• -Wirkstoffe: Estradiolhemihydrat und Norethisteronacetat (NETA).
• -Hilfsstoffe: Excipiens ad praeparationem pro 9 cm2 oder 16 cm2.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Transdermales Pflaster
• -Estalis ist ein transparentes, flaches, rundes Matrix-Pflaster als transdermales therapeutisches System, das aus mehreren dünnen Schichten besteht. Nach Aufkleben auf eine intakte Hautstelle erfolgt eine kontinuierliche Abgabe von Estradiol und Norethisteronacetat (NETA) durch die Haftschicht an die Haut. Die Wirkstoffe dringen durch die Haut und gelangen direkt in die Blutbahn.
• -Estalis gibt es in 2 verschiedenen Grössen. Sie geben Estradiol und NETA in den folgenden Mengen und in den folgenden Verhältnissen über eine Zeitdauer von 3 bis 4 Tagen ab:
• -Name Estalis 50/140 Estalis 50/250
• -Estradiol-Gehalt* 0.620 mg 0.512 mg
• -NETA-Gehalt 2.70 mg 4.80 mg
• -Nominelle Estradiol-Abgaberate 50 µg/d 50 µg/d
• -Nominelle NETA-Abgaberate 140 µg/d 250 µg/d
• -Abgabefläche 9 cm2 16 cm2
• +Wirkstoffe
• +Estradiolhemihydrat und Norethisteronacetat (NETA)
• +Hilfsstoffe
• +Povidon, Siliconklebstoff, Acrylklebstoff, Ölsäure, Dipropylenglykol, Flourpolymerbeschichtete Folien, Polyesterbeschichtete Folien
• -* 1 mg Estradiolhemihydrat Ph.Eur. entspricht 0.968 mg Estradiol.
• -Estalis gibt es in zwei Dosisstärken: 50/140 und 50/250. Die Anwendung erfolgt kontinuierlich (d.h. ohne Unterbruch 2 Applikationen pro Woche).
• -Sowohl für die Anfangsdosierung als auch für Erhaltungstherapie sollte immer die niedrigste wirksame Dosierung verwendet und so kurz wie möglich behandelt werden. Die Hormonsubstitution sollte nur fortgesetzt werden, solange der Nutzen das Risiko für die einzelne Patientin überwiegt.
• -Die Patientin sollte darüber informiert werden, dass v.a. während der ersten Behandlungsmonate unregelmässige Blutungen auftreten können, üblicherweise bevor eine Amenorrhoe eintritt.
• -Beginn der Behandlung
• +Therapieeinleitung
• -Vergessene oder abgelöste Pflaster
• +Die Patientin sollte darüber informiert werden, dass v.a. während der ersten Behandlungsmonate unregelmässige Blutungen auftreten können, üblicherweise bevor eine Amenorrhoe eintritt.
• +Übliche Dosierung
• +Estalis gibt es in zwei Dosisstärken: 50/140 und 50/250. Die Anwendung erfolgt kontinuierlich (d.h. ohne Unterbruch 2 Applikationen pro Woche).
• +Sowohl für die Anfangsdosierung als auch für Erhaltungstherapie sollte immer die niedrigste wirksame Dosierung verwendet und so kurz wie möglich behandelt werden.
• +Therapiedauer
• +Die Hormonsubstitution sollte nur fortgesetzt werden, solange der Nutzen das Risiko für die einzelne Patientin überwiegt.
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Estalis wurde bei Patientinnen mit Leberinsuffizienz nicht untersucht. Wie alle Östrogenpräparate ist Estalis bei schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh C) kontraindiziert. Bei leicht- bis mässiggradiger Leberinsuffizienz (Child Pugh A und B) sollte die Behandlung unter besonderer Vorsicht erfolgen.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Estalis wurde bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.
• +Ältere Patienten
• +Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich.
• +Kinder und Jugendliche
• +Estalis besitzt bei Kindern und Jugendlichen keine Indikation.
• +Verspätete Dosisgabe
• -Spezielle Dosierungsempfehlungen
• -Ältere Patientinnen: Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich.
• -Kinder/Jugendliche: Estalis besitzt bei Kindern und Jugendlichen keine Indikation.
• -Niereninsuffizienz: Estalis wurde bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.
• -Leberinsuffizienz: Estalis wurde bei Patientinnen mit Leberinsuffizienz nicht untersucht. Wie alle Östrogenpräparate ist Estalis bei schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh C) kontraindiziert. Bei leicht- bis mässiggradiger Leberinsuffizienz (Child Pugh A und B) sollte die Behandlung unter besonderer Vorsicht erfolgen.
• -·bestehendes, vermutetes oder früheres Mammakarzinon;
• +·bestehendes, vermutetes oder früheres Mammakarzinom;
• -·Vorliegen von Risikofaktoren für arterielle oder venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. Mangel an Antithrombin , Protein S oder Protein C);
• +·Vorliegen von Risikofaktoren für arterielle oder venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. Mangel an Antithrombin, Protein S oder Protein C);
• -Die Million Woman Study, eine nicht-randomisierte Kohorten-Studie, rekrutierte 1'084'110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55.9 Jahre. Die Hälfte der Frauen erhielt vor und/oder zum Zeitpunkt des Studienantrittes eine HRT, die übrigen Frauen wurden nie mit HRT behandelt. Es wurden 9'364 Fälle von invasivem Brustkrebs und 637 Todesfälle in Folge von Brustkrebs registriert nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2.6 bzw. 4.1 Jahren. Frauen, die bei der Aufnahme in die Studie eine HRT anwandten, zeigten ein höheres Risiko in Bezug auf Morbidität (RR 1.66 [95% CI 1.58-1.75]) und möglicherweise in geringerem Ausmasse auch für die Mortalität infolge Brustkrebs (RR 1.22 [95% CI 1.00-1.48]) verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewandt hatten. Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie gesehen (2.00 [95% CI 1.88-2.12]). Für eine Östrogen-Monotherapie betrug das relative Risiko 1.30 [95% CI 1.21-1.40]. Die Resultate fielen für verschiedene Östrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapie ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Nach Absetzen der Therapie war das Risiko regredient (letzte Anwendung vor >5 Jahren: RR 1.04 [95% CI 0.95-1.12]).
• +Die Million Woman Study, eine nicht-randomisierte Kohorten-Studie, rekrutierte 1'084'110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55.9 Jahre. Die Hälfte der Frauen erhielt vor und/oder zum Zeitpunkt des Studienantrittes eine HRT, die übrigen Frauen wurden nie mit HRT behandelt. Es wurden 9'364 Fälle von invasivem Brustkrebs und 637 Todesfälle in Folge von Brustkrebs registriert nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2.6 bzw. 4.1 Jahren. Frauen, die bei der Aufnahme in die Studie eine HRT anwandten, zeigten ein höheres Risiko in Bezug auf Morbidität (RR 1.66 [95% CI 1.58-1.75]) und möglicherweise in geringerem Ausmasse auch für die Mortalität infolge Brustkrebs (RR 1.22 [95% CI 1.00-1.48]) verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewandt hatten. Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie gesehen (2.00 [95% CI 1.88-2.12]). Für eine Östrogen-Monotherapie betrug das relative Risiko 1.30 [95% CI 1.21-1.40]. Die Resultate fielen für verschiedene Östrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapie ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Nach Absetzen der Therapie war das Risiko regrediert (letzte Anwendung vor >5 Jahren: RR 1.04 [95% CI 0.95-1.12]).
• -Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht auf eine thromboembolische Erkrankung muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Bei diesen Frauen muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen und wenn möglich andere Therapien in Betracht gezogen werden. Die Risikofaktoren für venöse Thromboembolien umfassen eine entsprechende Eigen- oder Familienanamnese mit thromboembolischen Erkrankungen, Rauchen, Adipositas (BMI: >30 kg/m²), systemischen Lupus erythematodes (SLE) und maligne Erkrankungen.. Das Risiko für venöse Thromboembolien erhöht sich auch mit zunehmendem Alter.
• +Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht auf eine thromboembolische Erkrankung muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Bei diesen Frauen muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen und wenn möglich andere Therapien in Betracht gezogen werden. Die Risikofaktoren für venöse Thromboembolien umfassen eine entsprechende Eigen- oder Familienanamnese mit thromboembolischen Erkrankungen, Rauchen, Adipositas (BMI: >30 kg/m²), systemischen Lupus erythematodes (SLE) und maligne Erkrankungen. Das Risiko für venöse Thromboembolien erhöht sich auch mit zunehmendem Alter.
• -Das Risiko venöser Thromboembolien kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma. Bei Frauen unter HRT ist prophylaktischen Massnahmen grösste Beachtung zu schenken, um venöse Thromboembolien nach chirurgischen Eingriffen zu vermeiden. Abhängig von der Art des Eingriffs und der Dauer der Immobilisierung sollte eine vorübergehende Unterbrechung der HRT in Betracht gezogen werden. Im Falle elektiver Eingriffe sollte dies 4-6 Wochen vor dem Eingriff erfolgen. Die Behandlung soll erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Patientin vollständig mobilisiert ist.
• +Das Risiko venöser Thromboembolien kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma. Bei Frauen unter HRT ist prophylaktischen Massnahmen grösste Beachtung zu schenken, um venöse Thromboembolien nach chirurgischen Eingriffen zu vermeiden. Abhängig von der Art des Eingriffs und der Dauer der Immobilisierung sollte eine vorübergehende Unterbrechung der HRT in Betracht gezogen werden. Im Falle elektiver Eingriffe sollte dies 4-6 Wochen vor dem Eingriff erfolgen. Die Behandlung soll erst dann wiederaufgenommen werden, wenn die Patientin vollständig mobilisiert ist.
• -Diabetes: Klinische Studien zeigten einen Einfluss einer HRT auf die periphere Insulinresistenz und die Glukosetoleranz. Im allgemeinen ist jedoch trotzdem keine Anpassung der antidiabetischen Therapie erforderlich. Bei Diabetikerinnen sollten aber, insbesondere zu Beginn der Therapie, die Blutzuckerspiegel engmaschig kontrolliert werden.
• +Diabetes: Klinische Studien zeigten einen Einfluss einer HRT auf die periphere Insulinresistenz und die Glukosetoleranz. Im Allgemeinen ist jedoch trotzdem keine Anpassung der antidiabetischen Therapie erforderlich. Bei Diabetikerinnen sollten aber, insbesondere zu Beginn der Therapie, die Blutzuckerspiegel engmaschig kontrolliert werden.
• +Pharmakokinetische Interaktionen
• +
• -Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Sexualhormonen Enzyminduktoren: Der Metabolismus von Östrogenen und Gestagenen kann durch die gleichzeitige Anwendung von Substanzen erhöht werden, die arzneistoffmetabolisierende Enzyme, insbesondere Cytochrom P450-Enzyme, induzieren. Hierzu gehören z.B. Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Efavirenz, Felbamat, Modafinil, Nevirapin, Oxacarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topiramat sowie Präparate, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.
• +Pharmakodynamische Interaktionen
• +Enzyminduktoren
• +Der Metabolismus von Östrogenen und Gestagenen kann durch die gleichzeitige Anwendung von Substanzen erhöht werden, die arzneistoffmetabolisierende Enzyme, insbesondere Cytochrom P450-Enzyme, induzieren. Hierzu gehören z.B. Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Efavirenz, Felbamat, Modafinil, Nevirapin, Oxacarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topiramat sowie Präparate, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.
• -Enzyminhibitoren: Inhibitoren von CYP3A4 wie ltraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Erythromycin oder Grapefruitsaft können die Plasmakonzentrationen von Östrogenen und/oder Gestagenen erhöhen und dadurch zum vermehrten Auftreten unerwünschter Wirkungen führen.
• -Einfluss von Sexualhormonen auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• +Enzyminhibitoren
• +Inhibitoren von CYP3A4 wie ltraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Erythromycin oder Grapefruitsaft können die Plasmakonzentrationen von Östrogenen und/oder Gestagenen erhöhen und dadurch zum vermehrten Auftreten unerwünschter Wirkungen führen.
• +Andere Interaktionen
• +Interaktionen mit unbekanntem Mechanismus
• +In klinischen Studien kam es bei gleichzeitiger Gabe Ethinylestradiol-haltiger kombinierter Kontrazeptiva zusammen mit der in der Therapie von HCV-Infektionen eingesetzten Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir gegenüber Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden, signifikant häufiger zu einer klinisch relevanten Erhöhung der ALT (einschliesslich Fällen eines Anstiegs auf über das Fünffache der oberen Grenze des Normbereiches). Bei Anwendung anderer Östrogene (insbesondere Estradiol und Estradiolvalerat) war hingegen die Inzidenz einer Transaminasenerhöhung nicht höher als bei Patientinnen ohne Östrogentherapie. Aufgrund der begrenzten Anzahl Frauen, welche derartige andere östrogenhaltige Arzneimittel einnahmen, ist jedoch bei gleichzeitiger Verabreichung mit der Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir Vorsicht geboten.
• +Wirkung von Sexualhormonen auf andere Arzneimittel
• -Interaktionen mit unbekanntem Mechanismus
• -In klinischen Studien kam es bei gleichzeitiger Gabe Ethinylestradiol-haltiger kombinierter Kontrazeptiva zusammen mit der in der Therapie von HCV-Infektionen eingesetzten Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir gegenüber Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden, signifikant häufiger zu einer klinisch relevanten Erhöhung der ALT (einschliesslich Fällen eines Anstiegs auf über das Fünffache der oberen Grenze des Normbereiches). Bei Anwendung anderer Östrogene (insbesondere Estradiol und Estradiolvalerat) war hingegen die Inzidenz einer Transaminasenerhöhung nicht höher als bei Patientinnen ohne Östrogentherapie. Aufgrund der begrenzten Anzahl Frauen, welche derartige andere östrogenhaltige Arzneimittel einnahmen, ist jedoch bei gleichzeitiger Verabreichung mit der Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir Vorsicht geboten.
• +Wirkung anderer Arzneimittel auf Sexualhormonen
• +s. Enzyminduktoren und Enzyminhibitoren
• -Die Anwendung von Estalis ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Tritt unter der Anwendung eine Schwangerschaft ein oder wird eine solche vermutet, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und ein Arzt/eine Ärztin zu konsultieren.
• +Das Medikament ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert (siehe Rubrik Kontraindikationen). Tritt unter der Anwendung eine Schwangerschaft ein oder wird eine solche vermutet, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und ein Arzt/eine Ärztin zu konsultieren.
• -Die schwerwiegendsten Sicherheitsrisiken im Zusammenhang mit der Anwendung einer HRT werden auch in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben (siehe dort).
• +Die schwerwiegendsten Sicherheitsrisiken im Zusammenhang mit der Anwendung einer HRT werden auch in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen » beschrieben (siehe dort).
• -«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100<1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000<1/100), «selten» (≥1/10'000<1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• +«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• -Nicht bekannt: Urtikaria, Alopezie, Chloasma, Kontaktdermatitis.
• +Nicht bekannt: Urtikaria, Alopezie, Chloasma, Kontaktdermatitis,.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Infolge der Anwendungsart ist eine Überdosierung von Estradiol oder NETA unwahrscheinlich. Die häufigsten Symptome einer Überdosierung bei der klinischen Anwendung sind Spannungsgefühl in den Brüsten und/oder Vaginalblutungen. Treten derartige Symptome auf, sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden. Die Wirkungen einer Überdosierung können durch Entfernen des Pflasters rasch behoben werden.
• +Infolge der Anwendungsart ist eine Überdosierung von Estradiol oder NETA unwahrscheinlich.
• +Anzeichen und Symptome
• +Die häufigsten Symptome einer Überdosierung bei der klinischen Anwendung sind Spannungsgefühl in den Brüsten und/oder Vaginalblutungen.
• +Behandlung
• +Treten derartige Symptome auf, sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden. Die Wirkungen einer Überdosierung können durch Entfernen des Pflasters rasch behoben werden.
• +Wirkungsmechanismus
• +
• -Klinische Studien
• +Pharmakodynamik
• +Klinische Wirksamkeit
• -Estradiol und NETA werden über das Dosierungsintervall konstant aus dem Pflaster abgegeben.
• -Estradiol
• -Nach Applikation eines Estalis transdermalen Pflasters liegen die Estradiol-Serumkonzentrationen sowie die Estron-/Estradiolverhältnisse im selben Bereich wie bei prämenopausalen Frauen in der früh- (Estradiol >40 pg/ml) bis mittelfollikulären Phase. Diese Konzentrationen werden während einer durchgehenden Applikationsdauer von 84-96 h aufrechterhalten.
• +Estradiol und NETA werden über das Dosierungsintervall konstant aus dem Pflaster abgegeben.
• +Estradiol: nach Applikation eines Estalis transdermalen Pflasters liegen die Estradiol-Serumkonzentrationen sowie die Estron-/Estradiolverhältnisse im selben Bereich wie bei prämenopausalen Frauen in der früh- (Estradiol >40 pg/ml) bis mittelfollikulären Phase. Diese Konzentrationen werden während einer durchgehenden Applikationsdauer von 84-96 h aufrechterhalten.
• +Norethisteronacetat: wiederholte Applikation von Estalis (50/250 µg/d resp. 50/140 µg/d) ergab durchschnittliche Norethisteron-Serumkonzentrationen im Steady-state von 832 pg/ml resp. 492 pg/ml.
• +Am Ende der Applikationsdauer betrugen die mittleren Norethisteron-Serumkonzentrationen 681 pg/ml resp. 393 pg/ml. NETA weist im therapeutischen Dosisbereich eine lineare Absorptionskinetik auf. Nach Entfernen des Pflasters nehmen die Norethisteron-Serumkonzentrationen rasch ab und liegen nach 48 h unter 50 pg/ml.
• +Norethisteronacetat ist im Plasma zu ca. 90% an SHBG und Albumin gebunden. Nach mehrmaliger Applikation erfolgte keine nennenswerte Kumulation von Estradiol und Norethisteron im systemischen Kreislauf.
• +
• -Transdermal verabreichtes Estradiol unterliegt denselben Stoffwechselwegen wie endogenes Estradiol. Es wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Die wichtigsten Metaboliten sind Estriol und Estron sowie deren Konjugate (Glukuronide, Sulfate); sie sind wesentlich weniger aktiv als Estradiol. Die Cytochrom 450-Isoformen CYP3A4 und CYP1A2 katalysieren die Hydroxylierung von Estradiol zu Estriol. Estriol wird beim Menschen glukuroniert durch UGT1A1 und UGT2B7. Transdermal appliziertes Estradiol wird nur zu einem geringen Teil in der Haut metabolisiert und umgeht den First-Pass-Effekt.
• +Estradiol: transdermal verabreichtes Estradiol unterliegt denselben Stoffwechselwegen wie endogenes Estradiol. Es wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Die wichtigsten Metaboliten sind Estriol und Estron sowie deren Konjugate (Glukuronide, Sulfate); sie sind wesentlich weniger aktiv als Estradiol. Die Cytochrom 450-Isoformen CYP3A4 und CYP1A2 katalysieren die Hydroxylierung von Estradiol zu Estriol. Estriol wird beim Menschen glukuroniert durch UGT1A1 und UGT2B7. Transdermal appliziertes Estradiol wird nur zu einem geringen Teil in der Haut metabolisiert und umgeht den First-Pass-Effekt.
• +Norethisteronacetat: NETA wird primär in der Leber metabolisiert durch eine Reduktion der Alpha, Beta-ungesättigten Ketogruppe in Ring A des Moleküls. Von den vier möglichen stereoisomeren Tetrahydroxysteroiden ist das 5Beta, 3Alpha-Hydroxyderivat der Hauptmetabolit im Plasma. Diese Verbindungen werden weiter metabolisiert zu Konjugaten (Glukuronide, Sulfate).
• +
• -Norethisteronacetat
• -Absorption
• -Wiederholte Applikation von Estalis (50/250 µg/d resp. 50/140 µg/d) ergab durchschnittliche Norethisteron-Serumkonzentrationen im Steady-state von 832 pg/ml resp. 492 pg/ml.
• -Am Ende der Applikationsdauer betrugen die mittleren Norethisteron-Serumkonzentrationen 681 pg/ml resp. 393 pg/ml. NETA weist im therapeutischen Dosisbereich eine lineare Absorptionskinetik auf. Nach Entfernen des Pflasters nehmen die Norethisteron-Serumkonzentrationen rasch ab und liegen nach 48 h unter 50 pg/ml.
• -Distribution
• -Norethisteronacetat ist im Plasma zu ca. 90% an SHBG und Albumin gebunden.. Nach mehrmaliger Applikation erfolgte keine nennenswerte Kumulation von Estradiol und Norethisteron im systemischen Kreislauf.
• -Metabolismus
• -NETA wird primär in der Leber metabolisiert durch eine Reduktion der Alpha, Beta-ungesättigten Ketogruppe in Ring A des Moleküls. Von den vier möglichen stereoisomeren Tetrahydroxysteroiden ist das 5Beta, 3Alpha-Hydroxyderivat der Hauptmetabolit im Plasma. Diese Verbindungen werden weiter metabolisiert zu Konjugaten (Glukuronide, Sulfate).
• -Elimination
• -Präklinische Untersuchungen mit Estradiol oder Kombinationen aus Estradiol und Norethisteron zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen. Langfristig andauernde Gaben von natürlichen und synthetischen Östrogenen bei bestimmten Tierspezies erhöhte die Häufigkeit von Mamma-, Uterus-, Cervix-, Vaginal-, Testis- und Hepatozellulärkarzinomen. Langfristig andauernde Gaben von Norethisteron bei bestimmten Tierspezies erhöhten die Häufigkeit von Hypophysen- und Ovarialkarzinomen bei weiblichen Tieren und die Häufigkeit von Mamma- und Hepatozellulärkarzinomen bei männlichen Tieren. Bei Versuchstieren zeigte Estradiol bereits in geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt sowie eine dosisabhängige Reduktion der Fertilität in Ratten. Norethisteron zeigte im Tierexperiment nach hohen Dosen eine virilisierende Wirkung auf weibliche Feten. Reproduktionstoxikologische Studien in Ratten, Mäusen und Kaninchen erbrachten keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung. Für Erfahrungen beim Menschen s. «Schwangerschaft/Stillzeit».
• +Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
• +Präklinische Untersuchungen mit Estradiol oder Kombinationen aus Estradiol und Norethisteron zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen.
• +Karzinogenität
• +Langfristig andauernde Gaben von natürlichen und synthetischen Östrogenen bei bestimmten Tierspezies erhöhte die Häufigkeit von Mamma-, Uterus-, Cervix-, Vaginal-, Testis- und Hepatozellulärkarzinomen. Langfristig andauernde Gaben von Norethisteron bei bestimmten Tierspezies erhöhten die Häufigkeit von Hypophysen- und Ovarialkarzinomen bei weiblichen Tieren und die Häufigkeit von Mamma- und Hepatozellulärkarzinomen bei männlichen Tieren.
• +Reproduktionstoxizität
• +Bei Versuchstieren zeigte Estradiol bereits in geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt sowie eine dosisabhängige Reduktion der Fertilität in Ratten. Norethisteron zeigte im Tierexperiment nach hohen Dosen eine virilisierende Wirkung auf weibliche Feten. Reproduktionstoxikologische Studien in Ratten, Mäusen und Kaninchen erbrachten keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung. Für Erfahrungen beim Menschen s. «Schwangerschaft/Stillzeit».
• +Haltbarkeit
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +
• -Juli 2017.
• +August 2019.