von einem Arzt, der in der Betreuung von Patienten mit Epilepsie erfahren ist, eingeleitet und überwacht werden. Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter sollten nicht mit Valproat behandelt werden, ausser bei ausbleibender Wirkung aller medikamentösen Alternativen oder Unverträglichkeit gegenüber allen medikamentösen Alternativen. Valproat ist gemäss dem Schwangerschaftsverhütungsprogramm zu Valproat zu verschreiben und abzugeben (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen»). Das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Behandlung mit Valproat ist bei jeder Kontrolle während der regelmässigen Beobachtung der Behandlung sorgfältig erneut abzuwägen.
• -Die Tagesdosis wird anhand des Alters und Gewichts des Patienten bestimmt; dabei müssen allerdings die individuell sehr unterschiedlichen Empfindlichkeiten gegenüber Valproat berücksichtigt werden.
• +Die Tagesdosis wird anhand des Alters und Gewichts des Patienten bestimmt; dabei muss allerdings die individuell sehr unterschiedliche Sensibilität gegenüber Valproat berücksichtigt werden.
• -Für die Verabreichung von Orfiril Injektionslösung wird ein Filter mit einer Porengröße von nicht mehr als 5 µm empfohlen, um die Möglichkeit einer Infusion von Partikeln über 5 µm zu vermeiden (beispielsweise: Sterifix® Filterhalm, 5 µm, Sterifix® 0.2 µm Injektionsfilfter, Sterifix® 0.2 µm Infusionsfilter, Intrapur® Plus 0.2 µm Infusionsfilter, Endotoxin retentiv).
• +Für die Verabreichung von Orfiril Injektionslösung wird ein Filter mit einer Porengrösse von nicht mehr als 5 µm empfohlen, um die Möglichkeit einer Infusion von Partikeln über 5 µm zu vermeiden (beispielsweise: Sterifix® Filterhalm, 5 µm, Sterifix® 0.2 µm Injektionsfilfter, Sterifix® 0.2 µm Infusionsfilter, Intrapur® Plus 0.2 µm Infusionsfilter, Endotoxin retentiv).
• -Schwangerschaftsverhütungsprogramm Valproat ist ein starkes Teratogen, das ein erhöhtes Risiko für kongenitale Fehlbildungen und Störungen der Entwicklung des Nervensystems bei Kindern mit sich bringt, die Valproat in utero ausgesetzt sind (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Orfiril ist in den folgenden Fällen kontraindiziert: •Orfiril ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert, ausser wenn keine alternative Therapie in Frage kommt und nachdem die Patientin im Detail über die Risiken informiert wurde (siehe «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»). •Orfiril ist bei Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, ausser wenn alle Bedingungen dieses Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind (siehe «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»). Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms: Der verschreibende Arzt muss Folgendes sicherstellen: •Die individuelle Situation wird beurteilt. Die Patientin wird dabei in das Gespräch einbezogen, um zu gewährleisten, dass sie das Programm unterstützt, um die Therapieoptionen zu besprechen und um sicherzustellen, dass ihr die Risiken und die erforderlichen Massnahmen zur Verringerung dieser Risiken bewusst sind. •Das Risiko des Eintretens einer Schwangerschaft wird bei allen Patientinnen beurteilt. •Die Patientin ist sich der Risiken für kongenitale Fehlbildungen und Störungen der Entwicklung des Nervensystems bei Kindern bewusst, die Valproat in utero ausgesetzt sind, und hat diese verstanden. Sie kennt auch den Umfang dieser Risiken. •Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, vor Behandlungsbeginn und bei Bedarf während der Behandlung einen Schwangerschaftstest durchzuführen. •Die Patientin wurde im Hinblick auf die Empfängnisverhütung beraten und ist in der Lage, die Vorgaben zur Verwendung einer wirksamen Verhütung ohne Unterbrechung über die gesamte Dauer der Behandlung mit Valproat zu befolgen (weitere Details sind der Unterrubrik «Empfängnisverhütung» in diesem Kasten zu entnehmen). •Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, dass ein im Bereich der Behandlung von Epilepsie erfahrener Facharzt regelmässig (mindestens jährlich) die Behandlung überprüft. •Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, ihren Arzt aufzusuchen, sobald sie eine Schwangerschaft plant, um diese rechtzeitig zu besprechen und vor der Empfängnis auf alternative therapeutische Optionen zurückzugreifen – und zwar vor Ende der Empfängnisverhütung. •Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, im Falle einer Schwangerschaft unverzüglich ihren Arzt aufzusuchen. •Die Patientin hat die Patienteninformationsbroschüre erhalten. •Die Patientin hat erklärt, die Risiken und die mit der Einnahme von Valproat erforderlichen Vorsichtsmassnahmen verstanden zu haben (jährlich auszufüllendes Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung). Diese Bedingungen betreffen auch Frauen, die nicht sexuell aktiv sind, ausser wenn der verschreibende Arzt der Ansicht ist, dass eindeutige Gründe für die Annahme vorliegen, dass kein Schwangerschaftsrisiko besteht. Der Apotheker (oder der Arzt, falls er das Arzneimittel abgibt) muss Folgendes sicherstellen: •Die Patientenkarte wird bei jeder Valproat-Abgabe ausgehändigt und die Patientin versteht ihren Inhalt. •Die Patientin wird informiert, dass sie die Behandlung mit Valproat nicht selbst beenden darf und sich unverzüglich an einen Facharzt wenden muss, wenn sie eine Schwangerschaft plant oder vermutet. Mädchen •Die verschreibenden Ärzte müssen sicherstellen, dass die Eltern/Betreuungspersonen der Mädchen die Notwendigkeit verstehen, sich so schnell wie möglich an den Facharzt bzw. die Fachärztin zu wenden, sobald bei den Mädchen, die Valproat einnehmen, die ersten Menstruationsblutungen auftreten. •Der verschreibende Arzt muss sicherstellen, dass die Eltern/Betreuungspersonen jvon Mädchen mit ersten Menstruationsblutungen vollständige Informationen zu den Risiken für kongenitale Fehlbildungen und Störungen der Entwicklung des Nervensystems bei Kindern erhalten, die Valproat in utero ausgesetzt sind, sowie zum Umfang dieser Risiken. •Bei Patientinnen, bei denen die ersten Menstruationsblutungen aufgetreten sind, muss der verschreibende Facharzt jährlich die Notwendigkeit einer Behandlung mit Valproat neu beurteilen und alle alternativen therapeutischen Optionen in Betracht ziehen. Falls Valproat die einzige geeignete Behandlung ist, müssen die Notwendigkeit, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, sowie alle anderen Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms besprochen werden. Der Facharzt muss alles tun, um Mädchen vor Eintritt ins Erwachsenenalter auf eine alternative Behandlung umzustellen. Schwangerschaftstest Vor Beginn der Behandlung mit Valproat ist eine Schwangerschaft auszuschliessen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter darf die Behandlung mit Valproat nicht ohne einen negativen Schwangerschaftstest (Plasma- Schwangerschaftstest) eingeleitet werden, der von einer medizinischen Fachperson bestätigt wurde, um jede Möglichkeit einer unbeabsichtigten Einnahme des Produkts während einer Schwangerschaft zu vermeiden. Empfängnisverhütung Frauen im gebärfähigen Alter, die Valproat erhalten, müssen während der gesamten Behandlungsdauer mit Valproat ohne Unterbrechung eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Diese Patientinnen müssen umfassend über die Schwangerschaftsverhütung informiert und zur Empfängnisverhütung beraten werden, falls sie keine wirksame Verhütungsmethode nutzen. Mindestens eine wirksame Verhütungsmethode (vorzugsweise eine Methode, die kein aktives Handeln des Anwenders erfordert, wie ein Intrauterinpessar oder ein Implantat) muss angewendet werden oder zwei komplementäre Verhütungsmethoden, einschliesslich einer Barrieremethode. Bei der Auswahl der Verhütungsmethode muss die individuelle Situation von Fall zu Fall geprüft werden. Dazu muss die Patientin in das Gespräch einbezogen werden, damit gewährleistet ist, dass sie die gewählten Massnahmen unterstützt und einhält. Alle Ratschläge zur wirksamen Empfängnisverhütung müssen selbst im Fall einer Amenorrhoe befolgt werden. Jährliche Beurteilung der Behandlung durch einen Facharzt Der Facharzt muss mindestens jährlich die Valproat-Behandlung überprüfen, um festzustellen, ob sie noch immer die einzige geeignete Behandlung für die Patientin ist. Der Facharzt muss zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns und bei jeder jährlichen Beurteilung das jährlich auszufüllende Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung besprechen und sich vergewissern, dass die Patientin dessen Inhalt verstanden hat. Planung einer Schwangerschaft Im Falle einer indizierten Therapie bei Frauen mit Epilepsie, die eine Schwangerschaft planen, muss ein Facharzt mit Erfahrung in der Betreuung von Epilepsie die Behandlung mit Valproat überprüfen und alle alternativen therapeutischen Optionen in Betracht ziehen. Es sollte alles unternommen werden, um vor der Empfängnis zu einer geeigneten alternativen Behandlung zu wechseln, und zwar vor Absetzen der Empfängnisverhütung (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Sollte der Wechsel der Behandlung nicht möglich sein, muss die Patientin eine zusätzliche Beratung zu den Risiken von Valproat für das ungeborene Kind erhalten, um sie bei einer fundierten Entscheidung bezüglich ihrer Familienplanung zu unterstützen. Im Falle einer Schwangerschaft Wird eine Frau, die Valproat einnimmt, schwanger, muss sie umgehend an einen Facharzt überwiesen werden, damit die Behandlung mit Valproat geprüft und alternative Optionen in Betracht gezogen werden. Patientinnen, die in der Schwangerschaft Valproat ausgesetzt waren, sowie ihre Partner sind an einen Facharzt für Teratologie oder an einen im Bereich der Teratologie erfahrenen Arzt zur Beurteilung und Beratung zu überweisen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Informationsmaterial Um dem medizinischen Fachpersonal und Patientinnen zu helfen, eine Valproat-Exposition des Fötus zu vermeiden, liefert ihnen die Zulassungsinhaberin Informationsmaterial, um verstärkt vor der teratogenen und fetotoxischen Wirkung von Valproat zu warnen und um Frauen im gebärfähigen Alter Empfehlungen zur Anwendung von Valproat zu geben und sie mit Details zum Schwangerschaftsverhütungsprogramm vertraut zu machen. Allen Frauen im gebärfähigen Alter, die Valproat einnehmen, muss eine Patientenkarte und eine Patienteninformationsbroschüre ausgehändigt werden. Das jährlich auszufüllende Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung muss in folgenden Fällen verwendet, ordnungsgemäss ausgefüllt und unterzeichnet werden: zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns, bei jeder jährlichen Überprüfung der Behandlung mit Valproat durch den Facharzt und wenn eine Frau eine Schwangerschaft plant oder schwanger ist.
• +Schwangerschaftsverhütungsprogramm Valproat ist ein starkes Teratogen, das ein erhöhtes Risiko für kongenitale Fehlbildungen und neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern mit sich bringt, die Valproat in utero ausgesetzt sind (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»). Orfiril ist in den folgenden Fällen kontraindiziert: •Orfiril ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert, ausser wenn keine alternative Therapie in Frage kommt und nachdem die Patientin im Detail über die Risiken informiert wurde (siehe «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»). •Orfiril ist bei Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, ausser wenn alle Bedingungen dieses Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind (siehe «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»). Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms: Der verschreibende Arzt muss Folgendes sicherstellen: •Die individuelle Situation wird beurteilt. Die Patientin wird dabei in das Gespräch einbezogen, um zu gewährleisten, dass sie das Programm unterstützt, um die Therapieoptionen zu besprechen und um sicherzustellen, dass ihr die Risiken und die erforderlichen Massnahmen zur Verringerung dieser Risiken bewusst sind. •Das Risiko des Eintretens einer Schwangerschaft wird bei allen Patientinnen beurteilt. •Die Patientin ist sich der Risiken für kongenitale Fehlbildungen und neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern bewusst, die Valproat in utero ausgesetzt sind, und hat diese verstanden. Sie kennt auch den Umfang dieser Risiken. •Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, vor Behandlungsbeginn und bei Bedarf während der Behandlung einen Schwangerschaftstest durchzuführen. •Die Patientin wurde im Hinblick auf die Empfängnisverhütung beraten und ist in der Lage, die Vorgaben zur Verwendung einer wirksamen Verhütung ohne Unterbrechung über die gesamte Dauer der Behandlung mit Valproat zu befolgen (weitere Details sind der Unterrubrik «Empfängnisverhütung» in diesem Kasten zu entnehmen). •Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, dass ein im Bereich der Behandlung von Epilepsie erfahrener Facharzt regelmässig (mindestens jährlich) die Behandlung überprüft. •Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, ihren Arzt aufzusuchen, sobald sie eine Schwangerschaft plant, um diese rechtzeitig zu besprechen und vor der Empfängnis auf alternative therapeutische Optionen zurückzugreifen – und zwar vor Ende der Empfängnisverhütung. •Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, im Falle einer Schwangerschaft unverzüglich ihren Arzt aufzusuchen. •Die Patientin hat die Patienteninformationsbroschüre erhalten. •Die Patientin hat erklärt, die Risiken und die mit der Einnahme von Valproat erforderlichen Vorsichtsmassnahmen verstanden zu haben (jährlich auszufüllendes Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung). Diese Bedingungen betreffen auch Frauen, die nicht sexuell aktiv sind, ausser wenn der verschreibende Arzt der Ansicht ist, dass eindeutige Gründe für die Annahme vorliegen, dass kein Schwangerschaftsrisiko besteht. Der Apotheker (oder der Arzt, falls er das Arzneimittel abgibt) muss Folgendes sicherstellen: •Die Patientenkarte wird bei jeder Valproat-Abgabe ausgehändigt und die Patientin versteht ihren Inhalt. •Die Patientin wird informiert, dass sie die Behandlung mit Valproat nicht selbst beenden darf und sich sofort an einen Facharzt wenden muss, wenn sie eine Schwangerschaft plant oder vermutet. Mädchen •Die verschreibenden Ärzte müssen sicherstellen, dass die Eltern/Betreuungspersonen von Mädchen die Notwendigkeit verstehen, sich so schnell wie möglich an den Facharzt zu wenden, sobald bei den Mädchen, die Valproat einnehmen, die ersten Menstruationsblutungen auftreten. •Der verschreibende Arzt muss sicherstellen, dass die Eltern/Betreuungspersonen von Mädchen mit ersten Menstruationsblutungen vollständige Informationen zu den Risiken für kongenitale Fehlbildungen und neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern erhalten, die Valproat in utero ausgesetzt sind, sowie zum Umfang dieser Risiken. •Bei Patientinnen, bei denen die ersten Menstruationsblutungen aufgetreten sind, muss der verschreibende Facharzt jährlich die Notwendigkeit einer Behandlung mit Valproat neu beurteilen und alle alternativen therapeutischen Optionen in Betracht ziehen. Falls Valproat die einzige geeignete Behandlung ist, müssen die Notwendigkeit, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, sowie alle anderen Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms besprochen werden. Der Facharzt muss alles tun, um Mädchen vor Eintritt ins Erwachsenenalter auf eine alternative Behandlung umzustellen. Schwangerschaftstest Vor Beginn der Behandlung mit Valproat ist eine Schwangerschaft auszuschliessen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter darf die Behandlung mit Valproat nicht ohne einen negativen Schwangerschaftstest (Plasma- Schwangerschaftstest) eingeleitet werden, der von einer medizinischen Fachperson bestätigt wurde, um jede Möglichkeit einer unbeabsichtigten Einnahme des Produkts während einer Schwangerschaft zu vermeiden. Empfängnisverhütung Frauen im gebärfähigen Alter, die Valproat erhalten, müssen während der gesamten Behandlungsdauer mit Valproat ohne Unterbrechung eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Diese Patientinnen müssen umfassend über die Schwangerschaftsverhütung informiert und bei der Empfängnisverhütung beraten werden, falls sie keine wirksame Verhütungsmethode nutzen. Mindestens eine wirksame Verhütungsmethode (vorzugsweise eine Methode, die kein aktives Handeln des Anwenders erfordert, wie ein Intrauterinpessar oder ein Implantat) muss angewendet werden oder zwei komplementäre Verhütungsmethoden, einschliesslich einer Barrieremethode. Bei der Auswahl der Verhütungsmethode muss die individuelle Situation von Fall zu Fall geprüft werden. Dazu muss die Patientin in das Gespräch einbezogen werden, damit gewährleistet ist, dass sie die gewählten Massnahmen unterstützt und einhält. Alle Ratschläge zur wirksamen Empfängnisverhütung müssen selbst im Fall einer Amenorrhö befolgt werden. Jährliche Beurteilung der Behandlung durch einen Facharzt Der Facharzt muss mindestens jährlich die Valproat-Behandlung überprüfen, um festzustellen, ob sie noch immer die einzige geeignete Behandlung für die Patientin ist. Der Facharzt muss zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns und bei jeder jährlichen Beurteilung das jährlich auszufüllende Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung besprechen und sich vergewissern, dass die Patientin dessen Inhalt verstanden hat. Planung einer Schwangerschaft Im Falle einer indizierten Therapie bei Frauen mit Epilepsie, die eine Schwangerschaft planen, muss ein Facharzt mit Erfahrung in der Betreuung von Epilepsie die Behandlung mit Valproat überprüfen und alle alternativen therapeutischen Optionen in Betracht ziehen. Es sollte alles unternommen werden, um vor der Empfängnis zu einer geeigneten alternativen Behandlung zu wechseln, und zwar vor Absetzen der Empfängnisverhütung (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Sollte der Wechsel der Behandlung nicht möglich sein, muss die Patientin zusätzliche Beratung zu den Risiken von Valproat für das ungeborene Kind erhalten, um sie bei einer fundierten Entscheidung bezüglich ihrer Familienplanung zu unterstützen. Im Falle einer Schwangerschaft Wird eine Frau, die Valproat einnimmt, schwanger, muss sie umgehend an einen Facharzt verwiesen werden, damit die Behandlung mit Valproat geprüft und alternative Optionen in Betracht gezogen werden. Patientinnen, die in der Schwangerschaft Valproat ausgesetzt waren, sowie ihre Partner sind an einen Facharzt für Teratologie oder an einen im Bereich der Teratologie erfahrenen Arzt zur Beurteilung und Beratung zu überweisen (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»). Informationsmaterial Um dem medizinischen Fachpersonal und Patientinnen zu helfen, eine Valproat-Exposition des Fötus zu vermeiden, liefert ihnen die Zulassungsinhaberin Informationsmaterial, um verstärkt vor der teratogenen und fetotoxischen Wirkung von Valproat zu warnen und um Frauen im gebärfähigen Alter Empfehlungen zur Anwendung von Valproat zu geben und sie mit Details zum Schwangerschaftsverhütungsprogramm vertraut zu machen. Allen Frauen im gebärfähigen Alter, die Valproat einnehmen, muss eine Patientenkarte und eine Patienteninformationsbroschüre ausgehändigt werden. Das jährlich auszufüllende Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung muss in folgenden Fällen verwendet, ordnungsgemäss ausgefüllt und unterzeichnet werden: zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns, bei jeder jährlichen Überprüfung der Behandlung mit Valproat durch den Facharzt und wenn eine Frau eine Schwangerschaft plant oder schwanger ist.
• -Schwere kongenitale Fehlbildungen und Störungen der Entwicklung des Nervensystems nach einer intrauterinen Exposition gegenüber Orfiril (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Unerwünschte Wirkungen»)
• +Schwere kongenitale Fehlbildungen und neurologische Entwicklungsstörungen nach einer intrauterinen Exposition gegenüber Orfiril (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Unerwünschte Wirkungen»)
• -Bei monotherapeutischer Verabreichung von Valproat weisen Kinder, die Valproat in utero ausgesetzt waren, im Übrigen ein höheres Risiko für Störungen der Entwicklung des Nervensystems auf (die Inzidenz kann bei bis zu 30–40% liegen) (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Verabreichung an zeugungsfähige Männer
• -Daten aus zwei Ländern in einer retrospektiven Beobachtungsstudie deuten tendenziell auf ein erhöhtes Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen (NDD) bei Kindern von Männern hin, die in den drei Monaten vor und/oder zum Zeitpunkt der Zeugung mit Valproat behandelt wurden, gegenüber solchen, die mit Lamotrigin oder Levetiracetam behandelt wurden, hin (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»). Die Daten des dritten Landes werden derzeit ausgewertet. Weitere Untersuchungen sind zu diesem potenziellen Risiko notwendig. Als Vorsichtsmassnahme sollte der verschreibende Arzt männliche Patienten über das potenziell erhöhte Risiko von NDD bei Kindern von Vätern, die in den drei Monaten vor und/oder zum Zeitpunkt der Zeugung mit Valproat behandelt wurden, informieren und alternative therapeutische Optionen mit dem Patienten besprechen. Die Notwendigkeit einer wirksamen Verhütungsmethode während der Behandlung und bis drei Monate nach Beendigung der Behandlung ist mit Männern ebenfalls zu besprechen. Das Risiko für Kinder, die von Vätern gezeugt wurden, welche Valproat mindestens drei Monate vor der Empfängnis abgesetzt haben (zur Ermöglichung einer vollständigen neuen Spermatogenese ohne Exposition gegenüber Valproat) ist nicht bekannt.
• +Bei monotherapeutischer Verabreichung von Valproat weisen Kinder, die Valproat in utero ausgesetzt waren, im Übrigen ein höheres Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen auf (die Inzidenz kann bei bis zu 30–40% liegen) (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Verabreichung an männliche zeugungsfähige Patienten
• +Eine retrospektive Beobachtungsstudie deutet auf ein erhöhtes Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen (neurodevelopmental disorders, NDD) bei Kindern hin, deren Väter in den drei Monaten vor und/oder zum Zeitpunkt der Zeugung mit Valproat behandelt wurden, gegenüber Kindern, deren Väter mit Lamotrigin oder Levetiracetam behandelt wurden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +Das Risiko für Kinder, die von Vätern gezeugt wurden, welche Valproat länger als drei Monate vor der Empfängnis abgesetzt haben (insbesondere zur Ermöglichung einer vollständigen neuen Spermatogenese ohne Exposition gegenüber Valproat) ist nicht bekannt.
• +Ungeachtet der Einschränkungen der Studie muss der verschreibende Arzt männliche Patienten vorsorglich über dieses potenzielle Risiko und die zu ergreifenden Präventionsmassnahmen aufklären. Der verschreibende Arzt muss mit dem Patienten über die Notwendigkeit einer wirksamen Verhütungsmethode (auch für die Partnerin) während der Behandlung mit Valproat sowie in den drei Monaten nach Beendigung der Behandlung sprechen. Zudem hat der verschreibende Arzt männliche Patienten über die Notwendigkeit zu informieren:
• +während der Behandlung mit Valproat und drei Monate nach Beendigung der Behandlung auf Samenspenden zu verzichten;
• +einen Facharzt zu konsultieren, sobald er plant, ein Kind zu zeugen, um vor Ende der Empfängnisverhütung alternative therapeutische Optionen zu besprechen;
• +dass er und seine Partnerin im Falle einer Schwangerschaft, die während seiner Behandlung mit Valproat oder innerhalb von drei Monaten nach deren Beendigung eingetreten ist, zu Zwecken der Beurteilung und Beratung umgehend ihre jeweiligen Ärzte zu konsultieren.
• +Männliche Patienten sind ferner darauf hinzuweisen, dass eine regelmässige (mindestens jährliche) Neubeurteilung der Behandlung durch einen Facharzt mit Erfahrung in der Betreuung von Patienten mit Epilepsie oder bipolaren Störungen erforderlich ist. Der Facharzt muss mindestens einmal jährlich überprüfen, ob Valproat immer noch die geeignetste Behandlung für den Patienten darstellt. Während dieser Neubeurteilung der Behandlung muss der Facharzt sicherstellen, dass der Patient die Risiken, die vermittelten Informationen sowie die erforderlichen Präventionsmassnahmen, die bei der Anwendung von Valproat eingehalten werden müssen, richtig verstanden hat. Eine aktualisierte Version der Patienteninformationsbroschüre muss allen männlichen zeugungsfähigen Patienten, die mit Valproat behandelt werden, ausgehändigt werden. Jeder Patient muss zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns sowie bei jeder jährlichen Neubeurteilung der Behandlung durch den Facharzt ein jährlich auszufüllendes Formular zur Risikoaufklärung unterzeichnen, welches eine Bestätigung des Erhalts der Informationsbroschüre enthält. Informationsmaterial steht dem medizinischen Fachpersonal und männlichen Patienten zur Verfügung. Die Patientenkarte wird bei jeder Valproat-Abgabe ausgehändigt.
• -Es wurden Fälle von schweren Leberschädigungen (bisweilen mit tödlichem Verlauf) bei Patienten berichtet, die unter anderem Valproat erhalten hatten (siehe «Unerwünschte Wirkungen/Leber- und Gallenwegserkrankungen»). Säuglinge und Kleinkinder unter drei Jahren mit einer schweren Epilepsie, insbesondere in Verbindung mit Hirnschäden, einer verzögerten Entwicklung der Psyche und/oder einer metabolischen oder degenerativen Krankheit genetischen Ursprungs, einschliesslich mitochondrialer Erkrankungen wie Carnitinmangel, Störungen des Harnstoffzyklus, Mutationen im Gen der mitochondrialen DNA-Polymerase Gamma (POLG) sowie während der gleichzeitigen Anwendung weiterer Antiepileptika, einschliesslich Cannabidiol, sind am stärksten von diesem Risiko betroffen. Bei Patienten über drei Jahren nimmt die Auftretenshäufigkeit signifikant ab und geht mit dem Alter progressiv zurück (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Kinder»). Bei der Mehrheit der berichteten Fälle wurden die Leberschädigungen während der ersten 6 Behandlungsmonate beobachtet, am häufigsten zwischen der 2. und 12. Woche.
• +Es wurden Fälle von schweren Leberschädigungen (bisweilen mit tödlichem Verlauf) bei Patienten berichtet, die unter anderem Valproat erhalten hatten (siehe «Unerwünschte Wirkungen/Leberund Gallenwegserkrankungen»). Säuglinge und Kleinkinder unter drei Jahren mit einer schweren Epilepsie, insbesondere in Verbindung mit Hirnschäden, einer verzögerten Entwicklung der Psyche und/oder einer metabolischen oder degenerativen Krankheit genetischen Ursprungs, einschliesslich mitochondrialer Erkrankungen wie Carnitinmangel, Störungen des Harnstoffzyklus, Mutationen im Gen der mitochondrialen DNA-Polymerase Gamma (POLG) sowie während der gleichzeitigen Anwendung weiterer Antiepileptika, einschliesslich Cannabidiol, sind am stärksten von diesem Risiko betroffen. Bei Patienten über drei Jahren nimmt die Auftretenshäufigkeit signifikant ab und geht mit dem Alter progressiv zurück (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Kinder»). Bei der Mehrheit der berichteten Fälle wurden die Leberschädigungen während der ersten 6 Behandlungsmonate beobachtet, am häufigsten zwischen der 2. und 12. Woche.
• -Vor der Aufnahme der Behandlung mit Valproat sollte die detaillierte Krankengeschichte, insbesondere Stoffwechselerkrankungen, Hepatopathien, Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse sowie Gerinnungsstörungen des Patienten sowie in seiner Familie abgeklärt werden (siehe «Kontraindikationen»). Es wird empfohlen, bei allen Patienten vor Beginn der Behandlung eine klinisch-chemische Kontrolle der Leberfunktionen durchzuführen, gefolgt von einer periodischen Überwachung während 6 Monaten, vor allem bei Risikopatienten (siehe «Auffällige Symptome und Nachweis» und «Interaktionen/Andere Interaktionen/Risiko einer Leberschädigung»).
• +Vor der Aufnahme der Behandlung mit Valproat sollte die detaillierte Krankengeschichte, insbesondere Stoffwechselerkrankungen, Hepatopathien, Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse sowie Gerinnungsstörungen des Patienten sowie in seiner Familie abgeklärt werden (siehe «Kontraindikationen»). Es wird empfohlen, bei allen Patienten vor Behandlungsbeginn eine klinisch-chemische Kontrolle der Leberfunktionen durchzuführen, gefolgt von einer periodischen Überwachung während 6 Monaten, vor allem bei Risikopatienten (siehe «Auffällige Symptome und Nachweis» und «Interaktionen/Andere Interaktionen/Risiko einer Leberschädigung»).
• -Valproat kann die klinischen Anzeichen von zugrunde liegenden mitochondrialen Erkrankungen, die durch Mutationen in der mitochondrialen DNA oder der Kern-DNA, wie in dem für das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) kodierende Kerngen, verursacht sind, auslösen oder verstärken. So wurde von Patienten mit angeborenen neurometabolischen Erkrankungen, die durch Mutationen im Gen des mitochondrialen Enzyms Polymerase Gamma (POLG) verursacht werden (z.B. das Alpers-Huttenlocher-Syndrom), eine höhere Rate an auf Valproat zurückzuführenden Fällen von akutem Leberversagen und leberbedingten Todesfällen gemeldet. Der Verdacht auf eine mitochondriale Erkrankung wie eine mit Mutationen im POLG-Gen assoziierte Erkrankung besteht bei Patienten mit entsprechender familiärer Belastung oder Symptomen; insbesondere können zu den Symptomen einer mitochondrialen Erkrankung unter anderem eine nicht geklärte Enzephalopathie, refraktäre Epilepsie (fokal, myoklonisch), Status epilepticus, Entwicklungsverzögerungen, psychomotorische Regression, axonale sensomotorische Neuropathie, Myopathie, zerebellare Ataxie, Ophthalmoplegie oder komplizierte Migräne mit okzipitaler Aura zählen. Eine Untersuchung auf Mutationen im Zusammenhang mit mitochondrialen Erkrankungen, insbesondere auf POLG-Mutationen, sollte im Einklang mit der derzeitigen klinischen Praxis für die diagnostische Bewertung solcher Erkrankungen erfolgen (siehe «Kontraindikationen»).
• +Valproat kann die klinischen Anzeichen von zugrunde liegenden mitochondrialen Erkrankungen, die durch Mutationen in der mitochondrialen DNA oder der Kern-DNA, wie in dem für das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) kodierende Kerngen, verursacht sind, auslösen oder verstärken. So wurde von Patienten mit angeborenen neurometabolischen Erkrankungen, die durch Mutationen im Gen des mitochondrialen Enzyms Polymerase Gamma (POLG) verursacht werden (z.B. das Alpers-Huttenlocher-Syndrom), eine höhere Rate an auf Valproat zurückzuführenden Fällen von akutem Leberversagen und leberbedingten Todesfällen gemeldet. Der Verdacht auf eine mitochondriale Erkrankung wie eine mit einer Mutation im POLG-Gen assoziierte Erkrankung besteht bei Patienten mit entsprechender familiärer Belastung oder Symptomen; insbesondere können zu den Symptomen einer mitochondrialen Erkrankung unter anderem eine nicht geklärte Enzephalopathie, refraktäre Epilepsie (fokal, myoklonisch), Status epilepticus, Entwicklungsverzögerungen, psychomotorische Regression, axonale sensomotorische Neuropathie, Myopathie, zerebellare Ataxie, Ophthalmoplegie oder komplizierte Migräne mit okzipitaler Aura zählen. Eine Untersuchung auf Mutationen im Zusammenhang mit mitochondrialen Erkrankungen, insbesondere auf POLG-Mutationen, sollte im Einklang mit der derzeitigen klinischen Praxis für die diagnostische Bewertung solcher Erkrankungen erfolgen (siehe «Kontraindikationen»).
• +Schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen (Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARs) und Angioödem
• +Im Zusammenhang mit der Behandlung mit Valproat wurden Fälle von schweren arzneimittelinduzierten Hautreaktionen (SCARs) gemeldet, insbesondere Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN), Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), polymorphes Erythem und Angioödem, die tödlich verlaufen können. Die Patienten müssen über die Anzeichen und Symptome informiert und engmaschig überwacht werden, um jegliche schwerwiegenden Hautreaktionen zu erkennen. Es ist wichtig zu beachten, dass die ersten Anzeichen einer Überempfindlichkeit wie Fieber oder Lymphadenopathie bereits manifest sein können, auch wenn keine Hautveränderungen sichtbar sind. Die Patienten sind darüber zu informieren, dass bei Anzeichen von SCARs oder eines Angioödems unverzüglich ihr Arzt zu konsultieren ist, und die Behandlung mit Valproat muss abgesetzt werden, wenn die Diagnose einer SCAR oder eines Angioödems bestätigt wird.
• +
• -Vor Behandlungsbeginn und 3 und 6 Monate nach Behandlungsbeginn sowie vor einem chirurgischen Eingriff, insbesondere wenn die Dosierung über 30 mg/kg/Tag liegt, und bei Hämatomen oder Spontanblutungen wird eine hämatologische Untersuchung empfohlen (Blutbild einschliesslich Thrombozyten, Blutungszeit und Gerinnungsbilanz mit Fibrinogen, aktivierter partieller Thromboplastinzeit (aPTT), Bestimmung des Faktors VIII und der assoziierten Faktoren) (siehe «Unerwünschte Wirkungen: Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems und /Untersuchungen»).
• +Vor Behandlungsbeginn und 3 und 6 Monate nach Behandlungsbeginn sowie vor einem chirurgischen Eingriff, insbesondere wenn die Dosierung über 30 mg/kg/Tag liegt, und bei Hämatomen oder Spontanblutungen wird eine hämatologische Untersuchung empfohlen (Blutbild einschliesslich Thrombozyten, Blutungszeit und Gerinnungsbilanz mit Fibrinogen, aktivierter partieller Thromboplastinzeit (aPTT), Bestimmung des Faktors VIII und der assoziierten Faktoren) (siehe «Unerwünschte Wirkungen/Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems und /Untersuchungen»).
• -Der Patient muss über das Risiko einer Gewichtszunahme zu Beginn der Behandlung informiert werden und es müssen geeignete Massnahmen getroffen werden, um dieses Risiko zu verringern (siehe «Unerwünschte Wirkungen/Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen»).
• +Der Patient muss über das Risiko einer Gewichtszunahme zu Beginn der Behandlung informiert werden und es müssen geeignete Massnahmen getroffen werden, um dieses Risiko zu verringern (siehe «Unerwünschte Wirkungen/Stoffwechselund Ernährungsstörungen»).
• -Die gleichzeitige Anwendung von Carbapenemen und Orfiril wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• +Die gleichzeitige Anwendung von Carbapenemen und Valproat wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• -Alkoholkonsum ist während der Behandlung mit Orfiril zu vermeiden.
• +Alkoholkonsum ist während der Behandlung mit Valproat zu vermeiden.
• -Wirkungen von Valproat auf andere Arzneimittel
• -Valproinsäure ist ein Hemmer der Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C9 und CYP3A. Die dadurch zu erwartenden metabolischen Effekte können den entsprechenden Schemata entnommen werden.
• +Wirkung von Valproat auf andere Arzneimittel
• +Valproinsäure ist ein Hemmer der Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C9 und CYP3A. Die dadurch zu erwartenden metabolischen Effekte können entsprechenden Schemata entnommen werden.
• -Eine pharmakokinetische Interaktionsstudie an gesunden männlichen Probanden zeigte, dass Depakine keine Auswirkung auf die Lithiumspiegel im Serum hat.
• +Orfiril hat keine Auswirkung auf die Lithiumspiegel im Serum.
• -Orfiril erniedrigt den Gesamtplasmaspiegel von Phenytoin. Vor allem die ungebundene Phenytoin-Fraktion wird erhöht, sodass Überdosierungserscheinungen auftreten können (Valproinsäure verdrängt Phenytoin von seinen Plasmaproteinbindungsstellen und verlangsamt seinen hepatischen Katabolismus).
• +Orfiril senkt den Gesamtplasmaspiegel von Phenytoin. Vor allem die ungebundene Phenytoin-Fraktion wird erhöht, sodass Überdosierungserscheinungen auftreten können (Valproinsäure verdrängt Phenytoin von seinen Plasmaproteinbindungsstellen und verlangsamt seinen hepatischen Katabolismus).
• -•Carbapeneme: Carbapeneme (z.B. Panipenem, Meropenem, Imipenem) bewirken bei gleichzeitiger Gabe eine Verringerung des Valproinsäurespiegels im Blut um 60–100 % innerhalb von zwei Tagen, bisweilen begleitet von Konvulsionen.
• +•Carbapeneme: Carbapeneme (z.B. Panipenem, Meropenem, Imipenem) bewirken bei gleichzeitiger Gabe eine Verringerung des Valproinsäurespiegels im Blut um 60–100 % in zwei Tagen, bisweilen begleitet von Konvulsionen.
• -Cannabidiol: Bei Patienten aller Altersgruppen, die gleichzeitig mit Cannabidiol in Dosen von 10 bis 25 mg/kg und Valproat behandelt wurden, wurde in klinischen Studien und in der Literatur über Erhöhungen der ALT- und AST-Spiegel berichtet, die das Dreifache der oberen Normgrenze überschritten. Das Risiko eines Anstiegs der Transaminasen ist abhängig vom Alter des Patienten (kleine Kinder sind anfälliger), der Dosis von Cannabidiol und den Ausgangswerten der Transaminasen. Zudem scheint die gleichzeitige Verabreichung von Clobazam ein zusätzlicher Risikofaktor für den Anstieg der Transaminasen zu sein. Die gleichzeitige Anwendung von Valproat und Cannabidiol erhöht darüber hinaus die Inzidenz von Thrombozytopenie, Diarrhö und Appetitlosigkeit.
• +Cannabidiol: Bei Patienten aller Altersgruppen, die gleichzeitig mit Cannabidiol in Dosen von 10 bis 25 mg/kg und Valproat behandelt wurden, wurde in klinischen Studien und in der Literatur über Erhöhungen der ALTund AST-Spiegel berichtet, die das Dreifache der oberen Normgrenze überschritten. Das Risiko eines Anstiegs der Transaminasen ist abhängig vom Alter des Patienten (kleine Kinder sind anfälliger), der Dosis von Cannabidiol und den Ausgangswerten der Transaminasen. Zudem scheint die gleichzeitige Verabreichung von Clobazam ein zusätzlicher Risikofaktor für den Anstieg der Transaminasen zu sein. Die gleichzeitige Anwendung von Valproat und Cannabidiol erhöht darüber hinaus die Inzidenz von Thrombozytopenie, Diarrhö und Appetitlosigkeit.
• -Bei Frauen ist Valproat sowohl in Monotherapie als auch in Polytherapie, die weitere Antiepileptika umfasst, häufig mit anormalen Schwangerschaften assoziiert. Die verfügbaren Daten zeigen, dass sowohl bei mono- als auch bei polytherapeutischer Anwendung von Valproat ein erhöhtes Risiko für schwere kongenitale Fehlbildungen und Störungen der Entwicklung des Nervensystems besteht im Vergleich zur Population, die nicht Valproat ausgesetzt war.
• +Bei Frauen ist Valproat sowohl in Monotherapie als auch in Polytherapie, die weitere Antiepileptika umfasst, häufig mit anormalen Schwangerschaften assoziiert. Die verfügbaren Daten zeigen, dass sowohl bei monoals auch polytherapeutischer Anwendung von Valproat ein erhöhtes Risiko für schwere kongenitale Fehlbildungen und neurologische Entwicklungsstörungen besteht im Vergleich zur Population, die nicht Valproat ausgesetzt war.
• -Daten aus zwei Ländern einer retrospektiven Beobachtungsstudie auf der Basis elektronischer Patientenakten, die in drei nordeuropäischen Ländern durchgeführt wurde, deuten tendenziell auf ein erhöhtes Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen (NDD) bei Kindern (im Alter von 0 bis 11 Jahren) hin, die von Männern gezeugt wurden, die in den drei Monaten vor und/oder zum Zeitpunkt der Zeugung mit Valproat behandelt wurden, gegenüber solchen, die mit Lamotrigin oder Levetiracetam behandelt wurden. Die Daten des dritten Landes werden derzeit ausgewertet. Weitere Untersuchungen sind zu diesem potenziellen Risiko erforderlich. Verschreibende Ärzte sollten zeugungsfähige männliche Patienten über dieses potenziell erhöhte Risiko aufklären und mit ihnen über alternative therapeutische Optionen sowie die Notwendigkeit einer wirksamen Verhütungsmethode besprechen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Eine retrospektive Beobachtungsstudie, die auf der Basis elektronischer Patientenakten in drei nordeuropäischen Ländern durchgeführt wurde, deutet auf ein erhöhtes Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen (neurodevelopmental disorders, NDD) bei Kindern (im Alter von 0 bis 11 Jahren) hin, deren Väter in den drei Monaten vor und/oder zum Zeitpunkt der Zeugung mit Valproat behandelt wurden, gegenüber Kindern, deren Väter mit Lamotrigin oder Levetiracetam behandelt wurden. Das kumulierte Risiko für NDD –bereinigt um die wichtigsten väterlichen und mütterlichen Confounder und Risikofaktoren – betrug je nach Land 4,0 % bis 5,6 % in der Gruppe der Väter, die Valproat ausgesetzt waren, und 2,3 % bis 3,2 % in der Gruppe der Väter, die Lamotrigin oder Levetiracetam als Monotherapie erhielten. Das in der Metaanalyse ermittelte adjustierte, gepoolte Risikoverhältnis für NDD in den drei Ländern, bezogen auf alle Subtypen, betrug 1,50 (95-%-KI: 1,09–2,07). Aufgrund von Beschränkungen der Studie lässt sich nicht bestimmen, welche der untersuchten NDD-Subtypen (Autismus-Spektrum-Störung, geistige Beeinträchtigungen, Kommunikationsstörungen, Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung, Bewegungsstörungen) zum erhöhten Gesamtrisiko für NDD beitragen.
• +Der verschreibende Arzt muss männliche zeugungsfähige Patienten über dieses potenzielle Risiko und die erforderliche Präventionsmassnahmen informieren; insbesondere über die Notwendigkeit einer wirksamen Verhütungsmethode während der Anwendung von Valproat sowie in den drei Monaten nach Beendigung der Behandlung. Ausserdem muss der Facharzt sicherstellen, dass alternative therapeutische Optionen zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns und bei jeder jährlichen Neubeurteilung besprochen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Eine Metaanalyse (einschliesslich Register- und Kohortenstudien) wies eine Inzidenz von ca. 11 % für schwere kongenitale Fehlbildungen bei Kindern von Müttern mit Epilepsie auf, die während der Schwangerschaft einer Monotherapie mit Valproat ausgesetzt waren. Dieses Risiko ist höher als das Risiko für erhebliche Fehlbildungen in der Allgemeinpopulation (ca. 2–3%). Das Risiko schwerer kongenitaler Fehlbildungen nach einer Exposition gegenüber antiepileptischen Polytherapien mit Valproat in utero ist höher als nach einer Exposition gegenüber antiepileptischen Polytherapien ohne Valproat. Dieses Risiko ist in der Valproat-Monotherapie dosisabhängig, und verfügbare Daten legen eine Dosisabhängigkeit in der Kombinationstherapie nahe. Jedoch lässt sich keine Schwellendosis, unterhalb derer kein Risiko besteht, festlegen.
• -Die verfügbaren Daten zeigen eine Erhöhung der Inzidenz geringfügiger und schwerwiegender Fehlbildungen. Zu den häufigsten Fehlbildungstypen gehören Anomalien des Neuralrohrschlusses, Gesichtsfehlbildungen, Lippen- und/oder Gaumenspalte, Schädelstenose, kardiale, renale und urogenitale Fehlbildungen, Fehlbildungen der Gliedmassen (einschliesslich einer bilateralen Aplasie des Radius) und multiple Anomalien, an denen verschiedene Systeme des Organismus beteiligt sind. Die Exposition gegenüber Valproat in utero kann auch zu Hörschäden bis hin zum Hörverlust aufgrund von Fehlbildungen der Ohren und/oder der Nase (Nebenwirkung) und/oder aufgrund einer direkten toxischen Auswirkung auf die Hörfunktion führen. Beschrieben wurden Fälle von einseitiger oder beidseitiger Taubheit oder Hörstörung. Nicht in allen Fällen wurde der weitere Verlauf berichtet. In den Fällen, in denen der Verlauf berichtet wurde, lag der Befund mehrheitlich weiterhin vor. Es wird empfohlen, die Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Ototoxizität zu überwachen. Die Exposition gegenüber Valproat in utero kann zu Augenfehlbildungen (insbesondere Kolobomen und Mikrophthalmie) führen, die zusammen mit anderen kongenitalen Fehlbildungen berichtet wurden. Diese Augenfehlbildungen können die Sehfähigkeit beeinträchtigen (siehe «Unerwünschte Wirkungen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Störungen der Entwicklung des Nervensystems nach intrauteriner Exposition gegenüber Orfiril (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»)
• -Die Daten belegen, dass eine Exposition gegenüber Valproat in utero zu erheblichen unerwünschten Wirkungen auf die geistige und körperliche Entwicklung der exponierten Kinder führen kann. Das Risiko für Störungen der Entwicklung des Nervensystems (einschliesslich Autismus) scheint bei monotherapeutischer Anwendung dosisabhängig von Valproat zu sein., Anhand der verfügbaren Daten konnte jedoch keine Dosisschwelle nachgewiesen werden, unterhalb von der kein Risiko besteht. Bei polytherapeutischer Verabreichung von Valproat mit weiteren Antiepileptika während der Schwangerschaft war das Risiko für Störungen der Entwicklung des Nervensystems bei den Nachkommen gegenüber Kindern aus der Allgemeinpopulation oder von unbehandelten Müttern mit Epilepsie ebenfalls signifikant erhöht. Die genaue Gestationsphase, in der ein Risiko für diese Wirkungen besteht, ist ungewiss und es ist nicht auszuschliessen, dass das Risiko möglicherweise während der gesamten Schwangerschaft fortbesteht.
• +Eine Metaanalyse (einschliesslich Registerund Kohortenstudien) wies eine Inzidenz von ca. 11 % für schwere kongenitale Fehlbildungen bei Kindern von Müttern mit Epilepsie auf, die während der Schwangerschaft einer Monotherapie mit Valproat ausgesetzt waren. Dieses Risiko ist höher als das Risiko für erhebliche Fehlbildungen in der Allgemeinpopulation (ca. 2–3%). Das Risiko schwerer kongenitaler Fehlbildungen nach einer Exposition gegenüber antiepileptischen Polytherapien mit Valproat in utero ist höher als nach einer Exposition gegenüber antiepileptischen Polytherapien ohne Valproat. Dieses Risiko ist in der Valproat-Monotherapie dosisabhängig, und verfügbare Daten legen eine Dosisabhängigkeit in der Kombinationstherapie nahe. Jedoch lässt sich keine Schwellendosis, unterhalb derer kein Risiko besteht, festlegen.
• +Die verfügbaren Daten zeigen eine Erhöhung der Inzidenz geringfügiger und schwerwiegender Fehlbildungen. Zu den häufigsten Fehlbildungstypen gehören Anomalien des Neuralrohrschlusses, Gesichtsfehlbildungen, Lippenund/oder Gaumenspalte, Schädelstenose, kardiale, renale und urogenitale Fehlbildungen, Fehlbildungen der Gliedmassen (einschliesslich einer bilateralen Aplasie des Radius) und multiple Anomalien, an denen verschiedene Systeme des Organismus beteiligt sind. Die Exposition gegenüber Valproat in utero kann auch zu Hörschäden bis hin zum Hörverlust aufgrund von Fehlbildungen der Ohren und/oder der Nase (Nebenwirkung) und/oder aufgrund einer direkten toxischen Auswirkung auf die Hörfunktion führen. Beschrieben wurden Fälle von einseitiger oder beidseitiger Taubheit oder Hörstörung. Nicht in allen Fällen wurde der weitere Verlauf berichtet. In den Fällen, in denen der Verlauf berichtet wurde, lag der Befund mehrheitlich weiterhin vor. Es wird empfohlen, die Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Ototoxizität zu überwachen. Die Exposition gegenüber Valproat in utero kann zu Augenfehlbildungen (insbesondere Kolobomen und Mikrophthalmie) führen, die zusammen mit anderen kongenitalen Fehlbildungen berichtet wurden. Diese Augenfehlbildungen können die Sehfähigkeit beeinträchtigen (siehe «Unerwünschte Wirkungen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Neurologische Entwicklungsstörungen nach intrauteriner Exposition gegenüber Orfiril (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»)
• +Die Daten belegen, dass eine Exposition gegenüber Valproat in utero zu erheblichen unerwünschten Wirkungen auf die geistige und körperliche Entwicklung der exponierten Kinder führen kann. Das Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen (einschliesslich Autismus) scheint bei monotherapeutischer Anwendung dosisabhängig von Valproat zu sein., Anhand der verfügbaren Daten konnte jedoch keine Dosisschwelle nachgewiesen werden, unterhalb von der kein Risiko besteht. Bei polytherapeutischer Verabreichung von Valproat mit weiteren Antiepileptika während der Schwangerschaft war das Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen bei den Nachkommen gegenüber Kindern aus der Allgemeinpopulation oder von unbehandelten Müttern mit Epilepsie ebenfalls signifikant erhöht. Die genaue Gestationsphase, in der ein Risiko für diese Wirkungen besteht, ist ungewiss und es ist nicht auszuschliessen, dass das Risiko möglicherweise während der gesamten Schwangerschaft fortbesteht.
• -Bei Frauen, die Valproat anwenden, wurden Fälle von Amenorrhoe, polyzystischen Ovarien und Testosteronerhöhungen berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Verabreichung von Valproat kann auch die Fertilität bei Männern beeinträchtigen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Sofern Valproat abgesetzt/ersetzt wurde, waren die beschriebenen Spermiogrammanomalien in einigen Fällen nach mindestens drei Monaten reversibel. Es wurden auch Schwangerschaften beobachtet. In einer begrenzten Anzahl von Fällen waren die Anomalien des Spermiogramms noch nach mehreren Monaten nicht reversibel. In den übrigen Fällen war der Verlauf der Anomalien nicht bekannt (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Präklinische Daten: Fertilität»).
• +Bei Frauen, die Valproat anwenden, wurden Fälle von Amenorrhoe, polyzystischen Ovarien und Testosteronerhöhungen berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Verabreichung von Valproat kann auch die Fertilität bei Männern beeinträchtigen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Sofern Valproat abgesetzt/ersetzt wurde, waren die beschriebenen Spermiogrammanomalien in einigen Fällen nach mindestens drei Monaten reversibel. Es wurden auch Schwangerschaften beobachtet. In einer begrenzten Anzahl von Fällen waren die Anomalien des Spermiogramms noch nach mehreren Monaten nicht reversibel. In den übrigen Fällen war der Verlauf der Anomalien nicht bekannt (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Präklinische Daten/Fertilität»).
• -Orfiril hat einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• +Orfiril hat aufgrund möglicher Nebenwirkungen einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1‘000, <1/100), selten (≥1/10‘000, <1/1‘000), sehr selten (<1/10‘000) und Häufigkeit nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Erkrankungen des Blutes- und des Lymphsystems
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «Sehr häufig» (≥1/10), «Häufig» (≥1/100 bis <1/10), «Gelegentlich» (≥1/1000 bis <1/100), «Selten» (≥1/10‘000 bis <1/1000), «Sehr selten» (<1/10‘000). Häufigkeit nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Erkrankungen des Blutesund des Lymphsystems
• +Häufigkeit nicht bekannt: erworbene Pelger-Huёt-Anomalie (insbesondere, aber nicht ausschliesslich im Rahmen eines myelodysplastischen Syndroms beobachtet).
• +
• -Kongenitale Fehlbildungen, Störungen der Entwicklung des Nervensystems (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Kongenitale Fehlbildungen, neurologische Entwicklungsstörungen (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Häufigkeit nicht bekannt: Anomalien des Spiegels der Sexualhormone (wie z.B. Testosteron, follikelstimulierendes Hormon (FSH), luteinisierendes Hormon (LH) und Prolaktin) (siehe «Unerwünschte Wirkungen: Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse» sowie «Präklinische Daten»).
• +Häufigkeit nicht bekannt: Anomalien des Spiegels der Sexualhormone (wie z.B. Testosteron, follikelstimulierendes Hormon (FSH), luteinisierendes Hormon (LH) und Prolaktin) (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen: Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse» sowie «Präklinische Daten»).
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• +Leberund Gallenerkrankungen
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Stoffwechselund Ernährungsstörungen
• -Eine Gewichtszunahme kann die klinischen Symptome eines polyzystischen Ovarialsyndroms verstärken und muss daher genau überwacht werden.
• +Eine Gewichtszunahme kann die klinischen Symptome eines polyzystischen Ovarialsyndroms verstärken und muss genau überwacht werden.
• -Es wurde über Fälle von isolierter und mässiger Hyperammonämie berichtet, bei denen die üblichen Leberfunktionstests nicht signifikant verändert waren. Sofern nicht gleichzeitig klinische Symptome auftreten, zwingen sie nicht zum Absetzen der Behandlung. Wenn hingegen die Hyperammonämie von neurologischen Symptomen begleitet wird, sind zusätzliche Untersuchungen erforderlich (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Störung des Harnstoffzyklus und Risiko einer Hyperammonämie und Patienten mit Risiko eines Carnitinmangels»).
• +Es wurde über Fälle von isolierter und mässiger Hyperammonämie berichtet, bei denen die üblichen Leberfunktionstests nicht signifikant verändert waren. Sofern nicht gleichzeitig klinische Symptome auftreten, zwingen sie nicht zum Absetzen der Behandlung. Wenn hingegen die Hyperammonämie von neurologischen Symptomen begleitet wird, sind zusätzliche Untersuchungen erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Störung des Harnstoffzyklus und Risiko einer Hyperammonämie und /Patienten mit Risiko eines Carnitinmangels»).
• -Muskulo-skelettale und systemische Erkrankungen
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Zentrale Wirkungen im Sinne einer Benommenheit (im Allgemeinen ohne Weiteres reversibel) wurden vereinzelt bei Patienten beobachtet, bei denen Natriumvalproat ohne Einschleichen mit anderen Antiepileptika, vor allem mit Phenobarbital, kombiniert wurde.
• +Zentrale Wirkungen im Sinne einer Benommenheit (im Allgemeinen ohne weiteres reversibel) wurden vereinzelt bei Patienten beobachtet, bei denen Natriumvalproat ohne Einschleichen mit anderen Antiepileptika, vor allem mit Phenobarbital, kombiniert wurde.
• -Gelegentlich: Amenorrhö (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Fertilität», «Unerwünschte Wirkungen: Endokrine Erkrankungen» und «Präklinische Daten»).
• +Gelegentlich: Amenorrhö (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit/Fertilität», «Unerwünschte Wirkungen: Endokrine Erkrankungen» und «Präklinische Daten»).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Selten: Lyell-Syndrom, Stevens-Johnson-Syndrom, polymorphes Erythem, Syndrom der Arzneimittelüberempfindlichkeit bzw. DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), Störungen des Haarwachstums (abnorme Textur, Änderung der Haarfarbe, abnormes Haarwachstum).
• +Selten: Lyell-Syndrom (toxische epidermale Nekrolyse), Stevens-Johnson-Syndrom, polymorphes Erythem, Syndrom der Arzneimittelüberempfindlichkeit bzw. DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Störungen des Haarwachstums (abnorme Textur, Änderung der Haarfarbe, abnormes Haarwachstum).
• -Das Sicherheitsprofil von Valproat in der pädiatrischen Population ist vergleichbar mit dem bei Erwachsenen. Jedoch sind einige unerwünschte Wirkungen schwerwiegender oder werden hauptsächlich in der pädiatrischen Population beobachtet. Bei Säuglingen und Kleinkindern, insbesondere vor dem 3. Lebensjahr, besteht ein besonderes Risiko für schwere Leberschädigungen. Kleinkinder haben zudem ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Pankreatitis. Diese Risiken nehmen mit zunehmendem Alter ab(siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).Psychiatrische Störungen wie Aggressivität, Agitation, Aufmerksamkeitsstörungen, anormales Verhalten, psychomotorische Hyperaktivität sowie Lernstörungen werden hauptsächlich in der pädiatrischen Population beobachtet.
• +Das Sicherheitsprofil von Valproat in der pädiatrischen Population ist vergleichbar mit dem von Erwachsenen. Jedoch sind einige unerwünschte Wirkungen schwerwiegender oder werden hauptsächlich in der pädiatrischen Population beobachtet. Bei Säuglingen und Kleinkindern, insbesondere bei Kleinkindern vor dem 3. Lebensjahr, besteht ein besonderes Risiko für schwere Leberschädigungen. Kleinkinder haben zudem ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Pankreatitis. Diese Risiken nehmen mit zunehmendem Alter ab (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Psychiatrische Störungen wie Aggressivität, Agitation, Aufmerksamkeitsstörungen, anormales Verhalten, psychomotorische Hyperaktivität und Lernstörungen werden hauptsächlich in der pädiatrischen Bevölkerung beobachtet.
• -Es wurden Fälle von intrakranialer Hypertension, verbunden mit einem zerebralen Ödem, beobachtet.
• +Es wurden Fälle von intrakranieller Hypertension, verbunden mit einem zerebralen Ödem, beobachtet.
• -Zu Beginn einer Langzeitbehandlung (orale Verabreichung) mit Orfiril sind etwa drei bis vier, in einigen Fällen auch mehr, Tage erforderlich, um eine sogenannte «stabile» Serumkonzentration an Valproinsäure zu erreichen; mit der Injektionsform ist sie innerhalb weniger Minuten erreichbar und wird durch intravenöse Verabreichung konstant gehalten.
• +Zu Beginn einer Langzeitbehandlung (orale Verabreichung) mit Orfiril sind etwa drei bis vier, in einigen Fällen auch mehr, Tage erforderlich, um eine sogenannte «stabile» Serumkonzentration an Valproinsäure zu erreichen; bei der injizierbaren Form ist sie innerhalb weniger Minuten erreichbar und wird durch intravenöse Verabreichung konstant gehalten.
• -Der Abbau von Orfiril findet im Wesentlichen in der Leber statt: Die Metabolisationswege sind hauptsächlich die Glukuronsäure-Konjugation und β-Oxidation. Im Gegensatz zu den meisten anderen Antiepileptika beschleunigt Natriumvalproat weder den eigenen Abbau noch den anderer Substanzen wie Östrogenen-Gestagenen. Diese Eigenschaft weist auf das Fehlen einer Induktionswirkung auf Enzyme des Cytochrom-P450-Systems hin.
• +Der Abbau von Orfiril findet im Wesentlichen in der Leber statt: Die Metabolisierungswege sind hauptsächlich die Glukuronsäure-Konjugation und β-Oxidation. Im Gegensatz zu den meisten anderen Antiepileptika beschleunigt Natriumvalproat weder den eigenen Abbau noch den anderer Substanzen wie Östrogenen/Gestagenen. Diese Eigenschaft weist auf das Fehlen einer Induktionswirkung auf Enzyme des Cytochrom-P450-Systems hin.
• -Bei Dauerbehandlung beträgt die Halbwertszeit der Valproinsäure im Plasma beim Erwachsenen im Mittel 10,6 Stunden (kann aber zwischen 5 und 20 Stunden variieren), was eine Einnahme in zwei Teildosen pro 24 Stunden rechtfertigt. Bei Kindern unter zehn Jahren variiert die systemische Clearance in Abhängigkeit vom Alter. Bei Neugeborenen und Säuglingen bis zu einem Alter von zwei Monaten ist die Clearance von Valproat im Vergleich zu der von Erwachsenen reduziert. Unmittelbar nach der Geburt ist sie dabei am niedrigsten. In einem Review der wissenschaftlichen Literatur zeigte die Valproat-Halbwertszeit bei Säuglingen unter zwei Monaten eine beträchtliche Variabilität im Bereich von 10 bis 67 Stunden. Bei Kindern im Alter von zwei bis zehn Jahren ist die Valproat-Clearance um 50 % höher als bei Erwachsenen. Ab einem Alter von zehn Jahren weisen Kinder und Jugendliche eine Clearance auf, die der von Erwachsenen ähnlich ist.
• +Bei Dauerbehandlung beträgt die Halbwertszeit der Valproinsäure im Plasma beim Erwachsenen im Mittel 10,6 Stunden (kann aber zwischen 5 und 20 Stunden variieren), was eine Einnahme in zwei Teildosen pro 24 Stunden rechtfertigt. Bei Kindern unter zehn Jahren variiert die systemische Clearance mit dem Alter. Bei Neugeborenen und Säuglingen bis zu einem Alter von zwei Monaten ist die Valproat-Clearance im Vergleich zu Erwachsenen verringert und unmittelbar nach der Geburt am niedrigsten. In einem Review der wissenschaftlichen Literatur zeigte die Valproat-Halbwertszeit bei Säuglingen unter zwei Monaten eine beträchtliche Variabilität im Bereich von 10 bis 67 Stunden. Bei Kindern im Alter von zwei bis zehn Jahren ist die Valproat-Clearance um 50 % höher als bei Erwachsenen. Ab einem Alter von zehn Jahren weisen Kinder und Jugendliche eine Clearance auf, die derjenigen von Erwachsenen ähnlich ist.
• -In der Literatur wird jedoch über eine erhöhte Inzidenz von DNA- und Chromosomenschäden (DNA- Strangbrüche, Chromosomen- und Mikronuclei-Aberrationen) bei Nagetieren nach intraperitonealer Valproat-Exposition berichtet. Die Bedeutung dieser bei intraperitonealer Verabreichung gewonnenen Ergebnisse ist jedoch unbekannt.
• +In der Literatur wird jedoch über eine erhöhte Inzidenz von DNAund Chromosomenschäden (DNA- Strangbrüche, Chromosomenund Mikronuclei-Aberrationen) bei Nagetieren nach intraperitonealer Valproat-Exposition berichtet. Die Bedeutung dieser bei intraperitonealer Verabreichung gewonnenen Ergebnisse ist jedoch unbekannt.
• -Zweijährige Studien zur Kanzerogenität wurden bei Mäusen und Ratten durchgeführt, denen Valproat oral in Dosen von ca. 80 bzw. 160 mg/kg/Tag verabreicht wurde (den maximal verträglichen Dosen für die jeweiligen Spezies, die jedoch unter der für die Anwendung beim Menschen empfohlenen Höchstdosis liegen (je nach Körperoberfläche)). Bei männlichen Ratten kam es zur Entstehung von subkutanen Fibrosarkomen und bei männlichen Mäusen zur Entstehung hepatozellulärer Karzinome und bronchoalveolärer Adenome in geringfügig höherer Häufigkeit als bei den Kontrollen in der Parallelstudie, jedoch in vergleichbarer Häufigkeit wie bei historischen Kontrollen. Daher wird Natriumvalproat als nicht- karzinogen eingestuft.
• +Zweijährige Studien zur Kanzerogenität wurden bei Mäusen und Ratten durchgeführt, denen Valproat oral in Dosen von ca. 80 bzw. 160 mg/kg/Tag verabreicht wurde (den maximal verträglichen Dosen für die jeweiligen Spezies, die jedoch unter der für die Anwendung beim Menschen empfohlenen Höchstdosis liegen (nach Körperoberfläche)). Bei männlichen Ratten kam es zur Entstehung von subkutanen Fibrosarkomen und bei männlichen Mäusen zur Entstehung hepatozellulärer Karzinome und bronchoalveolärer Adenome in geringfügig höherer Häufigkeit als bei den Kontrollen in der Parallelstudie, jedoch in vergleichbarer Häufigkeit wie bei historischen Kontrollen. Daher wird Natriumvalproat als nichtkarzinogen eingestuft.
• -Das zum Einmalgebrauch bestimmte Präparat kann langsam intravenös injiziert werden oder als Zusatz zu 0,9% NaCl, 5% Dextrose- oder NaCl-Dextrose-Lösungen verabreicht werden.
• +Das zum Einmalgebrauch bestimmte Präparat kann langsam intravenös injiziert werden oder als Zusatz zu 0,9% NaCl, 5% Dextroseoder NaCl-Dextrose-Lösungen verabreicht werden.
• -Oktober 2023
• +Juli 2024