• -Xeloda Filmtabletten sind mit Wasser innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit einzunehmen.
• +Xeloda Filmtabletten sind als Ganzes mit Wasser innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit einzunehmen. Xeloda Filmtabletten sollen nicht zerdrückt oder zerschnitten werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Falls Patienten Xeloda Filmtabletten nicht schlucken können und die Filmtabletten zerdrückt oder zerschnitten werden müssen, sollte dies durch eine Fachperson erfolgen, die in der sicheren Handhabung von zytotoxischen Arzneimitteln geschult ist (siehe «Sonstige Hinweise», Hinweise zur Entsorgung).
• -Die empfohlene Dosis von Xeloda in der Monotherapie beträgt 1250 mg/m² zweimal täglich (morgens und abends; entsprechend einer Gesamttagesdosis von 2500 mg/m²) über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause.
• +Die empfohlene Dosis von Xeloda in der Monotherapie beträgt 1250 mg/m2 zweimal täglich (morgens und abends; entsprechend einer Gesamttagesdosis von 2500 mg/m2) über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause.
• -Im Anschluss an Oxaliplatin, verabreicht als intravenöse Infusion zu 130 mg/m² während 2 Stunden, wird am gleichen Tag beginnend mit Xeloda 1000 mg/m² zweimal täglich während zwei Wochen behandelt, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause. Detaillierte Angaben zur Anwendung von Oxaliplatin wie die Verabreichung einer Prämedikation sind der Fachinformation von Oxaliplatin zu entnehmen.
• +Im Anschluss an Oxaliplatin, verabreicht als intravenöse Infusion zu 130 mg/m2 während 2 Stunden, wird am gleichen Tag beginnend mit Xeloda 1000 mg/m2 zweimal täglich während zwei Wochen behandelt, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause. Detaillierte Angaben zur Anwendung von Oxaliplatin wie die Verabreichung einer Prämedikation sind der Fachinformation von Oxaliplatin zu entnehmen.
• -Die empfohlene Dosis von Xeloda in der Monotherapie beträgt 1250 mg/m² zweimal täglich (morgens und abends; entsprechend einer Gesamttagesdosis von 2500 mg/m²) über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause.
• +Die empfohlene Dosis von Xeloda in der Monotherapie beträgt 1250 mg/m2 zweimal täglich (morgens und abends; entsprechend einer Gesamttagesdosis von 2500 mg/m2) über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause.
• -Im Anschluss an Oxaliplatin, verabreicht als intravenöse Infusion zu 130 mg/m² während 2 Stunden, wird am gleichen Tag beginnend mit Xeloda 1000 mg/m² zweimal täglich während zwei Wochen behandelt, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause. Detaillierte Angaben zur Anwendung von Oxaliplatin wie die Verabreichung einer Prämedikation sind der Fachinformation von Oxaliplatin zu entnehmen.
• +Im Anschluss an Oxaliplatin, verabreicht als intravenöse Infusion zu 130 mg/m2 während 2 Stunden, wird am gleichen Tag beginnend mit Xeloda 1000 mg/m2 zweimal täglich während zwei Wochen behandelt, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause. Detaillierte Angaben zur Anwendung von Oxaliplatin wie die Verabreichung einer Prämedikation sind der Fachinformation von Oxaliplatin zu entnehmen.
• -Die empfohlene Dosis von Xeloda in der Monotherapie beträgt 1250 mg/m² zweimal täglich (morgens und abends; entsprechend einer Gesamttagesdosis von 2500 mg/m²) über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause.
• +Die empfohlene Dosis von Xeloda in der Monotherapie beträgt 1250 mg/m2 zweimal täglich (morgens und abends; entsprechend einer Gesamttagesdosis von 2500 mg/m2) über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause.
• -In der Kombinationstherapie mit Docetaxel beträgt die empfohlene Dosis von Xeloda 1250 mg/m² zweimal täglich über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause, kombiniert mit Docetaxel 75 mg/m² als einstündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen. Dieser 3-Wochenzyklus wird solange weitergeführt, bis eine Progredienz der Krebserkrankung dokumentiert wird oder nicht mehr tolerierbare Nebenwirkungen einen Abbruch der Behandlung erfordern. Detaillierte Angaben zur Anwendung von Docetaxel wie die Verabreichung einer Prämedikation sind der Fachinformation von Docetaxel zu entnehmen.
• +In der Kombinationstherapie mit Docetaxel beträgt die empfohlene Dosis von Xeloda 1250 mg/m2 zweimal täglich über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause, kombiniert mit Docetaxel 75 mg/m2 als einstündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen. Dieser 3-Wochenzyklus wird solange weitergeführt, bis eine Progredienz der Krebserkrankung dokumentiert wird oder nicht mehr tolerierbare Nebenwirkungen einen Abbruch der Behandlung erfordern. Detaillierte Angaben zur Anwendung von Docetaxel wie die Verabreichung einer Prämedikation sind der Fachinformation von Docetaxel zu entnehmen.
• -Die empfohlene Dosis Xeloda beträgt 1000 mg/m² zweimal täglich während 14 Tagen, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause. Detaillierte Angaben zur Anwendung von Vinorelbin sind der Fachinformation von Vinorelbin zu entnehmen.
• +Die empfohlene Dosis Xeloda beträgt 1000 mg/m2 zweimal täglich während 14 Tagen, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause. Detaillierte Angaben zur Anwendung von Vinorelbin sind der Fachinformation von Vinorelbin zu entnehmen.
• -Die empfohlene Dosis von Xeloda beträgt zweimal täglich 625 mg/m² ohne Einnahmepause über 24 Wochen in Kombination mit Oxaliplatin 130 mg/m² (alle 3 Wochen) und Epirubicin 50 mg/m² (alle 3 Wochen). Für detaillierte Angaben zur Prämedikation für die Aufrechterhaltung einer adäquaten Hydratation und Antiemese vor Gabe von Oxaliplatin siehe Fachinformation von Oxaliplatin.
• +Die empfohlene Dosis von Xeloda beträgt zweimal täglich 625 mg/m2 ohne Einnahmepause über 24 Wochen in Kombination mit Oxaliplatin 130 mg/m2 (alle 3 Wochen) und Epirubicin 50 mg/m2 (alle 3 Wochen). Für detaillierte Angaben zur Prämedikation für die Aufrechterhaltung einer adäquaten Hydratation und Antiemese vor Gabe von Oxaliplatin siehe Fachinformation von Oxaliplatin.
• -Im Anschluss an Herceptin und Cisplatin (80 mg/m²) Gabe als intravenöse Infusion während 2 Stunden, wird am gleichen Tag beginnend mit Xeloda 1000 mg/m² zweimal täglich während zwei Wochen behandelt, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause; dies während 6 Zyklen. Detaillierte Angaben zur Anwendung von Herceptin und Cisplatin wie die Verabreichung einer Prämedikation sind den jeweiligen Fachinformationen zu entnehmen.
• -Die folgenden Tabellen zeigen die Berechnung der Standarddosis und der reduzierten Dosis von Xeloda (siehe «Dosisanpassung im Verlauf der Behandlung») für eine Xeloda-Anfangsdosis von 1250 mg/m² oder 1000 mg/m².
• -Tabelle 1: Berechnung der Standarddosis und der reduzierten Dosis in Abhängigkeit von der Körperoberfläche für eine Xeloda-Anfangsdosis von 1250 mg/m²
• - Dosierung 1250 mg/m2 (2× tgl.)
• - Volle Dosis 1250 mg/m2 Anzahl Tabletten zu 150 mg und/oder 500 mg pro Gabe (jede Verabreichung hat morgens und abends zu erfolgen) Reduzierte Dosis (75%) 950 mg/m2 Reduzierte Dosis (50%) 625 mg/m2
• +Im Anschluss an Herceptin und Cisplatin (80 mg/m2) Gabe als intravenöse Infusion während 2 Stunden, wird am gleichen Tag beginnend mit Xeloda 1000 mg/m2 zweimal täglich während zwei Wochen behandelt, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause; dies während 6 Zyklen. Detaillierte Angaben zur Anwendung von Herceptin und Cisplatin wie die Verabreichung einer Prämedikation sind den jeweiligen Fachinformationen zu entnehmen.
• +Dosisberechnung
• +Die folgenden Tabellen zeigen die Berechnung der Standarddosis und der reduzierten Dosis von Xeloda (siehe «Dosisanpassung im Verlauf der Behandlung») für eine Xeloda-Anfangsdosis von 1250 mg/m2 oder 1000 mg/m2.
• +Tabelle 1: Berechnung der Standarddosis und der reduzierten Dosis in Abhängigkeit von der Körperoberfläche für eine Xeloda-Anfangsdosis von 1250 mg/m2
• + Dosierung 1250 mg/m2 (2× tgl.)
• + Volle Dosis 1250 mg/m2 Anzahl Filmtabletten zu 150 mg und/oder 500 mg pro Gabe (jede Verabreichung hat morgens und abends zu erfolgen) Reduzierte Dosis (75%) 950 mg/m2 Reduzierte Dosis (50%) 625 mg/m2
• -Tabelle 2: Berechnung der Standarddosis und reduzierten Dosis in Abhängigkeit von der Körperoberfläche für eine Xeloda-Anfangsdosis von 1000 mg/m²
• - Dosierung 1000 mg/m2 (2× tgl.)
• - Volle Dosis 1000 mg/m2 Anzahl Tabletten zu 150 mg und/oder 500 mg pro Gabe (jede Verabreichung hat morgens und abends zu erfolgen) Reduzierte Dosis (75%) 750 mg/m2 Reduzierte Dosis (50%) 500 mg/m2
• +Tabelle 2: Berechnung der Standarddosis und reduzierten Dosis in Abhängigkeit von der Körperoberfläche für eine Xeloda-Anfangsdosis von 1000 mg/m2
• + Dosierung 1000 mg/m2 (2× tgl.)
• + Volle Dosis 1000 mg/m2 Anzahl Filmtabletten zu 150 mg und/oder 500 mg pro Gabe (jede Verabreichung hat morgens und abends zu erfolgen) Reduzierte Dosis (75%) 750 mg/m2 Reduzierte Dosis (50%) 500 mg/m2
• -Zweites Auftreten 75%
• -Drittes Auftreten 50%
• -Viertes Auftreten Behandlung endgültig abbrechen -
• +Zweites Auftreten 75%
• +Drittes Auftreten 50%
• +Viertes Auftreten Behandlung endgültig abbrechen --
• -Zweites Auftreten 50%
• -Drittes Auftreten Behandlung endgültig abbrechen -
• +Zweites Auftreten 50%
• +Drittes Auftreten Behandlung endgültig abbrechen --
• -Erstmaliges Auftreten Behandlung endgültig abbrechen oder falls der Arzt eine Weiterführung der Behandlung für den Patienten für sinnvoll erachtet, Behandlung unterbrechen, bis eine Rückbildung auf Grad 0-1 erreicht wurde -/50%
• -Zweites Auftreten Behandlung endgültig abbrechen -
• +Erstmaliges Auftreten Behandlung endgültig abbrechen oder falls der Arzt eine Weiterführung der Behandlung für den Patienten für sinnvoll erachtet, Behandlung unterbrechen, bis eine Rückbildung auf Grad 0-1 erreicht wurde -- /50%
• +Zweites Auftreten Behandlung endgültig abbrechen --
• -Leberinsuffizienz
• -Die Pharmakokinetik von Xeloda wurde bei Patienten mit leichten bis mässigen durch Metastasen bedingten Erhöhungen von Bilirubin, Transaminasen und alkalischer Phosphatase geprüft. Bei diesen Patienten ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Die Gabe von Xeloda sollte unterbrochen werden, wenn behandlungsbedingte Erhöhungen des Bilirubinwertes auf mehr als das 3,0fache der oberen Grenze des Normalbereiches oder behandlungsbedingte Erhöhungen der hepatischen Aminotransferasen (ALAT, ASAT) auf mehr als das 2,5fache der oberen Grenze des Normalbereiches auftreten. Die Behandlung mit Xeloda kann wieder aufgenommen werden, wenn der Bilirubinwert auf unterhalb des 3,0fachen der oberen Grenze des Normalbereiches oder die hepatischen Aminotransferasen (ALAT, ASAT) auf unterhalb des 2,5fachen der oberen Grenze des Normalbereiches absinken.
• -Bei Leberinsuffizienz liegen keine Erfahrungen vor; bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz sollte die Anwendung von Capecitabine sorgfältig überwacht werden; bei schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh C) ist Xeloda kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Niereninsuffizienz
• -Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 51–80 ml/min) ist eine Anpassung der Anfangsdosis nicht notwendig. Bei Patienten, die zu Beginn der Behandlung eine mässige Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 30–50 ml/min) aufweisen, sollte Xeloda auf 75% der empfohlenen Anfangsdosis reduziert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <30 ml/min) ist Xeloda kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Falls die errechnete Kreatininclearance während der Behandlung auf einen Wert <30 ml/min absinkt, sollte Xeloda abgesetzt werden.
• -Zur Verträglichkeit und Wirksamkeit von Xeloda bei Kindern und Jugendlichen liegen keine Untersuchungen vor.
• +Zur Verträglichkeit und Wirksamkeit von Xeloda bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) liegen keine Untersuchungen vor.
• +Niereninsuffizienz
• +Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 51-80 ml/min) ist eine Anpassung der Anfangsdosis nicht notwendig. Bei Patienten, die zu Beginn der Behandlung eine mässige Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 30-50 ml/min) aufweisen, sollte Xeloda auf 75% der empfohlenen Anfangsdosis reduziert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <30 ml/min) ist Xeloda kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Falls die errechnete Kreatininclearance während der Behandlung auf einen Wert <30 ml/min absinkt, sollte Xeloda abgesetzt werden.
• +Leberinsuffizienz
• +Bei Patienten mit leichter bis mässiger durch Metastasen bedingter Leberinsuffizienz ist keine Anpassung der Startdosis notwendig (siehe «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen»). Diese Patienten sollten sorgfältig überwacht werden. Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wurden nicht untersucht. Bei schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh C) ist Xeloda kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Die Gabe von Xeloda sollte unterbrochen werden, wenn behandlungsbedingte Erhöhungen des Bilirubinwertes auf mehr als das 3,0-fache der oberen Grenze des Normalbereiches oder behandlungsbedingte Erhöhungen der hepatischen Aminotransferasen (ALAT, ASAT) auf mehr als das 2,5-fache der oberen Grenze des Normalbereiches auftreten. Die Behandlung mit Xeloda kann wieder aufgenommen werden, wenn der Bilirubinwert auf unterhalb des 3,0-fachen der oberen Grenze des Normalbereiches oder die hepatischen Aminotransferasen (ALAT, ASAT) auf unterhalb des 2,5-fachen der oberen Grenze des Normalbereiches absinken.
• +Die Auswirkung einer Verabreichung von Xeloda bei nicht durch Metastasen verursachter oder schwerer Leberinsuffizienz ist nicht bekannt.
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, anderen Fluoropyrimidinen (Fluorouracil [5-FU]) oder einem der Hilfsstoffe.
• +Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, anderen Fluoropyrimidinen (Fluorouracil (5-FU)) oder einem der Hilfsstoffe.
• -Dehydrierung ist vorbeugend oder schon im Frühstadium zu behandeln. Übelkeit, Erbrechen oder Diarrhöe können rasch zu Dehydrierung führen. Bei Patienten mit vorbestehender Niereninsuffizienz oder bei Komedikation mit bekannten nephrotoxischen Wirkstoffen wurde über Nierenversagen mit tödlichem Ausgang berichtet. Bei Dehydrierung des Grades 2 oder höher ist die Behandlung mit Xeloda sofort zu unterbrechen und die Dehydrierung zu korrigieren. Die Behandlung soll erst wieder aufgenommen werden, wenn der Patient rehydriert und auslösende Faktoren korrigiert oder unter Kontrolle sind. Bezüglich der auslösenden unerwünschten Wirkung ist nötigenfalls eine Dosisänderung vorzunehmen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Dehydrierung ist vorbeugend oder schon im Frühstadium zu behandeln. Übelkeit, Erbrechen oder Diarrhöe können rasch zu Dehydrierung führen. Bei Patienten mit vorbestehender Niereninsuffizienz oder bei Komedikation mit bekannten nephrotoxischen Wirkstoffen wurde über Nierenversagen mit tödlichem Ausgang berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Dehydrierung des Grades 2 oder höher ist die Behandlung mit Xeloda sofort zu unterbrechen und die Dehydrierung zu korrigieren. Die Behandlung soll erst wieder aufgenommen werden, wenn der Patient rehydriert und auslösende Faktoren korrigiert oder unter Kontrolle sind. Bezüglich der auslösenden unerwünschten Wirkung ist nötigenfalls eine Dosisänderung vorzunehmen (siehe „Dosierung/Anwendung”).
• +Es konnte gezeigt werden, dass Patienten mit bestimmten heterozygoten DPYD-Varianten (z.B. DPYD*2A-Variante), die einen partiellen DPD-Mangel verursachen können, bei der Behandlung mit Capecitabine ein erhöhtes Risiko für schwere Toxizität haben.
• -Bei Patienten mit unerkanntem DPD-Mangel, die mit Capecitabine behandelt werden, können lebensbedrohliche, sich als Überdosierung manifestierende Toxizitäten auftreten. Im Falle einer akuten Toxizität von Grad 2-4 muss die Behandlung sofort abgebrochen werden. Eine dauerhafte Beendigung der Behandlung sollte auf der Basis der klinischen Beurteilung des Einsetzens, der Dauer und des Schweregrades der beobachteten Toxizitäten erwogen werden (siehe «Überdosierung»).
• +Eine Untersuchung zur Feststellung des DPD-Mangels sollte basierend auf der lokalen Verfügbarkeit und den geltenden Leitlinien erwogen werden.
• +Bei Patienten mit unerkanntem DPD-Mangel, die mit Capecitabine, sowie bei Patienten, die negativ auf spezifische DPYD-Varianten getestet wurden, können lebensbedrohliche, sich als Überdosierung manifestierende Toxizitäten auftreten. Im Falle einer akuten Toxizität von Grad 2-4 muss die Behandlung sofort abgebrochen werden. Eine dauerhafte Beendigung der Behandlung sollte auf der Basis der klinischen Beurteilung des Einsetzens, der Dauer und des Schweregrades der beobachteten Toxizitäten erwogen werden (siehe «Überdosierung»).
• -Xeloda kann das sogenannte Hand-Fuss-Syndrom (palmoplantare Erythrodysästhesie oder Chemotherapie-induziertes akrales Erythem) mit Schweregrad zwischen 1 und 3 auslösen. Ein persistierendes oder schweres Hand-Fuss-Syndrom (Grad 2 und höher) kann letztendlich zum Verlust von Fingerabdrücken führen, was die Identifizierung des betreffenden Patienten erschweren kann. Unter einer Monotherapie mit Xeloda betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 79 Tage (11–360 Tage). Das Hand-Fuss-Syndrom Grad 1 ist gekennzeichnet durch Taubheitsgefühl, Dysästhesie/Parästhesie, Kribbeln, Erythem oder schmerzlose Schwellung an Händen und/oder Füssen. Die Beschwerden beeinflussen die Alltagsaktivitäten nicht. Grad 2 ist definiert als schmerzhaftes Erythem und Schwellung der Hände und/oder Füsse und/oder Beschwerden, welche die Patienten bei ihren Alltagsaktivitäten behindern. Bei Grad 3 kommt es definitionsgemäss zu nässenden Abschuppungen, Geschwür- und Blasenbildung sowie starken Schmerzen an Händen und/oder Füssen und/oder Beschwerden, die es den Patienten unmöglich machen, zu arbeiten oder ihren Alltagsaktivitäten nachzugehen. Kommt es zum Hand-Fuss-Syndrom 2. oder 3. Grades, sollte eine Dosisanpassung von Xeloda erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung, Dosisanpassung im Verlauf der Behandlung»).
• -Xeloda kann schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN) verursachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten, welche während der Behandlung von einer schweren Hautreaktion betroffen sind, sollte Xeloda endgültig abgesetzt werden.
• +Xeloda kann das sogenannte Hand-Fuss-Syndrom (palmoplantare Erythrodysästhesie oder Chemotherapie-induziertes akrales Erythem) mit Schweregrad zwischen 1 und 3 auslösen. Ein persistierendes oder schweres Hand-Fuss-Syndrom (Grad 2 und höher) kann letztendlich zum Verlust von Fingerabdrücken führen, was die Identifizierung des betreffenden Patienten erschweren kann. Unter einer Monotherapie mit Xeloda betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 79 Tage (11-360 Tage). Das Hand-Fuss-Syndrom Grad 1 ist gekennzeichnet durch Taubheitsgefühl, Dysästhesie/Parästhesie, Kribbeln, Erythem oder schmerzlose Schwellung an Händen und/oder Füssen. Die Beschwerden beeinflussen die Alltagsaktivitäten nicht. Grad 2 ist definiert als schmerzhaftes Erythem und Schwellung der Hände und/oder Füsse und/oder Beschwerden, welche die Patienten bei ihren Alltagsaktivitäten behindern. Bei Grad 3 kommt es definitionsgemäss zu nässenden Abschuppungen, Geschwür- und Blasenbildung sowie starken Schmerzen an Händen und/oder Füssen und/oder Beschwerden, die es den Patienten unmöglich machen, zu arbeiten oder ihren Alltagsaktivitäten nachzugehen. Kommt es zum Hand-Fuss-Syndrom 2. oder 3. Grades, sollte eine Dosisanpassung von Xeloda erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung, Dosisanpassung im Verlauf der Behandlung»).
• +Xeloda kann schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN) verursachen (siehe „Unerwünschte Wirkungen”). Bei Patienten, welche während der Behandlung von einer schweren Hautreaktion betroffen sind, sollte Xeloda endgültig abgesetzt werden.
• -Die Anwendung von Xeloda bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte mit Vorsicht erfolgen. Bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 30–50 ml/min) wurde – wie auch unter 5-FU – eine höhere Inzidenz von Nebenwirkungen mit Grad 3 oder 4 beobachtet. Bei diesen Patienten sollte Xeloda auf 75% der empfohlenen Anfangsdosis reduziert werden.
• +Die Anwendung von Xeloda bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte mit Vorsicht erfolgen. Bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 30-50 ml/min) wurde - wie auch unter 5-FU - eine höhere Inzidenz von Nebenwirkungen mit Grad 3 oder 4 beobachtet. Bei diesen Patienten sollte Xeloda auf 75% der empfohlenen Anfangsdosis reduziert werden.
• -Bei älteren Patienten im Alter zwischen 60 und 79 Jahren mit metastasierenden kolorektalen Tumoren, die eine Monotherapie mit Xeloda erhielten, war die Häufigkeit gastrointestinaler Nebenwirkungen ähnlich wie bei der gesamten Patientenpopulation. Bei den betagten Patienten (80 Jahre und darüber) wies ein höherer Prozentsatz reversible gastrointestinale Nebenwirkungen des Grades 3 oder 4 wie Diarrhöe, Übelkeit und Erbrechen auf (siehe «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• +Xeloda kann Hyperbilirubinämie auslösen. Die Gabe von Xeloda sollte unterbrochen werden, wenn behandlungsbedingte Erhöhungen des Bilirubinwertes auf mehr als das 3,0-fache der oberen Grenze des Normalbereiches oder behandlungsbedingte Erhöhungen der hepatischen Aminotransferasen (ALAT, ASAT) auf mehr als das 2,5-fache der oberen Grenze des Normalbereiches auftreten. Die Behandlung mit Xeloda kann wieder aufgenommen werden, wenn der Bilirubinwert auf unterhalb des 3,0-fachen der oberen Grenze des Normalbereiches oder die hepatischen Aminotransferasen auf unterhalb des 2,5-fachen der oberen Grenze des Normalbereiches absinken.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Xeloda mit Arzneimitteln, die durch das Cytochrom P450 2C9 metabolisiert werden, zum Beispiel Warfarin oder Phenytoin, sollte mit Vorsicht erfolgen. Bei Patienten, die gleichzeitig Xeloda und eine gerinnungshemmende Behandlung mit oralen Cumarin-Derivaten erhalten, sollte die Blutgerinnung (INR oder Prothrombinzeit) engmaschig überwacht und die Dosis des Antikoagulans entsprechend angepasst werden. Patienten, die Phenytoin gleichzeitig mit Xeloda einnehmen, sollten regelmässig auf erhöhte Phenytoin-Plasmakonzentrationen hin überwacht werden (siehe «Interaktionen»).
• +Bei älteren Patienten im Alter zwischen 60 und 79 Jahren mit metastasierenden kolorektalen Tumoren, die eine Monotherapie mit Xeloda erhielten, war die Häufigkeit gastrointestinaler Nebenwirkungen ähnlich wie bei der gesamten Patientenpopulation. Bei sehr alten Patienten (80 Jahre und darüber) wies ein höherer Prozentsatz reversible gastrointestinale Nebenwirkungen des Grades 3 oder 4 wie Diarrhöe, Übelkeit und Erbrechen auf (siehe «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• -Eine Veränderung der Gerinnungsparameter und/oder Blutungen wurden bei Patienten beobachtet, die Capecitabine zusammen mit Cumarin-Derivaten wie Warfarin und Phenprocoumon (CYP2C9-Substrate) einnahmen. Diese unerwünschten Wirkungen traten innerhalb mehrerer Tage und bis zu mehreren Monaten nach Beginn der Behandlung mit Capecitabine auf und in wenigen Fällen bis zu einem Monat nach Absetzen von Capecitabine. In einer klinischen Interaktionsstudie wurde nach einer Einmalgabe von 20 mg Warfarin die AUC von S-Warfarin durch die Behandlung mit Xeloda um 57% erhöht, und es wurde ein Anstieg des INR-Wertes um 91% beobachtet. Patienten, die gleichzeitig mit Capecitabine Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ (inkl. Acenocoumarol) einnehmen, müssen regelmässig auf Veränderungen der Gerinnungsparameter hin beobachtet werden (Thromboplastinzeit oder INR) und die Antikoagulanzien-Dosis muss entsprechend angepasst werden.
• -Phenytoin
• -Erhöhte Plasmakonzentrationen von Phenytoin (CYP2C9-Substrat) sind bei der gleichzeitigen Anwendung von Xeloda mit Phenytoin beobachtet worden. Patienten, die gleichzeitig Phenytoin und Xeloda einnehmen, sollten regelmässig auf erhöhte Plasmakonzentrationen von Phenytoin und damit verbundene klinische Symptome hin überwacht werden.
• +Eine Veränderung der Gerinnungsparameter und/oder Blutungen wurden bei Patienten beobachtet, die Capecitabine zusammen mit Cumarin-Derivaten wie Warfarin und Phenprocoumon (CYP2C9-Substrate) einnahmen. Diese unerwünschten Wirkungen traten innerhalb mehrerer Tage und bis zu mehreren Monaten nach Beginn der Behandlung mit Capecitabine auf und in wenigen Fällen bis zu einem Monat nach Absetzen von Capecitabine. In einer klinischen Interaktionsstudie wurde nach einer Einmalgabe von 20 mg Warfarin die AUC von S-Warfarin durch die Behandlung mit Xeloda um 57% erhöht, und es wurde ein Anstieg des INR-Wertes um 91% beobachtet. Diese Ergebnisse legen nahe, dass eine Interaktion, wahrscheinlich aufgrund einer Inhibition des Cytochrom-P450-2C9-Isoenzym-Systems durch Capecitabine, vorliegt. Patienten, die gleichzeitig mit Capecitabine Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ (inkl. Acenocoumarol) einnehmen, müssen regelmässig auf Veränderungen der Gerinnungsparameter hin beobachtet werden (Thromboplastinzeit oder INR) und die Antikoagulanzien-Dosis muss entsprechend angepasst werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Phenytoin
• +Erhöhte Plasmakonzentrationen von Phenytoin (CYP2C9-Substrat) sind bei der gleichzeitigen Anwendung von Xeloda mit Phenytoin beobachtet worden. Patienten, die gleichzeitig Phenytoin und Xeloda einnehmen, sollten regelmässig auf erhöhte Plasmakonzentrationen von Phenytoin und damit verbundene klinische Symptome hin überwacht werden.
• +Arzneimittel-Nahrungs-Wechselwirkung
• +In allen klinischen Studien wurden die Patienten angewiesen, Xeloda innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit einzunehmen. Da die aktuellen Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten auf der Gabe mit Nahrungsmitteln basieren, wird empfohlen, dass Xeloda mit einer Mahlzeit eingenommen wird.
• +
• -Die Einnahme von Xeloda zusammen mit einem Aluminiumhydroxid- und Magnesiumhydroxid-haltigen Antazidum (Maaloxan) ergab eine geringfügige Erhöhung der Plasmakonzentration von Capecitabine und eines Metaboliten (5’-DFCR); es gab keine Auswirkungen auf die drei Hauptmetaboliten 5’-DFUR, 5-FU und FBAL.
• +Die Einnahme von Xeloda zusammen mit einem Aluminiumhydroxid- und Magnesiumhydroxid-haltigen Antazidum (Maaloxan) ergab eine geringfügige Erhöhung der Plasmakonzentration von Capecitabine und eines Metaboliten (5'-DFCR); es gab keine Auswirkungen auf die drei Hauptmetaboliten 5'-DFUR, 5-FU und FBAL.
• +Leucovorin (Folinsäure)
• +Leucovorin beeinflusst die Pharmakokinetik von Capecitabine und seiner Metaboliten nicht. Leucovorin hat jedoch einen Einfluss auf die Pharmakodynamik von Capecitabine und dessen Toxizität kann durch Leucovorin verstärkt werden.
• +
• -Studien, die die Auswirkungen von Xeloda auf die Pharmakokinetik von Docetaxel und Paclitaxel und umgekehrt untersuchten, zeigten weder einen Effekt von Xeloda auf die Pharmakokinetik von Docetaxel oder Paclitaxel (Cmax und AUC) noch einen Effekt von Docetaxel oder Paclitaxel auf die Pharmakokinetik von 5’-DFUR.
• -Leucovorin (Folinsäure)
• -Leucovorin beeinflusst die Pharmakokinetik von Capecitabine und seiner Metaboliten nicht. Leucovorin hat jedoch einen Einfluss auf die Pharmakodynamik von Capecitabine und dessen Toxizität kann durch Leucovorin verstärkt werden: Die maximale tolerierte Dosis beträgt für Capecitabine bei alleiniger Verabreichung unter Anwendung des intermittierenden Dosierungsschemas 3000 mg/m² pro Tag. Bei kombinierter Verabreichung mit Leucovorin (2-mal täglich 30 mg oral) beträgt sie lediglich 2000 mg/m² pro Tag.
• -
• +Studien, die die Auswirkungen von Xeloda auf die Pharmakokinetik von Docetaxel und Paclitaxel und umgekehrt untersuchten, zeigten weder einen Effekt von Xeloda auf die Pharmakokinetik von Docetaxel oder Paclitaxel (Cmax und AUC) noch einen Effekt von Docetaxel oder Paclitaxel auf die Pharmakokinetik von 5'-DFUR.
• -Untersuchungen zur Behandlung von Schwangeren mit Xeloda liegen nicht vor. In reproduktionstoxikologischen Prüfungen am Tier führte die Anwendung von Capecitabine zu Embryoletalität und Teratogenität. Diese Resultate sind bei Fluoropyrimidin-Derivaten zu erwarten. Es ist davon auszugehen, dass die Verabreichung von Xeloda während der Schwangerschaft zur Schädigung des Feten führen kann. Die Substanz sollte als teratogen für den Menschen angesehen werden. Daher soll Xeloda während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Wird Xeloda während einer Schwangerschaft verabreicht oder wird die Patientin im Laufe der Behandlung schwanger, muss sie auf die mögliche Gefährdung des Feten aufmerksam gemacht werden. Gebärfähigen Frauen ist von einer Schwangerschaft während der Behandlung mit Xeloda abzuraten. Frauen und Männer unter Behandlung mit Xeloda sollen empfängnisverhütende Massnahmen treffen.
• -Ob Xeloda in die Muttermilch übertritt, ist nicht bekannt. In einer Studie, in der säugende Mäuse eine orale Einmaldosis Xeloda erhielten, wurde eine signifikante Menge von Capecitabine-Metaboliten in der Milch nachgewiesen. Während einer Behandlung mit Xeloda darf daher nicht gestillt werden.
• +Schwangerschaft
• +Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren. In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (Embryoletalität und Teratogenität, siehe «Präklinische Daten»). Diese Resultate sind bei Fluoropyrimidin-Derivaten zu erwarten. Es ist davon auszugehen, dass die Verabreichung von Xeloda während der Schwangerschaft zur Schädigung des Feten führen kann. Die Substanz sollte als teratogen für den Menschen angesehen werden. Daher soll Xeloda während der Schwangerschaft nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Gebärfähigen Frauen ist von einer Schwangerschaft während der Behandlung mit Xeloda abzuraten. Eine wirksame Verhütungsmethode sollte während der Behandlung und während der 6 Monate nach der letzten Dosis Xeloda angewendet werden. Falls die Patientin während der Behandlung mit Xeloda schwanger wird, muss sie über das potenzielle Risiko für den Fetus aufgeklärt werden. Basierend auf Erkenntnissen zur Genotoxizität sollten männliche Patienten mit gebärfähigen Partnerinnen während der Behandlung und während der 3 Monate nach der letzten Dosis Xeloda ein wirksames Verhütungsmittel verwenden.
• +Stillzeit
• +Es ist nicht bekannt, ob Xeloda in die Muttermilch übertritt. Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Auswirkungen von Xeloda auf die Milchproduktion oder seiner Anwesenheit in der Muttermilch durchgeführt. In einer Studie, in der säugende Mäuse eine orale Einmaldosis Xeloda erhielten, wurde eine signifikante Menge von Capecitabine-Metaboliten in der Milch nachgewiesen. Da nicht bekannt ist, ob ein potenzielles Risiko für gestillte Kinder besteht, sollte während der Behandlung mit Xeloda und während der 2 Wochen nach der letzten Dosis nicht gestillt werden.
• +Fertilität
• +Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Xeloda auf die Fertilität vor. In die pivotalen Studien zu Xeloda wurden Frauen im gebärfähigen und Männer im zeugungsfähigen Alter nur dann eingeschlossen, wenn sie zustimmten, eine geeignete Verhütungsmethode anzuwenden, um während der Studie und über eine angemessene Zeitspanne danach, eine Schwangerschaft zu vermeiden. Tierexperimentelle Studien zeigten Auswirkungen auf die Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).
• -Xeloda kann Schwindel, Müdigkeit und Übelkeit verursachen. Dadurch kann die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden.
• +Xeloda hat eine mässige Auswirkung auf die Fähigkeit zum Autofahren und Bedienen von Maschinen. Patienten sollen angewiesen werden, beim Autofahren oder Bedienen von Maschinen Vorsicht walten zu lassen, falls bei ihnen unter der Behandlung mit Xeloda unerwünschte Wirkungen wie Schwindel, Müdigkeit und/oder Übelkeit auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Häufigkeitsangaben: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10’000, <1/1000) und sehr selten (<1/10’000, einschliesslich Einzelfallberichte).
• -Infektionen
• +Häufigkeitsangaben: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000) und sehr selten (<1/10'000, einschliesslich Einzelfallberichte).
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: Herpes simplex-Infektionen, orale Candidiasis, Pneumonie, septischer Schock (beide in Kombination mit Herceptin + Cisplatin), Cystitis (in Kombination mit Cisplatin).
• +Häufig: Herpes simplex-Infektionen, orale Candida-Mykose, Pneumonie, septischer Schock (beide in Kombination mit Herceptin + Cisplatin), Cystitis (in Kombination mit Cisplatin).
• -Immunsystem
• -Häufig, vorwiegend in Kombination mit Oxaliplatin oder Herceptin + Cisplatin: Hypersensitivitätsreaktionen.
• -Blut- und Lymphsystem
• -Sehr häufig: Lymphozytopenie (51,3–58,2%, Grad 3/4 2,1–5,1%), Anämie (2–41,4%, Grad 3/4 1%, in Kombination mit Cisplatin oder Oxaliplatin mit oder ohne Epirubicin 17–79%, Grad 3/4 3–10,5%), Thrombozytopenie (5–21,1%, Grad 3/4 0,5–5,2%), Neutropenie (1–30,3%, Grad 3/4 <1–6%, in Kombination mit Docetaxel: 80,8%, Grad 3/4: 62,9%, in Kombination mit Cisplatin mit oder ohne Epirubicin: 33–85,6%, Grad 3/4 16–51,1%), febrile Neutropenie (vorwiegend in Kombination mit Docetaxel und Cisplatin mit oder ohne Epirubicin: <1–16%, Grad 3/4 6,7%), Leukopenie (3–14%, Grad 3/4 3%).
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Sehr häufig: Lymphozytopenie (51,3–58,2%, Grad 3/4 2,1–5,1%), Anämie (2–41,4%, Grad 3/4 1%, in Kombination mit Cisplatin oder Oxaliplatin mit oder ohne Epirubicin 17-79%, Grad 3/4 3-10,5%), Thrombozytopenie (5–21,1%, Grad 3/4 0,5–5,2%), Neutropenie (1–30,3%, Grad 3/4<1–6%, in Kombination mit Docetaxel: 80,8%, Grad 3/4: 62,9%, in Kombination mit Cisplatin mit oder ohne Epirubicin: 33–85,6%, Grad 3/4 16-51,1%), febrile Neutropenie (vorwiegend in Kombination mit Docetaxel und Cisplatin mit oder ohne Epirubicin: <1-16%, Grad 3/4 6,7%), Leukopenie (3-14%, Grad 3/4 3%).
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Häufig, vorwiegend in Kombination mit Oxaliplatin oder Herceptin + Cisplatin: Hypersensitivitätsreaktionen.
• +
• -Sehr häufig: Anorexie (9–50%, Grad 3/4 2–3%), Hyperglykämie (40%, Grad 3/4 0,9%), Hypocalcämie (13,2%, Grad 3/4 0,8%), Hyponatriämie (3–17,5%, Grad 3/4 0,4–1%), verminderter Appetit (5–10%).
• +Sehr häufig: Anorexie (9–50%, Grad 3/4 2-3%), Hyperglykämie (40%, Grad 3/4 0,9%), Hypocalcämie (13,2%, Grad 3/4 0,8%), Hyponatriämie (3-17,5%, Grad 3/4 0,4-1%), verminderter Appetit (5-10%).
• -Psychiatrische Störungen
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Nervensystem
• -Sehr häufig vorwiegend in Kombination mit Oxaliplatin, Docetaxel oder Cisplatin mit oder ohne Epirubicin: Geschmacksstörungen (0–15%, Grad 3/4 <1%); Parästhesien (2–37%, Grad 3/4 0–6%), Neuropathien: periphere Neuropathie (<1–83,7%, Grad 3/4 0–5%), periphere sensorische Neuropathie (<1–18%, Grad 3/4 0–2%), generelle Neuropathie (0–14%, Grad 3/4 0–2%), Dysgeusie (4–13%, Grad 3/4 <1%), Dysästhesie (0–13%, Grad 3/4 0–3%), Kopfschmerzen (5–12%, Grad 3/4 <1%), Schwindel (1–11%).
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Sehr häufig vorwiegend in Kombination mit Oxaliplatin, Docetaxel oder Cisplatin mit oder ohne Epirubicin: Geschmacksstörungen (0–15%, Grad 3/4<1%); Parästhesien (2–37%, Grad 3/4 0-6%), Neuropathien: periphere Neuropathie (<1–83,7%, Grad 3/4 0–5%), periphere sensorische Neuropathie (<1–18%, Grad 3/4 0–2%), generelle Neuropathie (0-14%, Grad 3/4 0-2%), Dysgeusie (4–13%, Grad 3/4<1%), Dysästhesie (0-13%, Grad 3/4 0–3%), Kopfschmerzen (5–12%, Grad 3/4<1%), Schwindel (1-11%).
• -Augen
• -Sehr häufig vorwiegend in Kombination mit Docetaxel: erhöhte Tränensekretion (<1–12%).
• +Augenerkrankungen
• +Sehr häufig vorwiegend in Kombination mit Docetaxel: erhöhte Tränensekretion (<1-12%).
• -Herz
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• +Häufig: Tinnitus, Schwerhörigkeit (beides in Kombination mit Herceptin + Cisplatin), Vertigo.
• +Herzerkrankungen
• -Gefässe
• -Sehr häufig: arterielle Hypertonie (vorwiegend in Kombination mit Bevacizumab: <1–12%, Grad 3/4 <1–3%), Ödeme der unteren Extremitäten (vorwiegend in Kombination mit Docetaxel: 4–14%), Thromboembolie (13,3%, vorwiegend in Kombination mit Cisplatin mit Epirubicin).
• +Gefässerkrankungen
• +Sehr häufig: arterielle Hypertonie (vorwiegend in Kombination mit Bevacizumab: <1–12%, Grad 3/4<1–3%), Ödeme der unteren Extremitäten (vorwiegend in Kombination mit Docetaxel: 4-14%), Thromboembolie (13,3%, vorwiegend in Kombination mit Cisplatin mit Epirubicin).
• -Atmungsorgane
• -Sehr häufig: pharyngeale Dysästhesie (0–13%, Grad 3/4 0–2%), Halsschmerzen (vorwiegend in Kombination mit Docetaxel: <1–11%, Grad 3/4 2%), Singultus (12%, in Kombination mit Herceptin + Cisplatin).
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Sehr häufig: pharyngeale Dysästhesie (0–13%, Grad 3/4 0-2%), Halsschmerzen (vorwiegend in Kombination mit Docetaxel: <1-11%, Grad 3/4 2%), Singultus (12%, in Kombination mit Herceptin + Cisplatin).
• -Gastrointestinale Störungen
• -Sehr häufig: Diarrhöe (23–64%, Grad 3/4 5–22%), Übelkeit (33–82,1%, Grad 3/4 2–11,4%), Erbrechen (14–82,1%, Grad 3/4 2–11,4%), Stomatitis (12–39,1%, Grad 3/4 <1–4%, in Kombination mit Docetaxel: 67%, Grad 3/4 18%), Bauchschmerzen (10–25%, Grad 3/4 2–7%), Obstipation (6–20%, Grad 3/4 <1–1%), Dyspepsie (6–12%, Grad 3/4: <1%).
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig: Diarrhöe (23–64%, Grad 3/4 5–22%), Übelkeit (33–82,1%, Grad 3/4 2–11,4%), Erbrechen (14–82,1%, Grad 3/4 2–11,4%), Stomatitis (12–39,1%, Grad 3/4<1–4%, in Kombination mit Docetaxel: 67%, Grad 3/4 18%), Bauchschmerzen (10–25%, Grad 3/4 2–7%), Obstipation (6-20%, Grad 3/4<1-1%), Dyspepsie (6-12%, Grad 3/4: <1%).
• -Leber und Galle
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -Haut
• -Sehr häufig: Hand-Fuss-Syndrom oder palmoplantare Erythrodysästhesie (22-63%, Grad 3/4 4-24%; ausgehend von den Erfahrungen nach der Markteinführung kann eine persistierende oder schwere palmoplantare Erythrodysästhesie letztendlich zum Verlust von Fingerabdrücken führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Dermatitis (<1-10%, Grad 3/4 <1%), Nagelveränderungen (1-14%, Grad 3/4 0-2%; z.B. Nagelverfärbung, Onycholyse), Alopezie (vorwiegend in Kombination mit Docetaxel oder Cisplatin mit oder ohne Epirubicin: 1-82,5%, Grad 3/4 0-47,4%).
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Sehr häufig: Hand-Fuss-Syndrom oder palmoplantare Erythrodysästhesie (22-63%, Grad 3/4 4-24%; ausgehend von den Erfahrungen nach der Markteinführung kann eine persistierende oder schwere palmoplantare Erythrodysästhesie letztendlich zum Verlust von Fingerabdrücken führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Dermatitis (<1-10%, Grad 3/4<1%), Nagelveränderungen (1-14%, Grad 3/4 0-2%; z.B. Nagelverfärbung, Onycholyse), Alopezie (vorwiegend in Kombination mit Docetaxel oder Cisplatin mit oder ohne Epirubicin: 1-82,5%, Grad 3/4 0-47,4%).
• -Muskelskelettsystem
• -Sehr häufig: Schmerzen in den Extremitäten (vorwiegend in Kombination mit Oxaliplatin: 0–12%, Grad 3/4 <1%), Myalgie (1–14%, Grad 3/4 2%), Arthralgie (<1–11%, Grad 3/4 1%), alle vorwiegend in Kombination mit Docetaxel.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Sehr häufig: Schmerzen in den Extremitäten (vorwiegend in Kombination mit Oxaliplatin: 0–12%, Grad 3/4<1%), Myalgie (1-14%, Grad 3/4 2%), Arthralgie (<1-11%, Grad 3/4 1%), alle vorwiegend in Kombination mit Docetaxel.
• -Nieren und Harnwege
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Reproduktionssystem und Brust
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Ohr und Innenohr
• -Häufig: Tinnitus, Schwerhörigkeit (beides in Kombination mit Herceptin + Cisplatin), Vertigo.
• -Allgemeine Störungen
• -Sehr häufig: Abgeschlagenheit (15–24%, Grad 3/4 0–3%), Fieber (4–21%, Grad 3/4 1%), Asthenie (4–23%, Grad 3/4 <1–7%), Müdigkeit (17–38%, Grad 3/4 2–7%, in Kombination mit Cisplatin oder Oxaliplatin mit oder ohne Epirubicin: 15–96,1%, Grad 3/4 <1–24,9%), Temperaturintoleranz (5–11%), Gewichtsverlust (bei bis zu 23% in Kombination mit Cisplatin), Pyrexie (bei bis zu 20% in Kombination mit Herceptin + Cisplatin), Ödeme (10%).
• +Allgemeine Störungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Sehr häufig: Abgeschlagenheit (15–24%, Grad 3/4 0-3%), Fieber (4–21%, Grad 3/4 1%), Asthenie (4–23%, Grad 3/4<1-7%), Müdigkeit (17–38%, Grad 3/4 2-7%, in Kombination mit Cisplatin oder Oxaliplatin mit oder ohne Epirubicin: 15-96,1%, Grad 3/4<1-24,9%), Temperaturintoleranz (5-11%), Gewichtsverlust (bei bis zu 23% in Kombination mit Cisplatin), Pyrexie (bei bis zu 20% in Kombination mit Herceptin + Cisplatin), Ödeme (10%).
• +Exposition gegenüber zerdrückten oder zerschnittenen Xeloda Tabletten
• +Bei Exposition gegenüber zerdrückten oder zerschnittenen Xeloda Tabletten wurden die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen berichtet: Augenreizung, Augenschwellung, Hautausschlag, Kopfschmerzen, Parästhesie, Diarrhöe, Übelkeit, Magenreizung und Erbrechen.
• +
• -Nach oraler Verabreichung von Capecitabine an Patienten mit kolorektalem Karzinom (n= 8) betrug das Verhältnis der 5-FU Konzentration zwischen Tumor und angrenzendem Gewebe 3,2 (zwischen 0,9 und 8,0). Das Verhältnis der 5-FU Konzentration zwischen Tumor und Plasma lag bei 21,4 (zwischen 3,9 und 59,9), während das Verhältnis zwischen gesundem Gewebe und Plasma 8,9 betrug (zwischen 3,0 und 25,8). Die Konzentration der Thymidinphosphorylase wurde bestimmt und war im primären Kolontumor um das 4fache erhöht gegenüber dem umliegenden normalen Gewebe.
• +Nach oraler Verabreichung von Capecitabine an Patienten mit kolorektalem Karzinom (n= 8) betrug das Verhältnis der 5-FU Konzentration zwischen Tumor und angrenzendem Gewebe 3,2 (zwischen 0,9 und 8,0). Das Verhältnis der 5-FU Konzentration zwischen Tumor und Plasma lag bei 21,4 (zwischen 3,9 und 59,9), während das Verhältnis zwischen gesundem Gewebe und Plasma 8,9 betrug (zwischen 3,0 und 25,8). Die Konzentration der Thymidinphosphorylase wurde bestimmt und war im primären Kolontumor um das 4-fache erhöht gegenüber dem umliegenden normalen Gewebe.
• -In einer Studie wurden 1004 Patienten mit Xeloda (3-Wochen-Zyklus über 24 Wochen mit zweimal täglich 1250 mg/m² während 14 Tagen, gefolgt von einer Ruhepause von 7 Tagen) und 983 Patienten mit 5-FU und Leucovorin (5-FU/LV, Mayo-Schema während 24 Wochen) behandelt. Im primären Studienendpunkt krankheitsfreies Überleben war Xeloda in der Intent to treat Population (ITT) mit 5-FU/LV äquivalent, HR (PP) 0,87 (0,76–1,00). Im Gesamtüberleben fand sich kein signifikanter Unterschied, HR (PP) 0,88 (0,74–1,05). Die Nachbeobachtungsdauer (Median) betrug zum Zeitpunkt der Analyse 4,4 Jahre. Bei einer weiteren Analyse nach median 6,9 Jahren fanden sich gleiche Resultate.
• +In einer Studie wurden 1004 Patienten mit Xeloda (3-Wochen-Zyklus über 24 Wochen mit zweimal täglich 1250 mg/m2 während 14 Tagen, gefolgt von einer Ruhepause von 7 Tagen) und 983 Patienten mit 5-FU und Leucovorin (5-FU/LV, Mayo-Schema während 24 Wochen) behandelt. Im primären Studienendpunkt krankheitsfreies Überleben war Xeloda in der Intent to treat Population (ITT) mit 5-FU/LV äquivalent, HR (PP) 0,87 (0,76-1,00). Im Gesamtüberleben fand sich kein signifikanter Unterschied, HR (PP) 0,88 (0,74–1,05). Die Nachbeobachtungsdauer (Median) betrug zum Zeitpunkt der Analyse 4,4 Jahre. Bei einer weiteren Analyse nach median 6,9 Jahren fanden sich gleiche Resultate.
• -Daten aus einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Phase 3 Studie bei Patienten mit einem Kolonkarzinom im Stadium III (Dukes C) sprechen für die Anwendung von Xeloda in Kombination mit Oxaliplatin (XELOX) als adjuvante Therapie bei Patienten mit Kolonkarzinom (Studie NO16968). In dieser Studie wurden 944 Patienten auf 3-wöchige Zyklen für 24 Wochen mit Xeloda (1000 mg/m² zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer 1-wöchigen Ruhepause) in Kombination mit Oxaliplatin (intravenöse Infusion von 130 mg/m² über 2 Stunden an Tag 1 alle 3 Wochen/XELOX) und 942 Patienten auf eine Behandlung mit 5-FU als Bolus und Leucovorin (5-FU/LV) randomisiert.
• -In der Primäranalyse hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens (DFS) zeigte sich XELOX bei der ITT-Population gegenüber 5-FU/LV signifikant überlegen (HR = 0,80; 95% CI = [0,69; 0,93]; p= 0,0045). Die krankheitsfreie Überlebensrate nach 3 Jahren betrug mit XELOX 71% im Vergleich zu 67% mit 5-FU/LV.
• -Die Analyse des sekundären Endpunktes rezidivfreies Überleben (RFS) unterstützt diese Ergebnisse mit einer Hazard Ratio von 0,78 (95% CI = [0,67; 0,92]; p= 0,0024) für XELOX gegenüber 5-FU/LV.
• -XELOX zeigte einen Trend zum überlegenen Gesamtüberleben (OS) mit einer Hazard Ratio von 0,87 (95% CI = [0,72; 1,05]; p= 0,1486) was sich in einer 13%igen Reduzierung des Sterberisikos äusserte. Die Gesamtüberlebensrate nach 5 Jahren betrug mit XELOX 78% im Vergleich zu 74% mit 5-FU/LV. Die Wirksamkeitsdaten basieren auf einer medianen Beobachtungszeit von 59 Monaten für das Gesamtüberleben bzw. von 57 Monaten für das krankheitsfreie Überleben. In der ITT-Population war die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen höher mit der XELOX Kombination (21%) verglichen mit dem 5-FU/LV Monotherapie-Arm (9%).
• -Bei der medianen Nachbeobachtung nach 7 Jahren zeigte sich unter XELOX eine Beibehaltung des statistisch signifikanten überlegenen krankheitsfreien Überlebens HR = 0,80 (95%-KI 0,69, 0.93; p= 0.0038) und des rezidivfreien Überlebens HR = 0.78 (95%-KI 0.67, 0.91; p= 0.0015). Die Gesamtüberlebensrate nach 7 Jahren betrug im XELOX-Arm 73% und im 5-FU/LV-Arm 67%. In den beiden zusätzlichen Nachbeobachtungsjahren nach der primären Analyse erhöhte sich der Unterschied zwischen den Überlebensraten von 3% auf 6%.
• -Monotherapie – Firstline-Therapie des metastasierenden kolorektalen Karzinoms mit Xeloda
• -In zwei Studien wurden insgesamt 603 Patienten mit Xeloda (1250 mg/m² zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Behandlungspause, in dreiwöchigen Zyklen) und 604 Patienten mit 5-FU und Leucovorin (Mayo-Schema) behandelt. Die objektive Gesamtansprechrate in der gesamten randomisierten Population betrug 25,7% (Xeloda) gegenüber 16,7% (Mayo-Schema), p <0,0002. Die mittlere Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung betrug 140 Tage (Xeloda) gegenüber 144 Tagen (Mayo-Schema). Die mittlere Überlebensrate betrug 392 Tage (Xeloda) gegenüber 391 Tagen (Mayo-Schema).
• +Daten aus einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Phase 3 Studie bei Patienten mit einem Kolonkarzinom im Stadium III (Dukes C) sprechen für die Anwendung von Xeloda in Kombination mit Oxaliplatin (XELOX) als adjuvante Therapie bei Patienten mit Kolonkarzinom (Studie NO16968). In dieser Studie wurden 944 Patienten auf 3-wöchige Zyklen für 24 Wochen mit Xeloda (1000 mg/m2 zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer 1-wöchigen Ruhepause) in Kombination mit Oxaliplatin (intravenöse Infusion von 130 mg/m2 über 2 Stunden an Tag 1 alle 3 Wochen/XELOX) und 942 Patienten auf eine Behandlung mit 5-FU als Bolus und Leucovorin (5-FU/LV) randomisiert.
• +In der Primäranalyse hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens (DFS) zeigte sich XELOX bei der ITT-Population gegenüber 5-FU/LV signifikant überlegen (HR = 0,80; 95% CI = [0,69; 0,93]; p = 0,0045). Die krankheitsfreie Überlebensrate nach 3 Jahren betrug mit XELOX 71% im Vergleich zu 67% mit 5-FU/LV.
• +Die Analyse des sekundären Endpunktes rezidivfreies Überleben (RFS) unterstützt diese Ergebnisse mit einer Hazard Ratio von 0,78 (95% CI = [0,67; 0,92]; p = 0,0024) für XELOX gegenüber 5-FU/LV.
• +XELOX zeigte einen Trend zum überlegenen Gesamtüberleben (OS) mit einer Hazard Ratio von 0,87 (95% CI = [0,72; 1,05]; p = 0,1486) was sich in einer 13%igen Reduzierung des Sterberisikos äusserte. Die Gesamtüberlebensrate nach 5 Jahren betrug mit XELOX 78% im Vergleich zu 74% mit 5-FU/LV. Die Wirksamkeitsdaten basieren auf einer medianen Beobachtungszeit von 59 Monaten für das Gesamtüberleben bzw. von 57 Monaten für das krankheitsfreie Überleben. In der ITT-Population war die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen höher mit der XELOX Kombination (21%) verglichen mit dem 5-FU/LV Monotherapie-Arm (9%).
• +Bei der medianen Nachbeobachtung nach 7 Jahren zeigte sich unter XELOX eine Beibehaltung des statistisch signifikanten überlegenen krankheitsfreien Überlebens HR = 0,80 (95%-KI 0,69, 0.93; p = 0.0038) und des rezidivfreien Überlebens HR = 0.78 (95%-KI 0.67, 0.91; p = 0.0015). Die Gesamtüberlebensrate nach 7 Jahren betrug im XELOX-Arm 73% und im 5-FU/LV-Arm 67%. In den beiden zusätzlichen Nachbeobachtungsjahren nach der primären Analyse erhöhte sich der Unterschied zwischen den Überlebensraten von 3% auf 6%.
• +Monotherapie - Firstline-Therapie des metastasierenden kolorektalen Karzinoms mit Xeloda
• +In zwei Studien wurden insgesamt 603 Patienten mit Xeloda (1250 mg/m2 zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Behandlungspause, in dreiwöchigen Zyklen) und 604 Patienten mit 5-FU und Leucovorin (Mayo-Schema) behandelt. Die objektive Gesamtansprechrate in der gesamten randomisierten Population betrug 25,7% (Xeloda) gegenüber 16,7% (Mayo-Schema), p <0,0002. Die mittlere Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung betrug 140 Tage (Xeloda) gegenüber 144 Tagen (Mayo-Schema). Die mittlere Überlebensrate betrug 392 Tage (Xeloda) gegenüber 391 Tagen (Mayo-Schema).
• -Durch eine randomisierte multizentrische Studie (NO16966) bei insgesamt 2035 Patienten wurde therapeutische Äquivalenz bezüglich progressionsfreiem und Gesamtüberleben zwischen XELOX und FOLFOX-4 dokumentiert. Eine im Voraus festgelegte, primäre, exploratorische Analyse zum Vergleich der Behandlungsuntergruppen von XELOX + Bevacizumab versus FOLFOX-4 + Bevacizumab zeigte bei Betrachtung des medianen progressionsfreien Überlebens, dass XELOX + Bevacizumab gleichwertig zu FOLFOX-4 + Bevacizumab war (Hazard Ratio 1,01 [97,5% CI 0,84–1,22]). Die mediane Nachbeobachtungszeit (follow-up) zum Zeitpunkt dieser primären Analyse in der Intent-to-treat-Population betrug 1,5 Jahre.
• +Durch eine randomisierte multizentrische Studie (NO16966) bei insgesamt 2035 Patienten wurde therapeutische Äquivalenz bezüglich progressionsfreiem und Gesamtüberleben zwischen XELOX und FOLFOX-4 dokumentiert. Eine im Voraus festgelegte, primäre, exploratorische Analyse zum Vergleich der Behandlungsuntergruppen von XELOX + Bevacizumab versus FOLFOX-4 + Bevacizumab zeigte bei Betrachtung des medianen progressionsfreien Überlebens, dass XELOX + Bevacizumab gleichwertig zu FOLFOX-4 + Bevacizumab war (Hazard Ratio 1,01 [97,5% CI 0,84-1,22]). Die mediane Nachbeobachtungszeit (follow-up) zum Zeitpunkt dieser primären Analyse in der Intent-to-treat-Population betrug 1,5 Jahre.
• -Kombinationstherapie – Therapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Mammakarzinoms mit Xeloda und Docetaxel
• -In einer Phase-III-Studie wurden 255 Patientinnen nach Versagen einer Anthracyclin-haltigen Chemotherapie mit Xeloda (1250 mg/m² zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Therapiepause) plus Docetaxel (75 mg/m² als einstündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen) behandelt. 256 Patientinnen erhielten Docetaxel als Monotherapie (100 mg/m² als einstündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen). Die Überlebensrate unter der Kombinationstherapie mit Xeloda und Docetaxel war signifikant höher (442 Tage mit Xeloda plus Docetaxel gegenüber 352 Tagen mit Docetaxel, p= 0,0126). Die Gesamtansprechrate (Abschätzung des Prüfarztes) in der gesamten randomisierten Population betrug 41,6% (Xeloda plus Docetaxel) gegenüber 29,7% (Docetaxel), p= 0,0058. Die mediane Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder Tod war unter Xeloda plus Docetaxel mit 186 Tagen signifikant länger (p <0,0001) als mit Docetaxel Monotherapie (128 Tage).
• +Kombinationstherapie - Therapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Mammakarzinoms mit Xeloda und Docetaxel
• +In einer Phase-III-Studie wurden 255 Patientinnen nach Versagen einer Anthracyclin-haltigen Chemotherapie mit Xeloda (1250 mg/m2 zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Therapiepause) plus Docetaxel (75 mg/m2 als einstündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen) behandelt. 256 Patientinnen erhielten Docetaxel als Monotherapie (100 mg/m2 als einstündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen). Die Überlebensrate unter der Kombinationstherapie mit Xeloda und Docetaxel war signifikant höher (442 Tage mit Xeloda plus Docetaxel gegenüber 352 Tagen mit Docetaxel, p = 0,0126). Die Gesamtansprechrate (Abschätzung des Prüfarztes) in der gesamten randomisierten Population betrug 41,6% (Xeloda plus Docetaxel) gegenüber 29,7% (Docetaxel), p = 0,0058. Die mediane Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder Tod war unter Xeloda plus Docetaxel mit 186 Tagen signifikant länger (p <0,0001) als mit Docetaxel Monotherapie (128 Tage).
• -Monotherapie – Therapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Mammakarzinoms mit Xeloda (nach Vorbehandlung mit Taxanen und Anthracyclinen oder bei Kontraindikation gegen Anthracycline)
• -In zwei Phase-II-Studien wurden insgesamt 236 Patientinnen mit Xeloda behandelt (1250 mg/m² zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Behandlungspause). Die Ansprechraten betrugen 20% (erste Studie) und 25% (zweite Studie). Die mittlere Zeit bis zur Progression der Erkrankung betrug 93 bzw. 98 Tage und die mittlere Überlebensrate 384 bzw. 373 Tage.
• -Kombinationstherapie – Ösophaguskarzinom, Karzinom des gastroösophagealen Übergangs sowie Magenkarzinom
• -In einer randomisierten 4-armigen Phase III Studie (REAL-2 Studie) wurden 1002 Patienten mit fortgeschrittenem oder metastatischem Ösophaguskarzinom, Karzinom des gastroösophagealen Übergangs sowie Magenkarzinom aufgenommen und mit einer der 4 folgenden Dreifachkombinationen behandelt: EOX = Epirubicin (50 mg/m² als Bolus am Tag 1 alle 3 Wochen), Oxaliplatin (130 mg/m²) als zweistündige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen und Capecitabine (625 mg/m² zweimal täglich ohne Einnahmepause) oder EOF = Epirubicin und Oxaliplatin mit 5-FU (200 mg/m² täglich als kontinuierliche Infusion) oder ECX = Epirubicin, Cisplatin (60 mg/m²) als zweistündige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen und Capecitabine 625 mg/m² zweimal täglich ohne Einnahmepause) oder ECF = Epirubicin, Cisplatin mit 5-FU (200 mg/m² täglich als kontinuierliche Infusion).
• +Monotherapie - Therapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Mammakarzinoms mit Xeloda (nach Vorbehandlung mit Taxanen und Anthracyclinen oder bei Kontraindikation gegen Anthracycline)
• +In zwei Phase-II-Studien wurden insgesamt 236 Patientinnen mit Xeloda behandelt (1250 mg/m2 zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Behandlungspause). Die Ansprechraten betrugen 20% (erste Studie) und 25% (zweite Studie). Die mittlere Zeit bis zur Progression der Erkrankung betrug 93 bzw. 98 Tage und die mittlere Überlebensrate 384 bzw. 373 Tage.
• +Kombinationstherapie - Ösophaguskarzinom, Karzinom des gastroösophagealen Übergangs sowie Magenkarzinom
• +In einer randomisierten 4-armigen Phase III Studie (REAL-2 Studie) wurden 1002 Patienten mit fortgeschrittenem oder metastatischem Ösophaguskarzinom, Karzinom des gastroösophagealen Übergangs sowie Magenkarzinom aufgenommen und mit einer der 4 folgenden Dreifachkombinationen behandelt: EOX = Epirubicin (50 mg/m2 als Bolus am Tag 1 alle 3 Wochen), Oxaliplatin (130 mg/m2) als zweistündige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen und Capecitabine (625 mg/m2 zweimal täglich ohne Einnahmepause) oder EOF = Epirubicin und Oxaliplatin mit 5-FU (200 mg/m2 täglich als kontinuierliche Infusion) oder ECX = Epirubicin, Cisplatin (60 mg/m2) als zweistündige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen und Capecitabine 625 mg/m2 zweimal täglich ohne Einnahmepause) oder ECF = Epirubicin, Cisplatin mit 5-FU (200 mg/m2 täglich als kontinuierliche Infusion).
• -Die pharmakokinetischen Parameter für Capecitabine wurden in einem Dosisbereich von 502 bis 3514 mg/m²/Tag untersucht. Die an Tag 1 und Tag 14 bestimmten Parameter für Capecitabine und die Metaboliten 5’-Desoxy-5-Fluorocytidin (5’-DFCR) und 5’-Desoxy-5-Fluorouridin (5’-DFUR) waren vergleichbar. Die AUC von 5-FU war am Tag 14 um 30% bis 35% höher, stieg aber nachfolgend nicht noch weiter an (Tag 22). Im therapeutischen Dosisbereich erwies sich die Pharmakokinetik von Capecitabine und seinen Metaboliten mit Ausnahme von 5-FU als proportional zur Dosis.
• +Die pharmakokinetischen Parameter für Capecitabine wurden in einem Dosisbereich von 502 bis 3514 mg/m2/Tag untersucht. Die an Tag 1 und Tag 14 bestimmten Parameter für Capecitabine und die Metaboliten 5'-Desoxy-5-Fluorocytidin (5'-DFCR) und 5'-Desoxy-5-Fluorouridin (5'-DFUR) waren vergleichbar. Die AUC von 5-FU war am Tag 14 um 30% bis 35% höher, stieg aber nachfolgend nicht noch weiter an (Tag 22). Im therapeutischen Dosisbereich erwies sich die Pharmakokinetik von Capecitabine und seinen Metaboliten mit Ausnahme von 5-FU als proportional zur Dosis.
• -Nach oraler Gabe wird Capecitabine von der Darmschleimhaut als intaktes Molekül schnell und umfassend absorbiert. Anschliessend erfolgt eine rasche Metabolisierung. Eine Einnahme mit der Nahrung verringert zwar die Geschwindigkeit der Capecitabine-Absorption; dies hat jedoch nur geringen Einfluss auf die Fläche unter der Kurve (AUC) für 5’-DFUR und auf die AUC des Folgemetaboliten 5-FU.
• -Bei einer am Tag 14 mit der Nahrung aufgenommenen Dosis von 1250 mg/m² betrug die Spitzenkonzentration im Plasma (Cmax in µg/ml) für Capecitabine, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU und α-Fluoro-β-Alanin (FBAL, Metabolit von 5-FU) 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 bzw. 5,46. Die Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration im Plasma (Tmax in Stunden) betrug 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 bzw. 3,34. Die AUC0–∞-Werte in µg × h/ml lagen bei 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 bzw. 36,3. Die Plasma-AUC ist für 5-FU nach Gabe von Capecitabine 6–22-mal niedriger als nach Gabe eines intravenösen Bolus 5-FU (Dosis 600 mg/m²).
• +Nach oraler Gabe wird Capecitabine von der Darmschleimhaut als intaktes Molekül schnell und umfassend absorbiert. Anschliessend erfolgt eine rasche Metabolisierung. Eine Einnahme mit der Nahrung verringert zwar die Geschwindigkeit der Capecitabine-Absorption; dies hat jedoch nur geringen Einfluss auf die Fläche unter der Kurve (AUC) für 5'-DFUR und auf die AUC des Folgemetaboliten 5-FU.
• +Bei einer am Tag 14 mit der Nahrung aufgenommenen Dosis von 1250 mg/m2 betrug die Spitzenkonzentration im Plasma (Cmax in µg/ml) für Capecitabine, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU und α-Fluoro-β-Alanin (FBAL, Metabolit von 5-FU) 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 bzw. 5,46. Die Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration im Plasma (Tmax in Stunden) betrug 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 bzw. 3,34. Die AUC0-∞-Werte in µg•h/ml lagen bei 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 bzw. 36,3. Die Plasma-AUC ist für 5-FU nach Gabe von Capecitabine 6-22-mal niedriger als nach Gabe eines intravenösen Bolus 5-FU (Dosis 600 mg/m2).
• -In-vitro-Untersuchungen mit menschlichem Plasma haben gezeigt, dass Capecitabine, 5’-DFCR, 5’-DFUR und 5-FU zu 54%, 10%, 62% bzw. 10% an Plasmaproteine, vornehmlich an Albumin, gebunden werden.
• +In-vitro-Untersuchungen mit menschlichem Plasma haben gezeigt, dass Capecitabine, 5'-DFCR, 5'-DFUR und 5-FU zu 54%, 10%, 62% bzw. 10% an Plasmaproteine, vornehmlich an Albumin, gebunden werden.
• -Capecitabine wird zunächst durch hepatische Carboxylesterasen zu 5’-Desoxy-5-Fluorocytidin (5’-DFCR) metabolisiert, das wiederum durch die Cytidin-Desaminase, die sich hauptsächlich in der Leber und in Tumorgeweben befindet, in 5’-Desoxy-5-Fluorouridin (5’-DFUR) umgewandelt wird. In der Folge wird 5’-DFUR durch die Thymidinphosphorylase vorwiegend im Tumorgewebe und in der Leber katalytisch zu 5-FU aktiviert.
• +Capecitabine wird zunächst durch hepatische Carboxylesterasen zu 5'-Desoxy-5-Fluorocytidin (5'-DFCR) metabolisiert, das wiederum durch die Cytidin-Desaminase, die sich hauptsächlich in der Leber und in Tumorgeweben befindet, in 5'-Desoxy-5-Fluorouridin (5'-DFUR) umgewandelt wird. In der Folge wird 5'-DFUR durch die Thymidinphosphorylase vorwiegend im Tumorgewebe und in der Leber katalytisch zu 5-FU aktiviert.
• -Die Eliminationshalbwertszeit von Capecitabine und den Metaboliten 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU und FBAL beträgt 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 bzw. 3,23 Stunden. Die Capecitabine-Metaboliten werden vorwiegend mit dem Urin ausgeschieden (95,5% der verabreichten Dosis): Capecitabine (2,9%), 5’-DFCR (7,2%), 5’-DFUR (11,1%), 5-FU (0,54%) und FBAL (57%). Die Ausscheidung mit den Fäzes ist minimal (2,6%).
• +Die Eliminationshalbwertszeit von Capecitabine und den Metaboliten 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU und FBAL beträgt 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 bzw. 3,23 Stunden. Die Capecitabine-Metaboliten werden vorwiegend mit dem Urin ausgeschieden (95,5% der verabreichten Dosis): Capecitabine (2,9%), 5'-DFCR (7,2%), 5'-DFUR (11,1%), 5-FU (0,54%) und FBAL (57%). Die Ausscheidung mit den Fäzes ist minimal (2,6%).
• -Patienten mit Leberinsuffizienz aufgrund von Lebermetastasen
• +Eingeschränkte Leberfunktion aufgrund von Lebermetastasen
• -Es liegen keine pharmakokinetischen Daten über Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz vor.
• -Patienten mit Niereninsuffizienz
• -In einer pharmakokinetischen Studie bei Krebspatienten mit leichter bis schwerer Niereninsuffizienz gab es keinen Anhaltspunkt für Auswirkungen der Kreatininclearance auf die Pharmakokinetik der intakten Wirksubstanz und 5-FU. Es wurde beobachtet, dass die Kreatininclearance die systemische Exposition von 5’-DFUR (Erhöhung der AUC um 35% bei einer Erniedrigung der Kreatininclearance um 50%) und von FBAL beeinflusste (Erhöhung der AUC um 114% bei einer Erniedrigung der Kreatininclearance um 50%). Der Metabolit FBAL besitzt keine antiproliferative Aktivität.
• +Zu Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien durchgeführt und keine pharmakokinetischen Populationsdaten erhoben.
• +Eingeschränkte Nierenfunktion
• +In einer pharmakokinetischen Studie bei Krebspatienten mit leichter bis schwerer Niereninsuffizienz gab es keinen Anhaltspunkt für Auswirkungen der Kreatininclearance auf die Pharmakokinetik der intakten Wirksubstanz und 5-FU. Es wurde beobachtet, dass die Kreatininclearance die systemische Exposition von 5'-DFUR (Erhöhung der AUC um 35% bei einer Erniedrigung der Kreatininclearance um 50%) und von FBAL beeinflusste (Erhöhung der AUC um 114% bei einer Erniedrigung der Kreatininclearance um 50%). Der Metabolit FBAL besitzt keine antiproliferative Aktivität.
• -Nach den Ergebnissen populationspharmakokinetischer Analysen, die Patienten in einem breiten Altersbereich (27 bis 86 Jahre) und 234 Patienten (46%) mit einem Alter von mindestens 65 Jahren umfasste, hat das Alter keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von 5’-DFUR und 5-FU. Die AUC von FBAL nahm mit dem Alter zu. Ein 20%iges höheres Alter hat eine 15%ige Zunahme der AUC von FBAL zur Folge. Diese Zunahme beruht wahrscheinlich auf einer Verminderung der Nierenfunktion (siehe «Patienten mit Niereninsuffizienz»).
• +Nach den Ergebnissen populationspharmakokinetischer Analysen, die Patienten in einem breiten Altersbereich (27 bis 86 Jahre) und 234 Patienten (46%) mit einem Alter von mindestens 65 Jahren umfasste, hat das Alter keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von 5'-DFUR und 5-FU. Die AUC von FBAL nahm mit dem Alter zu. Ein 20%iges höheres Alter hat eine 15%ige Zunahme der AUC von FBAL zur Folge. Diese Zunahme beruht wahrscheinlich auf einer Verminderung der Nierenfunktion (siehe «Niereninsuffizienz»).
• -Nach der Behandlung von 505 Patienten mit kolorektalem Karzinom mit Xeloda (1250 mg/m² zweimal täglich) wurde eine populations-pharmakokinetische Analyse durchgeführt. Geschlecht, Vorhandensein von Lebermetastasen zu Behandlungsbeginn, Karnofsky-Index, Gesamtbilirubin, Serumalbumin, ASAT und ALAT hatten keinen statistisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von 5’-DFUR, 5-FU und FBAL.
• +Nach der Behandlung von 505 Patienten mit kolorektalem Karzinom mit Xeloda (1250 mg/m2 zweimal täglich) wurde eine populations-pharmakokinetische Analyse durchgeführt. Geschlecht, Vorhandensein von Lebermetastasen zu Behandlungsbeginn, Karnofsky-Index, Gesamtbilirubin, Serumalbumin, ASAT und ALAT hatten keinen statistisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von 5'-DFUR, 5-FU und FBAL.
• -Reproduktion
• -Die Gabe von Capecitabine führte bei weiblichen Mäusen zu eingeschränkter Fertilität; während einer 13-wöchigen Studie an männlichen Mäusen traten atrophische und degenerative Veränderungen an den Reproduktionsorganen auf. Beide Befunde waren nach einem behandlungsfreien Intervall reversibel.
• -Wie für andere Fluoropyrimidine bekannt, zeigte auch Capecitabine eine embryolethale und teratogene Wirkung (Klasseneffekt).
• +Sicherheitspharmakologie
• +Eine kardiovaskuläre Toxizität (z.B. PR- und QT-Intervall-Verlängerungen) wurde bei Cynomolgus-Affen nach intravenöser Gabe (100 mg/kg) aber nicht nach wiederholter oraler Gabe (1.379 mg/m2/Tag) beobachtet.
• +Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
• +In Toxizitätsstudien mit täglicher Verabreichung kam es bei wiederholter Gabe von Capecitabine beim Cynomolgus-Affen und bei Mäusen zu den für Fluoropyrimidin typischen Toxizitätszeichen im Magen-Darm-Trakt sowie dem Lymphsystem und dem Blutbildungssystem. Diese Befunde waren reversibel. Unter Capecitabine wurde eine toxische Wirkung auf die Haut beobachtet, die durch degenerative/regressive Veränderungen gekennzeichnet war. Capecitabine induzierte keine toxischen Leber- oder ZNS-Veränderungen.
• -Capecitabine wirkte in vitro bei Bakterien (Ames Test) oder Säugerzellen (V79/HPRT) sowie in-vivo im Maus-Mikronukleustest nicht mutagen. Wie andere Nukleosidanaloga erwies sich Capecitabine jedoch in-vitro bei humanen Lymphozyten als klastogen.
• +Capecitabine wirkte in vitro bei Bakterien (Ames-Test) oder Säugerzellen (HPRT-Genmutationstest an V79-Zellen des chinesischen Zwerghamsters/) nicht mutagen. Wie andere Nukleosidanaloga (d.h. 5-FU) erwies sich Capecitabine jedoch bei humanen Lymphozyten (in vitro) als klastogen und ein positiver Trend zeigte sich bei Maus-Knochenmark-Mikronukleustests (in vivo).
• +Karzinogenität
• +Eine zweijährige Karzinogenitätsstudie an Mäusen ergab keine Hinweise auf Karzinogenität von Capecitabine.
• +Reproduktionstoxizität
• +Die orale Gabe von Capecitabine in einer Dosis von 198 mg/kg/Tag an trächtige Mäuse führte zu teratogenen Veränderungen und zur embryonalen Letalität. In separaten pharmakokinetischen Studien führte diese Dosis bei Mäusen zu 5'-DFUR-AUC-Werten, die beim circa 0,2-fachen der AUC-Werte der Patienten, die die empfohlene tägliche Dosis erhielten, lagen. Die orale Gabe von Capecitabine in einer Dosis von 90 mg/kg/Tag an trächtige Affen führte zur fetalen Letalität. Diese Dosis führte zu 5'-DFUR-AUC-Werten, die beim circa 0,6-fachen der AUC-Werte der Patienten, die die empfohlene tägliche Dosis erhielten, lagen.
• +Beeinträchtigung der Fertilität
• +In einer Studie zur Fertilität und allgemeinen Reproduktionsfähigkeit bei Mäusen führte orales Capecitabine in Dosen von 760 mg/kg/Tag zu einer Störung des Östrus und somit zu einer Verminderung der Fertilität der Weibchen. Bei Mäusen, die trächtig wurden, hat keiner der Föten diese Dosis überlebt. Die Störung des Östrus war reversibel. Bei Männchen führte diese Dosis zu degenerativen Veränderungen in den Hoden, einschliesslich der Verminderung der Anzahl der Spermatozyten und der Spermatiden. In separaten pharmakokinetischen Studien führte diese Dosis bei Mäusen zu 5'-DFUR-AUC-Werten, die beim circa 0,7-fachen der entsprechenden Werte der Patienten, die die empfohlene tägliche Dosis erhielten, lagen.
• +Da Xeloda ein zytotoxisches Arzneimittel ist, sollte bei der Handhabung angemessene Ausrüstung verwendet werden und die Entsorgung sollte gemäss speziellen Verfahren erfolgen. Nicht verbrauchte Arzneimittel oder Abfall von Arzneimitteln ist entsprechend den örtlichen Anforderungen zu entsorgen.
• -August 2016.
• +Juli 2019.