• -Hilfsstoffe: Saccharum, Glycinum, Histidinum, Polysorbatum 80.
• -Lösungsmittel:
• +Hilfsstoffe: Histidinum, Glycinum, Saccharum, Polysorbatum 80.
• +Lösungsmittel
• -BeneFIX ist indiziert für die Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie B (angeborener Mangel an Faktor IX).
• +Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie B (angeborener Mangel an Faktor IX).
• +Kontrolle der Behandlung
• +Zur Bestimmung der benötigten Dosis und Infusionshäufigkeit wird während der Behandlung eine genaue Kontrolle des Faktor-IX-Spiegels empfohlen. Das Ansprechen des individuellen Patienten auf Faktor IX kann individuell unterschiedlich sein, da individuell schwankende Halbwertszeiten und Wiederfindungsraten (recovery-Werte) gefunden werden. Bei unter- oder übergewichtigen Patienten kann eine Anpassung der auf dem Körpergewicht basierenden Dosis erforderlich sein. Insbesondere bei grösseren chirurgischen Eingriffen ist eine präzise Ãœberwachung der Substitutionstherapie durch Gerinnungsanalyse (Faktor-IX-Aktivität im Plasma) unerlässlich.
• +Bei Verwendung des einstufigen In-vitro-Gerinnungstests auf Basis der Thromboplastinzeit (aPTT) zur Bestimmung der Faktor-IX-Aktivität in Blutproben des Patienten können die Ergebnisse der Faktor-IX-Aktivität sowohl von der Art des verwendeten aPTT-Reagenz als auch vom verwendeten Referenzstandard erheblich beeinflusst werden. Dies ist besonders dann zu beachten, wenn das Labor und/oder die im Test verwendeten Reagenzien gewechselt werden.
• -Dosierung und Therapiedauer sind vom Schweregrad des Faktor IX-Mangels, Ort und Ausmass der Blutung und vom klinischen Zustand des Patienten abhängig. Die Dosierung von BeneFIX kann sich von der von aus Plasma hergestellten Faktor IX-Präparaten unterscheiden.
• -Um sicherzustellen, dass der gewünschte Faktor IX-Spiegel erreicht wird, wird eine genaue Ãœberwachung mittels Faktor IX-Aktivitäts-Bestimmung empfohlen. Die Dosierung sollte anhand der Faktor IX-Aktivität, den pharmakokinetischen Parametern wie Halbwertszeit und Recovery, ebenso wie nach der klinischen Situation berechnet werden, um die Dosierung angemessen anzupassen.
• -Die zu verabreichende Menge und Häufigkeit sollte sich immer an der klinischen Wirksamkeit bei jedem einzelnen Patienten orientieren. Faktor IX-Präparate müssen nur selten mehrmals täglich verabreicht werden.
• -Die Anzahl der verabreichten Faktor IX-Einheiten wird in Internationalen Einheiten (I.E.), die dem aktuellen WHO-Standard für Faktor IX-Präparate entsprechen, angegeben. Die Faktor IX-Aktivität im Plasma wird entweder in Prozenten (bezogen auf normales Plasma vom Menschen) oder in Internationalen Einheiten (bezogen auf einen internationalen Standard für Faktor IX im Plasma) angegeben.
• +Die Behandlung mit allen Faktor IX Präparaten, einschliesslich BeneFIX, erfordern eine individuelle Anpassung der Dosierung. Dosierung und Dauer der Substitutionstherapie sind vom Schweregrad des Faktor-IX-Mangels, Ort und Ausmass der Blutung und vom klinischen Zustand des Patienten abhängig.
• +Die Anzahl der verabreichten Faktor-IX-Einheiten wird in Internationalen Einheiten (I.E.), die dem aktuellen WHO-Standard für Faktor-IX-Präparate entsprechen, angegeben. Die Faktor-IX-Aktivität im Plasma wird entweder in Prozenten (bezogen auf normales Plasma vom Menschen) oder in Internationalen Einheiten (bezogen auf einen internationalen Standard für Faktor IX im Plasma) angegeben.
• +Eine Internationale Einheit (I.E.) an Faktor-IX-Aktivität entspricht der Menge von Faktor IX in 1 ml normalem humanem Plasma.
• +
• -Eine Internationale Einheit (I.E.) an Faktor IX-Aktivität entspricht der Menge von Faktor IX in 1 ml normalem humanem Plasma.
• -Die Bestimmung der benötigten Dosis an BeneFIX kann auf der Grundlage erfolgen, dass eine Einheit der Faktor IX-Aktivität pro kg Körpergewicht bei Patienten ≥12 Jahre den Spiegel an zirkulierendem Faktor IX durchschnittlich um 0.7 I.E./dl, bei Patienten <12 Jahren durchschnittlich um 0.6 I.E./dl (üblicher Bereich, altersabhängig von 0.34 bis 1.4 I.E./dl) erhöht (=beobachtete Recovery, weitere Informationen siehe Pharmakokinetik).
• +Die Berechnung der benötigten Dosis an BeneFIX kann auf der Grundlage erfolgen, dass eine Einheit der Faktor-IX-Aktivität pro kg Körpergewicht bei Patienten ≥12 Jahre den Spiegel an zirkulierendem Faktor IX durchschnittlich um 0.7 I.E./dl, bei Patienten <12 Jahren durchschnittlich um 0.6 I.E./dl (üblicher Bereich, altersabhängig von 0.34 bis 1.4 I.E./dl) erhöht (= beobachtete Recovery, weitere Informationen siehe Pharmakokinetik).
• -Erforderliche Faktor IX-Einheiten (I.E.) = Körpergewicht (kg) × erwünschter Faktor IX-Anstieg (%) oder (I.E./dl) × reziproke beobachtete Recovery.
• -Die zur Berechung gemäss obenstehender Formel erforderliche «reziproke beobachtete Recovery» ist daher bei Patienten ≥12 Jahre durchschnittlich 1.4 I.E./kg; bei Patienten <12 Jahre durchschnittlich 1.7 I.E./kg. Die Dosierung muss an die pharmakokinetischen Daten eines jeden Patienten angepasst werden.
• -Bei den folgenden hämorrhagischen Ereignissen darf die Faktor IX-Aktivität im angeführten Zeitraum nicht unter den angegebenen Aktivitätsspiegel im Plasma (in % des Normalwerts oder in I.E./dl) fallen. Die folgende Tabelle kann als Richtlinie für Blutungsepisoden und chirurgische Eingriffe verwendet werden:
• -Grad der Blutung / Art der Operation Benötigter Faktor IX- Spiegel (in % oder I.E./dl) Dosierungshäufigkeit (Stunden) / Therapiedauer (in Tagen)
• +Erforderliche Faktor-IX-Einheiten (I.E.) = Körpergewicht (kg) × erwünschter Faktor-IX-Anstieg (%) oder (I.E./dl) × reziproke beobachtete Recovery.
• +Die zur Berechung gemäss obenstehender Formel erforderliche «reziproke beobachtete Recovery» ist daher bei Patienten ≥12 Jahre durchschnittlich 1.4 I.E./kg; bei Patienten <12 Jahre durchschnittlich 1.7 I.E./kg.
• +Die zu verabreichende Dosis und die Häufigkeit der Anwendung sollten stets an der individuellen klinischen Wirksamkeit ausgerichtet sein.
• +Bei den folgenden hämorrhagischen Ereignissen darf die Faktor-IX-Aktivität im angeführten Zeitraum nicht unter den angegebenen Aktivitätsspiegel im Plasma (in % des Normalwerts oder in I.E./dl) fallen. Die folgende Tabelle kann als Richtlinie für Blutungsepisoden und chirurgische Eingriffe verwendet werden:
• +Grad der Blutung/Art der Operation Benötigter Faktor-IX- Spiegel (in % oder I.E./dl) Dosierungshäufigkeit (Stunden)/Therapiedauer (in Tagen)
• -Frühe Hämarthrose, Muskel- oder orale Blutung 20–40 Injektion alle 24 Stunden. Mindestens 1 Tag, bis die durch Schmerzen angezeigte Blutung gestillt oder Heilung erfolgt ist.
• -Mittelschwere Hämarthrose, Muskelblutung oder Hämatome 30–60 Injektion alle 24 Stunden für 3 – 4 Tage oder länger wiederholen, bis Schmerzen und Behinderungen beseitigt sind.
• -Lebensbedrohende Blutungen 60–100 Injektion alle 8–24 Stunden wiederholen, bis die Gefahr für den Patienten vorüber ist resp. bis zur Heilung.
• +Frühe Hämarthrose, Muskel- oder orale Blutung 20-40 Wiederholung alle 24 Stunden. Mindestens 1 Tag, bis die durch Schmerzen angezeigte Blutung gestillt oder Heilung erfolgt ist.
• +Mittelschwere Hämarthrose, Muskelblutung oder Hämatome 30-60 Injektion alle 24 Stunden für 3-4 Tage oder länger wiederholen, bis Schmerzen und Behinderungen beseitigt sind.
• +Lebensbedrohende Blutungen 60-100 Injektion alle 8-24 Stunden wiederholen, bis die Gefahr vorüber ist.
• -Kleine, einschliesslich Zahnextraktionen 30–60 Injektion alle 24 Stunden, mindestens 1 Tag, bis Wundheilung erreicht ist.
• -Grosse 80–100 (prä- und postoperativ) Injektion alle 8–24 Stunden bis zur adäquaten Wundheilung wiederholen, danach Therapie für mindestens 7 weitere Tage fortsetzen, um eine Faktor IX-Aktivität von 30%–60% (I.E./dl) aufrechtzuerhalten.
• +Kleine, einschliesslich Zahnextraktionen 30-60 Alle 24 Stunden, mindestens 1 Tag, bis Wundheilung erreicht ist.
• +Grosse 80-100 (prä- und postoperativ) Injektion alle 8-24 Stunden bis zur adäquaten Wundheilung wiederholen, danach Therapie für mindestens 7 weitere Tage fortsetzen, um eine Faktor-IX-Aktivität von 30%-60% (I.E./dl) aufrechtzuerhalten.
• -Eine regelmässige Kontrolle der Faktor IX-Spiegel wird während der Behandlung empfohlen, um die benötigte Dosis und die Injektionshäufigkeit bestimmen zu können.
• -Insbesondere bei grossen chirurgischen Eingriffen ist eine präzise Ãœberwachung der Substitutionstherapie mittels genauer Bestimmung der Blutgerinnungsfaktoren (plasmatische Faktor IX-Aktivität) unerlässlich. Die Reaktion jedes einzelnen Patienten auf Faktor IX kann unterschiedlich ausfallen, so dass unterschiedliche in vivo Recovery-Raten erreicht werden und verschiedene Halbwertszeiten nachgewiesen werden.
• -BeneFIX kann zur Langzeitprophylaxe von Blutungen bei Patienten mit schwerer Hämophilie B verabreicht werden. In klinischen Studien wurde zur routinemässigen Sekundärprophylaxe bei vorbehandelten Patienten (PTP) eine Dosis von ca. 40 I.E./kg (Bereich: 13–78 I.E./kg) in 3- bis 4-tägigem Abstand verabreicht.
• +BeneFIX kann zur Langzeitprophylaxe von Blutungen bei Patienten mit schwerer Hämophilie B verabreicht werden. In klinischen Studien wurde zur routinemässigen Sekundärprophylaxe bei vorbehandelten Patienten (PTP) eine Dosis von ca. 40 I.E./kg (Bereich: 13-78 I.E./kg) in 3- bis 4-tägigem Abstand verabreicht.
• +In einigen Fällen, besonders bei jüngeren Patienten, können kürzere Dosierungsintervalle oder höhere Dosen erforderlich sein.
• +
• -Die Patienten müssen auf die Bildung von Faktor IX-Inhibitoren überwacht werden. Wird die erwartete Faktor IX-Aktivität im Plasma nicht erreicht oder können Blutungen nicht mit einer angemessenen Dosis gestillt werden, muss ein biologischer Test durchgeführt werden, um festzustellen, ob ein Faktor IX-Inhibitor vorhanden ist.
• -Bei Patienten mit hohen Inihibitorspiegeln kann sich eine Faktor IX-Therapie als nicht wirksam erweisen und andere therapeutische Massnahmen müssen in Betracht gezogen werden. Die Behandlung solcher Patienten sollte von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung von Hämophilie durchgeführt werden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• +Die Patienten müssen auf die Bildung von Faktor-IX-Inhibitoren überwacht werden. Wird die erwartete Faktor-IX-Aktivität im Plasma nicht erreicht oder können Blutungen nicht mit einer angemessenen Dosis gestillt werden, muss ein biologischer Test durchgeführt werden, um festzustellen, ob ein Faktor-IX-Inhibitor vorhanden ist.
• +Bei Patienten mit hohen Inihibitorspiegeln kann sich eine Faktor-IX-Therapie als nicht wirksam erweisen und andere therapeutische Massnahmen müssen in Betracht gezogen werden. Die Behandlung solcher Patienten sollte von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung von Hämophilie durchgeführt werden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Die mittlere Prophylaxedosis (±Standardabweichung) betrug 63.7 (±19.1) I.E./kg verabreicht in 3- bis 7-tägigem Abstand. Bei jüngeren Patienten können kürzere Dosierungsintervalle oder höhere Dosen erforderlich sein. Der Faktor-IX-Verbrauch zur Routineprophylaxe betrug bei den 22 auswertbaren Patienten pro Jahr 4607 (±1849) I.E./kg bzw. monatlich 378 (±152) I.E./kg.
• -Sowohl die Faktor IX-Aktivität im Plasma, als auch die pharmakokinetischen Parameter, wie z.B. Recovery und Halbwertszeit, müssen entsprechend den klinischen Erfordernissen eng überwacht werden, um die Dosierung je nach Bedarf anzupassen. Wenn wiederholt Dosierungen von >100 I.E./kg während der routinemässigen Prophylaxe oder der Behandlung benötigt wurden, sollte ein Wechsel zu einem anderen Faktor IX-Präparat in Erwägung gezogen werden.
• +Die mittlere Prophylaxedosis (±Standardabweichung) betrug 63.7 (±19.1) I.E./kg verabreicht in 3- bis 7-tägigem Abstand. Bei jüngeren Patienten können kürzere Dosierungsintervalle oder höhere Dosen erforderlich sein. Der Faktor-IX-Verbrauch zur Routineprophylaxe betrug bei den 22 auswertbaren Patienten pro Jahr 4'607 (±1'849) I.E./kg bzw. monatlich 378 (±152) I.E./kg.
• +Sowohl die Faktor-IX-Aktivität im Plasma, als auch die pharmakokinetischen Parameter, wie z.B. Recovery und Halbwertszeit, müssen entsprechend den klinischen Erfordernissen eng überwacht werden, um die Dosierung je nach Bedarf anzupassen.
• -Bisherige klinische Studien mit BeneFIX schlossen nur vereinzelte ältere Patienten (≥65 Jahre) ein. Dies ist zu wenig, um feststellen zu können, ob diese Patientengruppe unterschiedlich auf BeneFIX reagiert als jüngere Patienten. Wie für alle Patienten, die BeneFIX erhalten, sollte die Dosis individuell angepasst werden.
• +In den klinischen Studien mit BeneFIX war keine ausreichende Zahl von Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter eingeschlossen, um feststellen zu können, ob diese Patienten anders auf die Behandlung reagieren als jüngere Patienten. Wie bei allen Patienten, die mit BeneFIX behandelt werden, muss die Dosis bei älteren Patienten individuell angepasst werden.
• +Im Falle einer vermuteten Ãœberempfindlichkeitsreaktion im Zusammenhang mit der Verabreichung von BeneFIX, sollte die Infusionsrate vermindert oder die Infusion gestoppt werden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen und Unerwünschte Wirkungen).
• +Agglutination von roten Blutkörperchen im Schlauchsystem oder der Spritze
• +Es wurde während der Verabreichung von BeneFIX über Agglutination von roten Blutkörperchen im Schlauchsystem oder der Spritze berichtet. Es wurden keine unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit diesen Berichten beobachtet. Um die Möglichkeit einer Agglutination zu minimieren, ist es wichtig, die Blutmenge, die in das Infusionsbesteck gelangt, zu begrenzen. Es darf kein Blut in die Spritze gelangen. Wenn eine Agglutination von roten Blutkörperchen im Schlauchsystem oder in der Spritze bemerkt wird, muss das ganze Material (Schlauchsystem, Spritze, BeneFIX-Lösung) verworfen werden und der Verabreichungsvorgang mit einer neuen Packung begonnen werden.
• -Bekannte allergische Reaktion gegen Hamsterproteine.
• +Bekannte Ãœberempfindlichkeit gegen Hamsterproteine.
• -Anaphylaxie und Ãœberempfindlichkeitsreaktionen
• -Wie bei allen intravenös verabreichten Proteinprodukten können allergische Ãœberempfindlichkeitsreaktionen auftreten. BeneFIX enthält Spuren von Hamsterproteinen. Es wurden bei Faktor IX-Produkten, wie auch bei BeneFIX, potentiell lebensbedrohliche anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen beobachtet. Die Patienten müssen deshalb über frühe Anzeichen von Ãœberempfindlichkeitsreaktionen aufgeklärt werden, darunter Atembeschwerden, Kurzatmigkeit, Schwellung, Urtikaria, Juckreiz, Engegefühl in der Brustgegend, Bronchospasmus, Laryngospasmus, verschwommenes Sehen, Stenoseatmung, Blutdruckabfall und Anaphylaxie.
• -Wenn allergische oder anaphylaktoide Reaktionen auftreten, muss die Verabreichung von BeneFIX sofort abgebrochen und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden. In einigen Fällen führten diese Reaktionen zu einer schweren Anaphylaxie. Bei Schock muss die Behandlung den Regeln der modernen Schocktherapie folgen. Im Falle von schweren allergischen Reaktionen sollten alternative hämostatische Massnahmen in Erwägung gezogen werden.
• -Neutralisierende Antikörper
• -Bei Patienten, die bereits mit Faktor IX-haltigen Produkten behandelt wurden (previously treated patients = PTPs), werden gelegentlich neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) nachgewiesen. Da bei klinischen Studien ein mit BeneFIX behandelter PTP einen klinisch relevanten Inhibitor niedrigen Titers entwickelte und da zur Antigenität des rekombinanten Faktor IX noch wenig Erfahrungswerte vorliegen, müssen Patienten, die mit BeneFIX behandelt werden, sorgfältig auf die Bildung von Faktor IX-Inhibitoren überwacht werden. Für diese Inhibitoren muss unter Verwendung geeigneter biologischer Testverfahren eine Titration in Bethesda-Einheiten (B.U.) durchgeführt werden.
• -In der Literatur wurde über einen Zusammenhang zwischen dem Auftreten eines Faktor IX-Inhibitors und allergischen Reaktionen berichtet. Der einzige vorbehandelte Patient, der einen geringen Inhibitortiter aufwies, zeigte ebenfalls vorübergehend während der Anwesenheit des Inhibitors allergische Reaktionen (leichtes Engegefühl in der Brust). Deshalb sollten Patienten, die eine allergische Reaktion entwickeln, auf die Anwesenheit eines Inhibitors untersucht werden. Weiterhin sollte bedacht werden, dass Patienten mit Faktor IX-Inhibitoren ein erhöhtes anaphylaktisches Risiko bei fortgesetzter Behandlung mit Faktor IX aufweisen können. Vorläufige Informationen weisen auf einen möglichen Zusammenhang zwischen grösseren Deletionsmutationen des Faktor IX Gens und erhöhtem Risiko zu Inhibitorbildung sowie zu akuten Hypersensitivitätsreaktionen hin. Patienten mit bekannten grösseren Deletionsmutationen des Faktor IX Gens sollten genau auf Anzeichen und Symptome von akuten Hypersensitivitätsreaktionen beobachtet werden, speziell während der Anfangsphase der Erstbehandlung.
• -Aufgrund des Risikos von allergischen Reaktionen, sollte die anfängliche Behandlung mit Faktor IX nach Ermessen des behandelnden Arztes unter medizinischer Beobachtung erfolgen, um die Möglichkeit einer angemessenen Therapie der allergischen Reaktionen sicherzustellen.
• +Ãœberempfindlichkeit
• +Wie bei allen intravenös verabreichten Proteinprodukten können Ãœberempfindlichkeitsreaktionen vom allergischen Typ auftreten. BeneFIX enthält Spuren von Hamsterproteinen. Es wurden bei Faktor-IX-Produkten, wie auch bei BeneFIX, potentiell lebensbedrohliche anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen beobachtet. Wenn Symptome von Ãœberempfindlichkeit auftreten, sollten Patienten angewiesen werden, die Anwendung des Arzneimittels sofort abzubrechen und ihren Arzt aufzusuchen. Die Patienten müssen über frühe Anzeichen von Ãœberempfindlichkeitsreaktionen aufgeklärt werden, darunter Atembeschwerden, Kurzatmigkeit, Schwellung, Urtikaria, Juckreiz, Engegefühl in der Brustgegend, Bronchospasmus, Laryngospasmus, verschwommenes Sehen, Stenoseatmung, Blutdruckabfall und Anaphylaxie.
• +In einigen Fällen führten diese Reaktionen zu einer schweren Anaphylaxie. Bei Schock muss die Behandlung den Regeln der modernen Schocktherapie folgen. Im Falle von schweren allergischen Reaktionen sollten alternative hämostatische Massnahmen in Erwägung gezogen werden.
• +Aktivitätsneutralisierende Antikörper (Inhibitoren)
• +Bei Patienten, die bereits mit Faktor-IX-haltigen Produkten behandelt wurden (previously treated patients = PTPs), werden gelegentlich Inhibitoren nachgewiesen. Da bei klinischen Studien ein mit BeneFIX behandelter PTP einen klinisch relevanten niedrigtitrigen Inhibitor entwickelte und da zur Antigenität des rekombinanten Faktor IX noch wenig Erfahrungswerte vorliegen, müssen Patienten, die mit BeneFIX behandelt werden, sorgfältig auf die Bildung von Faktor-IX-Inhibitoren überwacht werden. Für diese Inhibitoren muss unter Verwendung geeigneter biologischer Testverfahren eine Titration in Bethesda-Einheiten (B.U.) durchgeführt werden.
• +In der Literatur wurde über einen Zusammenhang zwischen dem Auftreten eines Faktor-IX-Inhibitors und allergischen Reaktionen berichtet. Der einzige vorbehandelte Patient, der einen geringen Inhibitortiter aufwies, zeigte ebenfalls vorübergehend während der Anwesenheit des Inhibitors allergische Reaktionen (leichtes Engegefühl in der Brust). Deshalb sollten Patienten, die eine allergische Reaktion entwickeln, auf die Anwesenheit eines Inhibitors untersucht werden. Weiterhin sollte bedacht werden, dass bei Patienten mit Faktor-IX-Inhibitoren ein erhöhtes anaphylaktisches Risiko bei erneuter Exposition gegenüber Faktor IX besteht. Vorläufige Informationen weisen auf einen möglichen Zusammenhang zwischen grösseren Deletionsmutationen des Faktor-IX-Gens und erhöhtem Risiko zu Inhibitorbildung sowie zu akuten Hypersensitivitätsreaktionen hin. Patienten mit bekannten grösseren Deletionsmutationen des Faktor-IX-Gens sollten genau auf Anzeichen und Symptome von akuten Hypersensitivitätsreaktionen beobachtet werden, speziell während der Anfangsphase der erstmaligen Exposition gegenüber dem Produkt.
• +Aufgrund des Risikos von allergischen Reaktionen auf Faktor-IX-Konzentrate, sollte die anfängliche Behandlung mit Faktor IX nach Ermessen des behandelnden Arztes unter medizinischer Beobachtung erfolgen, um die Möglichkeit einer angemessenen Therapie der allergischen Reaktionen sicherzustellen.
• -Obwohl BeneFIX nur Faktor IX enthält, muss das Risiko einer Thrombosebildung und einer Verbrauchskoagulopathie (DIC) berücksichtigt werden. Da bei Verwendung von Konzentraten mit Faktor IX-Komplexen in der Vergangenheit thromboembolische Komplikationen beobachtet wurden, können Produkte mit Faktor IX eine potentielle Gefährdung darstellen für Patienten, die Anzeichen einer Fibrinolyse aufweisen oder unter Verbrauchskoagulopathie (DIC) leiden. Wegen des Risikos thromboembolischer Komplikationen ist bei Patienten mit Lebererkrankungen, bei frisch operierten Patienten, bei Neugeborenen und bei Patienten, bei denen das Risiko thrombotischer Ereignisse oder einer Verbrauchskoagulopathie besteht, eine klinische Beobachtung mit geeigneten biologischen Testverfahren erforderlich, um Frühzeichen einer thrombotischen Komplikation oder einer Verbrauchskoagulopathie festzustellen. In den genannten Fällen muss der Vorteil einer Behandlung mit BeneFIX gegen die Risiken abgewogen werden.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von BeneFIX als kontinuierliche Infusion ist nicht belegt (siehe auch Dosierung/Anwendung und Unerwünschte Wirkungen). Nach Markteinführung gab es Berichte über das Auftreten von Thrombosen, einschliesslich des lebensbedrohlichen Vena-cava-superior-Syndroms (SVC-Syndrom) bei kritisch kranken Neugeborenen, die eine kontinuierliche Infusion von BeneFIX über einen zentralvenösen Katheter erhielten (siehe auch Unerwünschte Wirkungen).
• -Agglutination von roten Blutkörperchen im Schlauchsystem oder der Spritze
• -Es wurde während der Verabreichung von BeneFIX über Agglutination von roten Blutkörperchen im Schlauchsystem oder der Spritze berichtet. Bis jetzt wurden keine klinischen Folgen und keine unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit diesen Berichten beobachtet. Um die Möglichkeit einer Agglutination zu minimieren, ist es wichtig, die Blutmenge, die in das Infusionsbesteck gelangt, zu begrenzen. Es darf kein Blut in die Spritze gelangen. Wenn eine Agglutination von roten Blutkörperchen im Schlauchsystem oder in der Spritze bemerkt wird, muss das ganze Material (Schlauchsystem, Spritze, BeneFIX-Lösung) verworfen werden und der Verabreichungsvorgang mit einer neuen Packung unter genauer Einhaltung der Vorschriften für die Art der Verabreichung (siehe Gebrauchsanweisung) begonnen werden.
• +Obwohl BeneFIX nur Faktor IX enthält, muss das Risiko einer Thrombosebildung und einer Verbrauchskoagulopathie (DIC) berücksichtigt werden. Da bei Verwendung von Konzentraten mit Faktor-IX-Komplexen in der Vergangenheit thromboembolische Komplikationen beobachtet wurden, können Produkte mit Faktor IX eine potentielle Gefährdung darstellen für Patienten, die Anzeichen einer Fibrinolyse aufweisen oder unter Verbrauchskoagulopathie (DIC) leiden. Wegen des Risikos thromboembolischer Komplikationen ist bei Patienten mit Lebererkrankungen, bei frisch operierten Patienten, bei Neugeborenen und bei Patienten, bei denen das Risiko thrombotischer Ereignisse oder einer Verbrauchskoagulopathie besteht, eine klinische Beobachtung mit geeigneten biologischen Testverfahren erforderlich, um Frühzeichen von Thrombose und Verbrauchskoagulopathie festzustellen. In den genannten Fällen muss der Vorteil einer Behandlung mit BeneFIX gegen die Risiken abgewogen werden.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von BeneFIX als kontinuierliche Infusion ist nicht belegt (siehe auch Dosierung/Anwendung und Unerwünschte Wirkungen). Nach Markteinführung gab es Berichte über das Auftreten von thrombotischen Ereignissen, einschliesslich des lebensbedrohlichen Vena-cava-superior-Syndroms (SVC-Syndrom) bei kritisch kranken Neugeborenen, die eine kontinuierliche Infusion von BeneFIX über einen zentralvenösen Katheter erhielten (siehe auch Unerwünschte Wirkungen). BeneFIX ist für die Verabreichung als kontinuierliche Infusion nicht zugelassen.
• +Kardiovaskuläre Ereignisse
• +Bei Patienten mit bestehenden kardiovaskulären Risikofaktoren kann sich durch die Substitutionstherapie mit Faktor IX das kardiovaskuläre Risiko erhöhen.
• -Es liegen Berichte über das Auftreten eines nephrotischen Syndroms nach versuchter Immuntoleranzinduktion bei Hämophilie B-Patienten mit Faktor IX-Inhibitor und allergischen Reaktionen in der Anamnese vor. Die Sicherheit und Wirksamkeit von BeneFIX zur Immuntoleranzinduktion wurde nicht nachgewiesen.
• +Es liegen Berichte über das Auftreten eines nephrotischen Syndroms nach versuchter Immuntoleranzinduktion bei Hämophilie B-Patienten mit Faktor-IX-Inhibitor und allergischen Reaktionen in der Anamnese vor. Die Sicherheit und Wirksamkeit von BeneFIX zur Immuntoleranzinduktion wurde nicht nachgewiesen.
• -Zur Behandlung von Patienten, die noch nicht mit Faktor IX-Präparaten behandelt wurden (previously untreated patients = PUPs), mit BeneFIX liegen keine ausreichenden Ergebnisse aus laufenden klinischen Studien vor.
• -Die Dosierung muss an die pharmakokinetischen Daten eines jeden Patienten angepasst werden.
• -
• +Zur Behandlung von Patienten, die noch nicht mit Faktor-IX-Präparaten behandelt wurden (previously untreated patients = PUPs), mit BeneFIX liegen keine ausreichenden Ergebnisse aus klinischen Studien vor.
• -Im Interesse des Patienten wird empfohlen, wenn möglich bei jeder Anwendung von BeneFIX, den Namen und die Chargennummer des Produktes zu registrieren.
• +Es wird dringend empfohlen, jede Verabreichung von BeneFIX zusammen mit dem Namen des Produkts und der Chargennummer zu dokumentieren, um die Verbindung zwischen Patient und Arzneimittelcharge nachverfolgen zu können. Die Patienten können eine der ablösbaren Etiketten von der Durchstechflasche in ihrem Tagebuch einkleben um die Chargennummer zu dokumentieren oder um Nebenwirkungen zu melden.
• -Es sind keine Wechselwirkungen von Produkten mit rekombinantem Blutgerinnungsfaktor IX mit anderen Arzneimitteln bekannt.
• +Es wurden keine Wechselwirkungen von Produkten mit humanem Blutgerinnungsfaktor IX (rDNA) mit anderen Arzneimitteln gemeldet.
• -Es wurden keine Reproduktionsstudien bei Tieren mit Faktor IX-Präparaten durchgeführt. Wegen des geringen Auftretens von Hämophilie B bei Frauen gibt es keine Erfahrungen zur Anwendung von Faktor IX während der Schwangerschaft und Stillzeit. Deshalb sollte Faktor IX in der Schwangerschaft und Stillzeit nur bei eindeutiger Indikationsstellung angewendet werden.
• +Es wurden keine Reproduktionsstudien bei Tieren mit Faktor-IX-Präparaten durchgeführt. Wegen des geringen Auftretens von Hämophilie B bei Frauen gibt es keine Erfahrungen zur Anwendung von Faktor IX während der Schwangerschaft und Stillzeit. Deshalb sollte Faktor IX in der Schwangerschaft und Stillzeit nur bei eindeutiger Indikationsstellung angewendet werden.
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• +BeneFIX hat keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen.
• -Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit BeneFIX berichtet wurden, werden als «gelegentlich» (≥1/1000 bis <1/100) oder «selten» (≥1/10000, <1/1000) kategorisiert. Von diesen sind die signifikantesten: Anaphylaxie, Zellulitis, Phlebitis und neutralisierende Antikörper.
• -Nachstehend sind Nebenwirkungen auf der Basis von Erfahrungen aus klinischen Studien und nach der Markteinführung, nach Organsystem und Häufigkeit ihres Auftretens sortiert, aufgeführt. Innerhalb der Häufigkeitsgruppen sind die Nebenwirkungen in absteigendem Schweregrad dargestellt. Die Häufigkeiten sind auf einer Basis «je Infusion» geschätzt und mittels folgender Kategorien beschrieben: gelegentlich: (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10000, <1/1000).
• -Störungen des Immunsystems
• -Gelegentlich: Neutralisierende Antikörper (Faktor IX-Hemmung).*
• -Selten: Ãœberempfindlichkeits-/allergische Reaktionen*:
• -diese Reaktionen können Anaphylaxie, Bronchospasmus/respiratorische Insuffizienz (Dyspnoe), Hypotonie, Angioödem, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Urtikaria, Nesselausschlag, Hautausschlag, brennendes Gefühl, Schüttelfrost, Kribbeln, Hitzewallungen, Lethargie, Ruhelosigkeit, verschwommenes Sehen, trockenen Husten/Niesen, Laryngospasmus und Stenoseatmung mit einschliessen.
• -* Siehe untenstehende Zusatzinformationen (Entwicklung von Inhibitoren; Ãœberempfindlichkeits-/allergische Reaktionen)
• -Störungen des Nervensystems
• -Gelegentlich: Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Dysgeusie.
• -Selten: Tremor, Somnolenz
• -Gastrointestinale Störungen
• -Gelegentlich: Ãœbelkeit.
• -Selten: Erbrechen.
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Gelegentlich: Zellulitis, Phlebitis, Reaktionen an der Einstichstelle (einschliesslich Brennen und Stechen an der Infusionsstelle), Beschwerden an der Infusionsstelle.
• -Selten: Fieber.
• -Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
• -In einer klinischen Studie kam es 12 Tage nach Gabe einer Dosis BeneFIX bei einer Blutungsepisode bei einem HCV-Antikörper positiven Patienten zum Niereninfarkt. Der Zusammenhang zwischen dem Infarkt und der vorherigen Gabe von BeneFIX ist nicht sicher. Der Patient wurde weiterhin mit BeneFIX behandelt.
• +Ãœberempfindlichkeitsreaktionen oder allergische Reaktionen (mit z.B. Angioödem, Brennen und Stechen an der Infusionsstelle, Schüttelfrost, Hitzegefühl, generalisierte Urtikaria, Kopfschmerzen, Quaddeln, Hypotonie, Lethargie, Ãœbelkeit, Unruhe, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Kribbeln, Erbrechen, Keuchen) wurden beobachtet, die in manchen Fällen zu schwerer Anaphylaxie (einschliesslich Schock) fortschreiten können. In manchen Fällen entwickelten sich diese Reaktionen zu einer schweren Anaphylaxie, und sie traten in enger zeitlicher Beziehung mit der Entwicklung von Faktor-IX-Inhibitoren (siehe auch Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen) auf.
• +Sehr selten wurde eine Entwicklung von Antikörpern gegen Hamsterproteine mit entsprechenden Ãœberempfindlichkeitsreaktionen beobachtet.
• +Entwicklung von Inhibitoren
• +Patienten mit Hämophilie B können neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor IX entwickeln. Wenn solche Inhibitoren auftreten, manifestiert sich dieser Zustand als eine unzureichende klinische Antwort. In solchen Fällen wird empfohlen, ein spezialisiertes Hämophilie-Zentrum aufzusuchen.
• +Bei Hämophilie-B-Patienten mit Faktor-IX-Inhibitoren und allergischen Reaktionen in der Anamnese wurde nach versuchter Immuntoleranz-Induktion über das Auftreten eines nephrotischen Syndroms berichtet.
• +Thromboembolische Ereignisse
• +Es besteht ein potenzielles Risiko für das Auftreten thromboembolischer Ereignisse nach der Verabreichung von Faktor-IX-Produkten, siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen.
• +Die untenstehenden Daten werden gemäss der MedDRA-Systemorganklasse (SOC und Preferred Term-Level) aufgeführt. Die Häufigkeiten wurden nach der folgenden Konvention eingeteilt: sehr häufig (≥1/10); häufig (<1/10, ≥1/100); gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000), nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). In der Tabelle sind Nebenwirkungen aufgeführt, die in klinischen Studien mit PTPs und nach der Markteinführung gemeldet worden sind. Die Häufigkeiten basieren auf den behandlungsbedingten Nebenwirkungen unabhängig von der Kausalität in gepoolten klinischen Studien mit 224 Probanden.
• +Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Gelegentlich: Zellulitis an der Infusionsstelle (einschliesslich Zellulitis).
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Gelegentlich: Faktor-IX-Hemmung aufgrund neutralisierender Antikörper.
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Häufig: Ãœberempfindlichkeit (einschliesslich Ãœberempfindlichkeit auf das Arzneimittel, Angioödem, Bronchospasmus, Keuchen, Dyspnoe und Laryngospasmus).
• +Nicht bekannt: Anaphylaktische Reaktion*.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Sehr häufig: Kopfschmerz (einschliesslich Migräne, Sinus-Kopfschmerz) (26.8%).
• +Häufig: Schwindelgefühl, Dysgeusie.
• +Gelegentlich: Somnolenz, Tremor.
• +Augenerkrankungen
• +Gelegentlich: Sehstörungen (einschliesslich Flimmerskotom und verschwommenes Sehen).
• +Herzerkrankungen
• +Gelegentlich: Tachykardie (einschliesslich erhöhte Herzfrequenz, Sinustachykardie).
• +Gefässerkrankungen
• +Häufig: Phlebitis, Rötung (einschliesslich Hitzewallungen, Wärmegefühl, Hauterwärmung).
• +Gelegentlich: Hypotension (einschliesslich erniedrigter Blutdruck).
• +Nicht bekannt: Vena-cava-superior-Syndrome* (bei kritisch kranken Neugeborenen, die eine kontinuierliche Infusion von BeneFIX über einen zentralvenösen Katheter erhielten), tiefe Venenthrombose*, Thrombose*, Thrombophlebitis*.
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Sehr häufig: Husten (einschliesslich produktiver Husten) (14.3%).
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Häufig: Erbrechen, Ãœbelkeit.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Häufig: Ausschlag (einschliesslich makulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag und makulopapulöser Ausschlag), Urtikaria.
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Gelegentlich: Niereninfarkt#.
• +# entwickelt von einem Hepatitis C-Antikörper-positiven Patienten 12 Tage nach einer Dosis BeneFIX wegen einer Blutungsepisode.
• +Nicht bekannt: Nephrotisches Syndrom†.
• +† gemeldet nach versuchter Immuntoleranz-Induktion bei Hämophilie-B-Patienten mit Faktor-IX-Inhibitoren und allergischen Reaktionen in der Anamnese.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Sehr häufig: Fieber (18.8%).
• +Häufig: Beschwerden im Brustraum (einschliesslich Schmerz im Brustraum und Engegefühl im Brustraum), Reaktionen an der Infusionsstelle (einschliesslich Pruritus an der Infusionsstelle und Erythem an der Infusionsstelle), Schmerz an der Infusionsstelle (einschliesslich Schmerz an der Injektionsstelle, Beschwerden an der Infusionsstelle).
• +Nicht bekannt: unzureichendes klinisches Ansprechen*.
• +Untersuchungen
• +Nicht bekannt: unzureichende Faktor-IX-Recovery* (Dies ist ein wortgetreuer Begriff, kein MedDRA 17.1 PT zugeordnet).
• +* Unerwünschte Wirkungen identifiziert nach der Markteinführung
• +Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• +Ãœberempfindlichkeit/Allergische Reaktionen
• +Falls vermutete Ãœberempfindlichkeitsreaktionen auftreten, die möglicherweise mit der Verabreichung von BeneFIX im Zusammenhang stehen könnten, siehe Dosierung/Anwendung und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen.
• -Patienten mit Hämophilie B können neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor IX entwickeln. Beim Auftreten solcher Inhibitoren kann sich dieser Zustand in einem unzureichenden klinischen Ansprechen manifestieren. In solchen Fällen sollte ein spezialisiertes Hämophilie-Zentrum kontaktiert werden.
• -Bei 1 von 65 mit BeneFIX behandelten Patienten (einschliesslich 9 Patienten aus einer Studie in der Chirurgie), die zuvor Plasmaprodukte erhalten hatten, wurde ein klinisch relevanter, geringer Inhibitortiter nachgewiesen. Bei diesem Patienten konnte die Behandlung mit BeneFIX fortgesetzt werden, ohne dass ein Anstieg des Inhibitortiters gegenüber den anamnestischen Werten oder anaphylaktische Reaktionen festgestellt wurden.
• -Es liegen Berichte über das Auftreten eines nephrotischen Syndroms nach Gabe von hohen Dosen von plasmaisoliertem Faktor IX zur Induktion einer Immuntoleranz bei Hämophilie B-Patienten mit Faktor IX-Inhibitoren und einer anamnestisch bekannten allergischen Reaktion vor.
• -Ãœberempfindlichkeits-/allergische Reaktionen
• -Ãœberempfindlichkeit oder allergische Reaktionen wurden selten bei Patienten, die mit Faktor IX-haltigen Präparaten inklusive BeneFIX, behandelt wurden, beobachtet. In einigen Fällen führten diese Reaktionen zu einer schweren Anaphylaxie und sie traten in einem engen zeitlichen Zusammenhang mit der Entwicklung von Faktor IX-Inhibitor auf (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Die Ätiologie allergischer Reaktionen in Verbindung mit BeneFIX und anderen Faktor IX-Präparaten konnte noch nicht geklärt werden. Diese Reaktionen sind potentiell lebensbedrohlich. Wenn eine allergische Reaktion auftritt, muss die Gabe von BeneFIX sofort unterbrochen werden. Im Falle von schweren allergischen Reaktionen sollten alternative hämostatische Massnahmen in Erwägung gezogen werden. Die erforderliche Behandlung hängt von der Art und Schwere der Nebenwirkung ab (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Aufgrund der Herstellung enthält BeneFIX Spuren von Hamster-Zellproteinen. Ãœberempfindlichkeitsreaktionen können auftreten.
• -Thrombosen
• -Nach Markteinführung gab es Berichte über das Auftreten von Thrombosen, einschliesslich des lebensbedrohlichen SVC-Syndroms bei kritisch kranken Neugeborenen, die eine kontinuierliche Infusion von BeneFIX über einen zentralvenösen Katheter erhielten. Fälle von peripherer Thrombophlebitis und tiefen Venenthrombosen wurden ebenfalls berichtet. In den meisten dieser Fälle wurde BeneFIX als kontinuierliche Infusion angewendet; die kontinuierliche Infusion ist keine zugelassene Anwendungsart (siehe auch Dosierung/Anwendung und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Unzureichendes Ansprechen auf die Therapie und unzureichende Faktor IX-Recovery
• -Unzureichendes Ansprechen auf die Therapie und unzureichende Faktor IX-Recovery (Wiederfindung) wurden seit der Markteinführung von BeneFIX berichtet (siehe auch Dosierung/Anwendung).
• -Wenn Nebenwirkungen auftreten, bei denen der Verdacht besteht, dass sie mit der Verabreichung von BeneFIX in Zusammenhang stehen, sollte die Injektion verlangsamt oder abgebrochen werden.
• -
• +Bei 1 von 65 mit BeneFIX behandelten Patienten (einschliesslich 9 Patienten aus einer Studie in der Chirurgie), die zuvor Plasmaprodukte erhalten hatten, wurde ein klinisch relevanter, geringer Inhibitortiter nachgewiesen. Bei diesem Patienten konnte die Behandlung mit BeneFIX fortgesetzt werden, ohne Anstieg der Inhibitoren oder anaphylaktischer Reaktionen gegenüber anamnestischen Werten (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Es wurden keine Ãœberdosierungen im Zusammenhang mit rekombinanten Faktor IX-Präparaten berichtet.
• +Es wurden keine Symptome von Ãœberdosierung im Zusammenhang mit rekombinanten Koagulationsfaktor-IX-Präparaten gemeldet.
• -BeneFIX enthält rekombinanten Blutgerinnungsfaktor IX (Nonacog alfa). Beim rekombinanten Blutgerinnungsfaktor IX handelt es sich um ein einkettiges Glykoprotein mit 415 Aminosäuren und einer relativen Molekülmasse von ca. 55'000 Dalton, das zur Familie der Serin-Proteasen der Vitamin K-abhängigen Blutgerinnungsfaktoren gehört. Die primäre Aminosäurensequenz ist vergleichbar mit der Allelform Ala148 des plasmaisolierten Faktors IX. Einige post-translationale Modifikationen des rekombinanten Moleküls unterscheiden sich von denen des plasmaisolierten Moleküls.
• +BeneFIX enthält rekombinanten Blutgerinnungsfaktor IX (Nonacog alfa). Beim rekombinanten Blutgerinnungsfaktor IX handelt es sich um ein einkettiges Glykoprotein mit 415 Aminosäuren und einer relativen Molekülmasse von ca. 55'000 Dalton, das zur Familie der Serin-Proteasen der Vitamin K-abhängigen Blutgerinnungsfaktoren gehört. Die primäre Aminosäuresequenz ist vergleichbar mit der Allelform Ala148 des plasmaisolierten Faktors IX. Einige post-translationale Modifikationen des rekombinanten Moleküls unterscheiden sich von denen des plasmaisolierten Moleküls.
• -Hämophilie B ist eine X-chromosomal rezessiv vererbbare Blutgerinnungsstörung aufgrund eines verminderten Faktor IX-Spiegels, die – entweder spontan oder aufgrund eines Unfalls oder chirurgischen Eingriffs – zu einer profusen Blutung in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen führt. Da bei einer Substitutionstherapie der Faktor IX-Plasmaspiegel erhöht ist, werden eine vorübergehende Korrektur des Faktormangels und eine Abnahme der Blutungstendenz ermöglicht.
• +Hämophilie B ist eine X-chromosomal rezessiv vererbbare Blutgerinnungsstörung aufgrund eines verminderten Faktor IX-Spiegels, die – entweder spontan oder aufgrund eines Unfalls oder chirurgischen Eingriffs – zu einer profusen Blutung in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen führt. Da bei einer Substitutionstherapie der Faktor-IX-Plasmaspiegel erhöht ist, werden eine vorübergehende Korrektur des Faktormangels und eine Abnahme der Blutungstendenz ermöglicht.
• +In zwei offenen Studien erwies sich BeneFIX bei einmal wöchentlicher Gabe von 100 I.E./kg als unbedenklich. Aufgrund der Halbwertszeit des Produkts und der begrenzten Daten aus pharmakokinetischen Studien bezüglich der einmal wöchentlichen Gabe kann dieses Dosierungsschema im Allgemeinen jedoch nicht zur Langzeitprophylaxe bei Patienten mit schwerer Hämophilie B empfohlen werden.
• +
• -Die Infusion von BeneFIX in 56 PTP-Patienten (Ausgangswerte) mit Hämophilie B zeigte eine in vivo-Recovery von 15–62% (Mittelwert 33.7 ± 10.3%). Eine Internationale Einheit BeneFIX pro kg zeigte einen mittleren Anstieg von 0.75 ​I.E./dl (0.3–1.4 ​I.E./dl) des im Blut zirkulierenden Faktor IX. Die biologische Halbwertszeit liegt zwischen 11 und 36 Stunden (Mittelwert 19.3 ± 5.0 Stunden).
• -Für einen Teil der 56 Patienten liegen Werte vom Ausgangszeitpunkt bis hin zu 24 Monaten vor. Die pharmakokinetischen Daten für diese Patienten zu unterschiedlichen Zeitpunkten sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:
• -Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter der Aktivität von BeneFIX bei vorbehandelten Patienten (nach Monaten)
• -Parameter Monat n Mittel-wert Median SD Bereich 95% CI
• -Recovery (I.E./dl pro I.E./kg) 0 56 0.75 0.7 0.23 0.34-1.38 0.69, 0.81
• - 6 53 0.71 0.69 0.2 0.34-1.26 0.65, 0.76
• - 12 50 0.7 0.68 0.19 0.36-1.18 0.64, 0.75
• - 18 47 0.68 0.64 0.21 0.28-1.38 0.62, 0.74
• - 24 47 0.69 0.68 0.2 0.36-1.32 0.63, 0.75
• -Eliminationshalbwertszeit (h) 0 56 19.3 19.1 4.97 11.1-36.4 18.0, 20.7
• - 6 53 19.8 18.2 6.26 9.6-38.2 18.1, 21.6
• - 12 49 18.5 16.6 5.89 10.6-33.7 16.8, 20.2
• - 18 46 18.9 16.3 7.02 10.7-38.3 16.8, 21.0
• - 24 45 18.9 17.3 6.84 10.9-42.2 16.8, 20.9
• -AUC (0–unendlich) (I.E. x h/dl) 0 56 619.8 605.2 155.7 366.5-1072.6 578.1, 661.5
• - 6 53 579.8 562.2 146.1 330.9-900.1 539.5, 620.1
• - 12 49 575.7 566 151 290.3-1080.8 532.4, 619.1
• - 18 46 561.8 560.9 155.6 254.5-940.8 515.7, 608.0
• - 24 45 577.6 551.7 154.7 284.1-1045.4 531.1, 624.1
• -Halbwertszeit Anfangsphase (h) 0 54 2 1.5 1.6 0.07-5.73 1.6, 2.5
• - 6 52 2.3 1 2.62 0.12-9.98 1.5, 3.0
• - 12 48 2.2 1.2 2.7 0.13-14.34 1.5, 3.0
• - 18 44 2 1.3 1.94 0.13-6.21 1.4, 2.6
• - 24 43 1.8 0.78 2.07 0.11-7.43 1.1, 2.4
• -Clearance (ml/h/kg) 0 56 8.4 8.2 2.01 4.66-13.64 7.86, 8.94
• - 6 53 9.2 8.9 2.48 5.55-15.11 8.53, 9.89
• - 12 49 9.3 8.8 2.53 4.63-17.22 8.56, 10.01
• - 18 46 9.6 8.9 2.85 5.31-19.65 8.78, 10.47
• - 24 45 9.2 9.1 2.4 4.78-17.60 8.52, 9.96
• -MRT (h) 0 56 26 25.8 6.07 15.81-46.09 24.35, 27.60
• - 6 53 25.6 25.3 5.68 13.44-42.26 24.01, 27.15
• - 12 49 24.6 22.2 6.47 14.83-38.75 22.75, 26.47
• - 18 46 24.7 22.7 7.4 15.30-50.75 22.55, 26.94
• - 24 45 25.1 23.9 6.94 15.65-47.52 23.00, 27.17
• +In einer randomisierten Crossover-Studie zur Pharmakokinetik an 24 vorbehandelten Patienten (≥12 Jahre) mit einer Dosis von 75 IE/kg wurde gezeigt, dass BeneFIX rekonstituiert mit Natriumchlorid-Lösung 0.234% pharmakokinetisch dem zuvor vertriebenen BeneFIX (rekonstituiert mit sterilem Wasser) entspricht. Darüber hinaus wurden bei 23 der obigen Patienten nach wiederholter Verabreichung von BeneFIX die pharmakokinetischen Parameter für sechs Monate nachverfolgt und waren dabei unverändert im Vergleich zu den bei der ersten Auswertung erhalten Parameter. Eine Zusammenfassung der pharmakokinetischen Daten wird in nachfolgender Tabelle präsentiert.
• +Berechnete pharmakokinetische Parameter für BeneFIX (75 IE/kg) zum Zeitpunkt 0 und nach 6 Monaten bei vorbehandelten Patienten mit Hämophilie B
• +Parameter Zeitpunkt 0, n=24 Mittelwert ± SD Nach 6 Monaten, n=23 Mittelwert ± SD
• +Cmax (IE/dl) 54.5 ± 15.0 57.3 ± 13.2
• +AUC∞ (IE∙h/dl) 940 ± 237 923 ± 205
• +t½ (h) 22.4 ± 5.3 23.8 ± 6.5
• +CL (ml/h/kg) 8.47 ± 2.12 8.54 ± 2.04
• +Recovery (IE/dl pro IE/kg) 0.73 ± 0.20 0.76 ± 0.18
• -Die Ergebnisse schliessen einen Patienten, bei dem das Auftreten eines Inhibitors nach 9 Monaten beobachtet wurde, aus.
• -AUC (0–unendlich) = Fläche unter dem Zeitverlauf der Plasmakonzentration (Area Under the Curve).
• -MRT = Mittlere Verweilzeit.
• -SD = Standardabweichung.
• -CI = Konfidenzintervall.
• -
• +Abkürzungen: AUC∞ = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve von 0 bis unendlich; Cmax = Maximalkonzentration; t½ = Plasma-Eliminationshalbwertszeit; CL = Clearance; SD = Standardweichung.
• -Eliminations-halbwertszeit (h) 15.6 ± 1.2 16.7 ± 1.8 22.9 ± 4.8
• +Eliminationshalbwertszeit (h) 15.6 ± 1.2 16.7 ± 1.8 22.9 ± 4.8
• -PK = Pharmakokinetik;SD = Standardabweichung (Standard Deviation); Vss = Verteilungsvolumen (Volume of distribution at steady state)
• -Im Vergleich zu plasmaisoliertem Faktor IX (pdFIX) war die Recovery von BeneFIX um 28% niedriger. Pharmakokinetische Parameter nach intravenöser Einzel- und Mehrfachdosis wurden auch in verschiedenen Spezies bestimmt. Die pharmakokinetischen Parameter, die man aus den vergleichenden Studien von BeneFIX und pdFIX in Ratten und Hunden gewann, waren gleich zu denen, die man aus Studien am Menschen gewonnen hat. Die Strukturunterschiede, die sich im BeneFIX- im Vergleich zum pdFIX-Molekül zeigen, tragen zur unterschiedlichen Recovery im Vergleich zum pdFIX bei.
• -
• +PK = Pharmakokinetik; SD = Standardabweichung (Standard Deviation); Vss = Verteilungsvolumen (Volume of distribution at steady state)
• -Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• -Bei 2–30 °C lagern.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Bei 2-30 °C lagern.
• -54510 (Swissmedic)
• +54510 (Swissmedic).
• -·1 Durchstechflasche mit Pulver zur intravenösen Injektion nach Auflösen
• -·1 Fertigspritze mit Lösungsmittel mit einem Spritzenkolben
• -·1 sterilen Adapter für die Durchstechflasche als Hilfsmittel zur Rekonstitution
• -·1 steriles Infusionsset
• -·2 Alkoholtupfer
• -·1 Heftpflaster
• +·1 Durchstechflasche mit Pulver zur intravenösen Injektion nach Auflösen.
• +·1 Fertigspritze mit Lösungsmittel mit einem Spritzenkolben.
• +·1 sterilen Adapter für die Durchstechflasche als Hilfsmittel zur Rekonstitution.
• +·1 steriles Infusionsset.
• +·2 Alkoholtupfer.
• +·1 Heftpflaster.
• -Pulver mit 250 I.E. rekombinantem Blutgerinnungsfaktor IX (Nonacog alfa) und 5 ml Natriumchlorid-Lösung (0.234%) zur Injektion. [B]
• +Pulver mit 250 I.E. rekombinantem Blutgerinnungsfaktor IX (Nonacog alfa) und 5 ml Natriumchlorid-Lösung (0.234%) zur Injektion [B].
• -Pulver mit 500 I.E. rekombinantem Blutgerinnungsfaktor IX (Nonacog alfa) und 5 ml Natriumchlorid-Lösung (0.234%) zur Injektion [B]
• +Pulver mit 500 I.E. rekombinantem Blutgerinnungsfaktor IX (Nonacog alfa) und 5 ml Natriumchlorid-Lösung (0.234%) zur Injektion [B].
• -Pulver mit 1000 I.E. rekombinantem Blutgerinnungsfaktor IX (Nonacog alfa) und 5 ml Natriumchlorid-Lösung (0.234%) zur Injektion [B]
• +Pulver mit 1000 I.E. rekombinantem Blutgerinnungsfaktor IX (Nonacog alfa) und 5 ml Natriumchlorid-Lösung (0.234%) zur Injektion [B].
• -Pulver mit 2000 I.E. rekombinantem Blutgerinnungsfaktor IX (Nonacog alfa) und 5 ml Natriumchlorid-Lösung (0.234%) zur Injektion [B]
• +Pulver mit 2000 I.E. rekombinantem Blutgerinnungsfaktor IX (Nonacog alfa) und 5 ml Natriumchlorid-Lösung (0.234%) zur Injektion [B].
• -Pulver mit 3000 I.E. rekombinantem Blutgerinnungsfaktor IX (Nonacog alfa) und 5 ml Natriumchlorid-Lösung (0.234%) zur Injektion [B]
• +Pulver mit 3000 I.E. rekombinantem Blutgerinnungsfaktor IX (Nonacog alfa) und 5 ml Natriumchlorid-Lösung (0.234%) zur Injektion [B].
• -Pfizer AG, Zürich
• +Pfizer AG, Zürich.
• -März 2014
• -LLD V009
• +Dezember 2016.
• +LLD V012
• -Die Dosierung von BeneFIX wird vom Arzt festgelegt. Die Dosierung und die Behandlungsdauer hängen von Ihrem individuellen Bedarf für die Faktor IX-Substitutionstherapie und von Ihren pharmakokinetischen Daten (Recovery und Halbwertszeit), die regelmässig überprüft werden müssen, ab. Möglicherweise bemerken Sie einen Unterschied in der Dosis, die sie erhalten, wenn Sie von einem aus Plasma hergestellten Faktor IX-Produkt zu BeneFIX wechseln.
• +Die Dosierung von BeneFIX wird vom Arzt festgelegt. Die Dosierung und die Behandlungsdauer hängen von Ihrem individuellen Bedarf für die Faktor-IX-Substitutionstherapie und von Ihren pharmakokinetischen Daten (Recovery und Halbwertszeit), die regelmässig überprüft werden müssen, ab. Möglicherweise bemerken Sie einen Unterschied in der Dosis, die Sie erhalten, wenn Sie von einem aus Plasma hergestellten Faktor IX-Produkt zu BeneFIX wechseln.
• -12.Die fertige Lösung sollte vor Verabreichung optisch auf Teilchen geprüft werden. Die Lösung sollte klar und farblos erscheinen.
• -Anmerkung: Wenn Sie mehr als eine Durchstechflasche BeneFIX je Infusion verwenden, sollte jede Durchstechflasche wie oben beschrieben rekonstituiert werden. Die Lösungsmittelspritze wird entfernt, wobei der Adapter auf der Durchstechflasche verbleibt, und eine separate, grössere Luer-Lock-Spritze kann benutzt werden, um die Lösungen der einzelnen Durchstechflaschen aufzuziehen.
• +12.Die fertige Lösung sollte vor Verabreichung optisch auf Teilchen geprüft werden. Die Lösung sollte klar und farblos erscheinen.Anmerkung: Wenn Sie mehr als eine Durchstechflasche BeneFIX je Infusion verwenden, sollte jede Durchstechflasche wie oben beschrieben rekonstituiert werden. Die Lösungsmittelspritze wird entfernt, wobei der Adapter auf der Durchstechflasche verbleibt, und eine separate, grössere Luer-Lock-Spritze kann benutzt werden, um die Lösungen der einzelnen Durchstechflaschen aufzuziehen.
• -14.Nehmen Sie die Spritze vom Adapter ab, indem Sie sie vorsichtig gegen den Uhrzeigersinn drehend abziehen. Verwerfen Sie die Durchstechflasche mit dem darauf befestigten Adapter.
• -Anmerkung: Wenn die Lösung nicht sofort gebraucht wird, sollte die Spritzenkappe vorsichtig wieder aufgesetzt werden. Berühren Sie weder die Spritzenspitze noch das Innere der Kappe.
• +14.Nehmen Sie die Spritze vom Adapter ab, indem Sie sie vorsichtig gegen den Uhrzeigersinn drehend abziehen. Verwerfen Sie die Durchstechflasche mit dem darauf befestigten Adapter.Anmerkung: Wenn die Lösung nicht sofort gebraucht wird, sollte die Spritzenkappe vorsichtig wieder aufgesetzt werden. Berühren Sie weder die Spritzenspitze noch das Innere der Kappe.