• -Hormonersatztherapie (HRT) bei Symptomen, die durch Östrogenmangel verursacht sind, bei postmenopausalen nicht hysterektomierten Frauen (mind. 3 Jahre).
• +Hormonersatztherapie (HRT) bei Symptomen, die durch Östrogenmangel verursacht sind, bei seit mind. 3 Jahren postmenopausalen nicht hysterektomierten Frauen.
• -Es wird empfohlen, die Therapie mit Indivina 1 mg/2,5 mg zu beginnen. 2,5 mg Medroxyprogesteronacetat (MPA) sind normalerweise ausreichend, um eine Durchbruchblutung zu verhindern. Falls Durchbruchblutungen auftreten und andauern und ein pathologischer Endometriumsbefund ausgeschlossen wurde, kann die MPA-Dosis auf 5 mg (Indivina 1 mg/5 mg) erhöht werden.
• +Es wird empfohlen, die Therapie mit Indivina 1 mg/2.5 mg zu beginnen. 2.5 mg Medroxyprogesteronacetat (MPA) sind normalerweise ausreichend, um eine Durchbruchblutung zu verhindern. Falls Durchbruchblutungen auftreten und andauern und ein pathologischer Endometriumsbefund ausgeschlossen wurde, kann die MPA-Dosis auf 5 mg (Indivina 1 mg/5 mg) erhöht werden.
• -Die Pharmakokinetik von lndivina wurde bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht untersucht. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden. Da jedoch bekannt ist, dass der Metabolismus der Sexualsteroide bei eingeschränkter Leberfunktion beeinträchtigt ist, ist lndivina bei Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh C) kontraindiziert.
• +Die Pharmakokinetik von lndivina wurde bei Patientinnen mit Leberinsuffizienz nicht untersucht. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden. Da jedoch bekannt ist, dass der Metabolismus der Sexualsteroide bei eingeschränkter Leberfunktion beeinträchtigt ist, ist lndivina bei Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh C) kontraindiziert.
• -Die Pharmakokinetik von lndivina wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.
• +Die Pharmakokinetik von lndivina wurde bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.
• -Verspätete Dosisgabe
• +Vergessene Einnahme
• -·Bestehendes, vermutetes oder früheres Mammakarzinom,
• -·Bekannte, vermutete oder frühere Sexualhormon-abhängige maligne oder prämaligne Neoplasien (Endometriums- oder Ovarialkarzinom),
• -·Unbehandelte Endometriumshyperplasie,
• -·Genitalblutung unbekannter Genese,
• -·Bestehende oder vorausgegangene benigne oder maligne Lebertumoren,
• -·akute und chronische Lebererkrankungen (einschliesslich Dubin-Johnson- und Rotor-Syndrom),
• -·Vorausgegangene oder bestehende venöse thromboembolische Ereignisse (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie),
• -·Akute oder kürzlich aufgetretene arterielle thromboembolische Ereignissen (z.B. zerebrovaskulärer Insult, Myokardinfarkt),
• -·Vorliegen von Risikofaktoren für arterielle oder venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. Mangel an Antithrombin, Protein S oder Protein C),
• -·Diabetes mellitus mit manifesten Gefässschäden,
• -·Schwere Hypertriglyzeridämie,
• -·Porphyrie,
• -·Bekannte oder vermutete Schwangerschaft, Stillzeit,
• +·bestehendes, vermutetes oder früheres Mammakarzinom;
• +·bekannte, vermutete oder frühere Sexualhormon-abhängige maligne oder prämaligne Neoplasien (Endometrium- oder Ovarialkarzinom);
• +·unbehandelte Endometriumhyperplasie;
• +·Genitalblutung unbekannter Genese;
• +·bestehende oder vorausgegangene benigne oder maligne Lebertumoren;
• +·akute und chronische Lebererkrankungen (einschliesslich Dubin-Johnson- und Rotor-Syndrom);
• +·vorausgegangene oder bestehende venöse thromboembolische Ereignisse (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie);
• +·akute oder kürzlich aufgetretene arterielle thromboembolische Ereignissen (z.B. zerebrovaskulärer Insult, Myokardinfarkt);
• +·Vorliegen von Risikofaktoren für arterielle oder venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. Mangel an Antithrombin, Protein S oder Protein C);
• +·Diabetes mellitus mit manifesten Gefässschäden;
• +·schwere Hypertriglyzeridämie;
• +·Porphyrie;
• +·bekannte oder vermutete Schwangerschaft, Stillzeit;
• -Jeder Hormonersatztherapie (HRT) sollten eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustands und eine gründliche gynäkologische Untersuchung vorangehen, die mindestens jährlich zu wiederholen sind. Diese Untersuchungen schliessen eine allgemeine Untersuchung (einschliesslich Blutdruckmessung) und eine gynäkologische Untersuchung (Untersuchung der Mammae, des Abdomens und der Beckenorgane, einschliesslich Zervixzytologie und ggf. relevanter Laboruntersuchungen) ein. Die Eigen- und Familienanamnese sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen werden. Es sollte immer die niedrigste wirksame Dosis und die kürzestmögliche Behandlungsdauer gewählt werden.
• -Durchbruchblutungen können in den ersten Monaten der Behandlung auftreten. Jede unerwartete Blutung sollte gynäkologisch abgeklärt werden, gegebenenfalls einschliesslich transvaginaler Sonographie und Endometriumsbiopsie.
• +Jeder Hormonersatztherapie (HRT) sollten eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustands und eine gründliche gynäkologische Untersuchung vorangehen, die mindestens jährlich zu wiederholen sind. Diese Untersuchungen schliessen eine allgemeine Untersuchung (einschliesslich Blutdruckmessung) und eine gynäkologische Untersuchung (Untersuchung der Mammae, des Abdomens und der Beckenorgane, einschliesslich Zervixzytologie und ggf. relevanter Laboruntersuchungen) ein. Die Eigen- und Familienanamnese sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen werden. Es sollte immer die niedrigste wirksame Dosis und die kürzest mögliche Behandlungsdauer gewählt werden.
• +Durchbruchblutungen können in den ersten Monaten der Behandlung auftreten. Jede unerwartete Blutung sollte gynäkologisch abgeklärt werden, gegebenenfalls einschliesslich transvaginaler Sonographie und Endometriumbiopsie.
• -·klinisch relevanter Blutdruckanstieg,
• -·Ikterus, Hepatitis oder Verschlechterung der Leberfunktion,
• -·erkennbares Wachstum von Myomen,
• -·Zunahme epileptischer Anfälle,
• +·klinisch relevanter Blutdruckanstieg;
• +·Ikterus, Hepatitis oder Verschlechterung der Leberfunktion;
• +·erkennbares Wachstum von Myomen;
• +·Zunahme epileptischer Anfälle;
• -·Risikofaktoren für hormonabhängige Tumoren (z.B. Mammakarzinom bei Verwandten 1. Grades),
• -·Endometriumshyperplasie in der Anamnese,
• -·benigne Brustveränderungen,
• -·Leiomyome oder Endometriose,
• -·Risikofaktoren für thromboembolische Erkrankungen (siehe auch Abschnitt „Thromboembolische Erkrankungen" unten),
• -·Migräne,
• -·Hypertonie,
• -·Diabetes mellitus,
• -·Fettstoffwechselstörungen,
• -·Erkrankungen der Leber oder der Gallenblase,
• -·Schwangerschaftsbedingter Ikterus,
• -·Asthma,
• -·Epilepsie,
• -·systemischer Lupus erythematodes,
• -·Chorea minor,
• -·Multiple Sklerose,
• -·schwere chronische Depression,
• -·Sichelzellanämie,
• -·metabolische, mit Hyperkalziämie einhergehende Knochenerkrankungen,
• -·Otosklerose,
• +·Risikofaktoren für hormonabhängige Tumoren (z.B. Mammakarzinom bei Verwandten 1. Grades);
• +·Endometriumhyperplasie in der Anamnese;
• +·benigne Brustveränderungen;
• +·Leiomyome oder Endometriose;
• +·Risikofaktoren für thromboembolische Erkrankungen (siehe auch Abschnitt «Thromboembolische Erkrankungen» unten);
• +·Migräne;
• +·Hypertonie;
• +·Diabetes mellitus;
• +·Fettstoffwechselstörungen;
• +·Erkrankungen der Leber oder der Gallenblase;
• +·schwangerschaftsbedingter Ikterus;
• +·Asthma;
• +·Epilepsie;
• +·systemischer Lupus erythematodes;
• +·Chorea minor;
• +·Multiple Sklerose;
• +·schwere chronische Depression;
• +·Sichelzellanämie;
• +·metabolische, mit Hyperkalziämie einhergehende Knochenerkrankungen;
• +·Otosklerose;
• -Randomisierte, kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine HRT über mehrere Jahre anwandten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Bei allen Frauen sollten deshalb vor Beginn einer HRT sowie jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren sollte zusätzlich eine Mammographie durchgeführt werden.
• -Die Anwenderinnen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brust sie ihrem Arzt / ihrer Ärztin mitteilen müssen.
• -Eine Meta-Analyse von 51 epidemiologischen Studien zeigte, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Das relative Risiko (RR), an Brustkrebs zu erkranken, war 1.35 (95% CI 1.21–1.49) für Frauen, die eine HRT während 5 Jahren oder länger anwandten.
• -Die WHI Studie, eine grosse prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5.6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Östrogen-Gestagen-Gruppe (RR 1.24 [95% CI 1.02-1.50]). Für die Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (RR 0.77 [95% CI 0.59-1.01]).
• -Die Million Women Study, eine nicht-randomisierte Kohorten-Studie, rekrutierte 1'084'110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55.9 Jahre. Die Hälfte der Frauen erhielt vor und/oder zum Zeitpunkt des Studienantritts eine HRT, die übrigen Frauen wurden nie mit HRT behandelt. Es wurden 9'364 Fälle von invasivem Brustkrebs und 637 Todesfälle infolge von Brustkrebs registriert nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2.6 bzw. 4.1 Jahren. Frauen, die bei Aufnahme in die Studie eine HRT anwandten, zeigten ein höheres Risiko in Bezug auf die Morbidität (RR 1.66 [95% CI 1.58-1.75]) und möglicherweise in geringerem Ausmass auch für die Mortalität infolge Brustkrebs (1.22 [95% CI 1.00-1.48]) verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewandt hatten. Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie gesehen (RR 2.00 [95% CI 1.88-2.12]). Für die Östrogen-Monotherapie betrug das relative Risiko 1.30 (95% CI 1.21-1.40). Die Resultate fielen für verschiedene Östrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapie ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Nach Absetzen der Therapie war das Risiko regredient (letzte Anwendung vor < 5 Jahren: RR 1.04 [95% CI 0.95-1.12].
• +Randomisierte, kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine HRT über mehrere Jahre anwandten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Das Risiko ist insbesondere bei einer Anwendungsdauer von mehr als 5 Jahren erhöht. In einer Metaanalyse von epidemiologischen Studien lag das relative Risiko bei Frauen, welche eine HRT während 5 oder mehr Jahren anwandten, bei 1.35 (95 % CI 1.21–1.49). In einzelnen Studien wurde eine Risikoerhöhung aber auch bereits nach kürzerer Therapiedauer (1–4 Jahre) beobachtet. Dabei war im Allgemeinen die Risikoerhöhung unter einer kombinierten Östrogen-Gestagen-Therapie höher als unter einer Östrogen-Monotherapie.
• +Bei allen Frauen sollten deshalb vor Beginn einer HRT sowie jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren sollte zusätzlich eine Mammographie durchgeführt werden. Die Anwenderinnen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brust sie ihrem Arzt/ihrer Ärztin mitteilen müssen.
• +Zwei grosse Meta-Analysen epidemiologischer Studien zeigten, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Die Zeit bis zur Rückkehr auf das altersentsprechende Grundrisiko ist dabei von der Dauer der vorherigen Anwendung der HRT abhängig. Bei einer Anwendungsdauer von mehr als 5 Jahren kann das Risiko nach dem Absetzen noch für 10 oder mehr Jahre erhöht sein.
• +Die «Women's Health Initiative» (WHI)-Studie, eine grosse prospektive, placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5.6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Östrogen-Gestagen-Gruppe (RR 1.24 [95 % CI 1.02–1.50]). Für die Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (RR 0.77 [95 % CI 0.59–1.01]).
• +Die Million Women Study, eine nicht-randomisierte Kohorten-Studie, rekrutierte 1'084'110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55.9 Jahre. Die Hälfte der Frauen erhielt vor und/oder zum Zeitpunkt des Studienantritts eine HRT, die übrigen Frauen wurden nie mit HRT behandelt. Es wurden 9'364 Fälle von invasivem Brustkrebs und 637 Todesfälle infolge von Brustkrebs registriert nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2.6 bzw. 4.1 Jahren. Frauen, die bei Aufnahme in die Studie eine HRT anwandten, zeigten ein höheres Risiko in Bezug auf die Morbidität (RR 1.66 [95 % CI 1.58–1.75]) und möglicherweise in geringerem Ausmass auch für die Mortalität infolge Brustkrebs (1.22 [95 % CI 1.00–1.48]) verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewandt hatten. Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie gesehen (RR 2.00 [95 % CI 1.88–2.12]). Für die Östrogen-Monotherapie betrug das relative Risiko 1.30 (95 % CI 1.21–1.40). Die Resultate fielen für verschiedene Östrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapie ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung.
• +Eine HRT erhöht die Dichte mammographischer Aufnahmen, was die radiologische Detektion eines Mammakarzinoms in manchen Fällen beeinträchtigen kann.
• -Eine ärztliche Überwachung aller Frauen, die eine HRT anwenden, ist wichtig. Bei anhaltenden oder rezidivierenden Blutungen sollten angemessene diagnostische Methoden einschliesslich einer Endometriumsbiopsie eingesetzt werden, um eine Malignität auszuschliessen zu können.
• +Eine ärztliche Überwachung aller Frauen, die eine HRT anwenden, ist wichtig. Bei anhaltenden oder rezidivierenden Blutungen sollten angemessene diagnostische Methoden einschliesslich einer Endometriumbiopsie eingesetzt werden, um eine Malignität auszuschliessen zu können.
• -ln der prospektiven, randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie WHI-Studie fand sich eine statistisch nicht signifikante Risikoerhöhung (HR 1.41; 95%-KI 0. 75-2.66).
• +ln der prospektiven, randomisierten, placebo-kontrollierten WHI-Studie fand sich eine statistisch nicht signifikante Risikoerhöhung (HR 1.41 [95 % CI 0.75–2.66]).
• -Grosse klinische Studien zeigten keinen günstigen Effekt in der Primär-Prophylaxe (WHI Studie) oder Sekundär-Prophylaxe (HERS II Studie) kardiovaskulärer Erkrankungen.
• -Die «Women's Health Initiative» (WHI) Studie, zeigte bei mehr als 8'000 älteren postmenopausalen Frauen (Alter bei Studienschluss 50-79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat während durchschnittlich 5,2 Jahren erhielten, ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse gegenüber Placebo (RR 1,24 [95% Cl 1.00-1.54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10'000 Frauenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (RR 1.81 [95% CI 1.09-3.01]). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause < 10 Jahre, RR 0.89; Menopause 10 bis 19 Jahre, RR 1.22; Menopause ≥20 Jahre, RR 1.71).
• -Ebenso war in der WHI-Studie das zerebrovaskuläre Risiko unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie erhöht (RR 1,31 [95% Cl 1.02-1.68]).
• -Im Östrogen-Monotherapie-Arm der WHI-Studie wurden hysterektomierte Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren mit konjugierten equinen Östrogenen (0.625 mg pro Tag) oder mit Placebo behandelt (n=10'739). Die durchschnittliche Verlaufsbeobachtung betrug 6.8 Jahre. Unter Östrogen-Monotherapie war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko ersichtlich (RR 0.91 [95% CI 0.75-1.12]). Hingegen war das Risiko für zerebrovaskulären Insult erhöht (RR 1.39 [95% CI 1.10-1.77]).
• -Die Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1'300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studieneinschluss 67 Jahre, SD 7 Jahre), welche eine orale Hormonersatztherapie mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat während durchschnittlich 4.1 Jahren (HERS) bzw. 2.7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko war 0.99 (95% CI 0.84-1.17). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (RR 1.52 [95% CI 1.01-2.29]).
• +Grosse klinische Studien zeigten keinen günstigen Effekt in der Primär-Prophylaxe (WHI-Studie) oder Sekundär-Prophylaxe (HERS II-Studie) kardiovaskulärer Erkrankungen.
• +Die (WHI) Studie, zeigte bei mehr als 8'000 älteren postmenopausalen Frauen (Alter bei Studieneinschluss 50–79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat während durchschnittlich 5.2 Jahren erhielten, ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse gegenüber Placebo (RR 1.24 [95 % Cl 1.00–1.54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10'000 Frauenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (RR 1.81 [95 % CI 1.09–3.01]). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause < 10 Jahre, RR 0.89; Menopause 10 bis 19 Jahre, RR 1.22; Menopause ≥20 Jahre, RR 1.71).
• +Ebenso war in der WHI-Studie das zerebrovaskuläre Risiko unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie erhöht (RR 1.31 [95 % Cl 1.02–1.68]).
• +Im Östrogen-Monotherapie-Arm der WHI-Studie wurden hysterektomierte Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren mit konjugierten equinen Östrogenen (0.625 mg pro Tag) oder mit Placebo behandelt (n=10'739). Die durchschnittliche Verlaufsbeobachtung betrug 6.8 Jahre. Unter Östrogen-Monotherapie war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko ersichtlich (RR 0.91 [95 % CI 0.75–1.12]). Hingegen war das Risiko für einen zerebrovaskulären Insult erhöht (RR 1.39 [95 % CI 1.10–1.77]).
• +Die Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1'300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studieneinschluss 67 Jahre, SD 7 Jahre), welche eine orale Hormonersatztherapie mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat während durchschnittlich 4.1 Jahren (HERS) bzw. 2.7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko war 0.99 (95 % CI 0.84–1.17). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (RR 1.52 [95 % CI 1.01–2.29]).
• -Obwohl unklar ist, inwieweit die Resultate dieser beiden Studien auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt vor der Verschreibung einer HRT berücksichtigt werden. Bei Frauen, welche bereits vorbestehende Risikofaktoren für das Auftreten von zerebrooder kardiovaskulären Ereignissen aufweisen, sollten womöglich andere Therapien in Betracht gezogen werden.
• +Obwohl unklar ist, inwieweit die Resultate dieser beiden Studien auf HRT-Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt vor der Verschreibung einer HRT berücksichtigt werden. Bei Frauen, welche bereits vorbestehende Risikofaktoren für das Auftreten von zerebro- oder kardiovaskulären Ereignissen aufweisen, sollten womöglich andere Therapien in Betracht gezogen werden.
• -Die WHI Studie zeigte insbesondere eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Die absolute Risikoerhöhung bei den mit kombinierter HRT behandelten Frauen betrug 8 Fälle auf 10'000 Frauenjahre (15 versus 7), das relative Risiko 2.13 (95% CI 1.39-3.25). Das erhöhte Risiko wurde nur bei Frauen unter HRT gefunden und bestand nicht bei früheren Anwenderinnen. Das Risiko scheint in den ersten Jahren der Anwendung höher zu sein.
• -Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE-Fälle während eines Zeitraumes von 5 Jahren auf 3 von 1'000 Frauen für die Altersgruppe 50-59 Jahre und auf 8 von 1'000 Frauen für die Altersgruppe 60-69 Jahre geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine HRT über 5 Jahre anwenden, treten pro 1'000 Frauen 2-6 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 50-59 Jahre und 5-15 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 60-69 Jahre auf. Auch im Östrogen-Monotherapie-Arm der WHI-Studie war das Risiko einer venösen Thromboembolie tendenziell erhöht. Das relative Risiko einer tiefen Venenthrombose war 1.47 (95% CI 0.87-2.47), jenes einer Lungenembolie 1.34 (95% CI 0.70-2.55).
• +Die WHI-Studie zeigte insbesondere eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Die absolute Risikoerhöhung bei den mit kombinierter HRT behandelten Frauen betrug 8 Fälle auf 10'000 Frauenjahre (15 versus 7), das relative Risiko 2.13 (95 % CI 1.39–3.25). Das erhöhte Risiko wurde nur bei Frauen unter HRT gefunden und bestand nicht bei früheren Anwenderinnen. Das Risiko scheint in den ersten Jahren der Anwendung höher zu sein.
• +Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE-Fälle während eines Zeitraumes von 5 Jahren auf 3 von 1'000 Frauen für die Altersgruppe 50–59 Jahre und auf 8 von 1'000 Frauen für die Altersgruppe 60–69 Jahre geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine HRT über 5 Jahre anwenden, treten pro 1'000 Frauen 2–6 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 50–59 Jahre und 5–15 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 60–69 Jahre auf.
• +Auch im Östrogen-Monotherapie-Arm der WHI-Studie war das Risiko einer venösen Thromboembolie tendenziell erhöht. Das relative Risiko einer tiefen Venenthrombose war 1.47 (95 % CI 0.87–2.47), jenes einer Lungenembolie 1.34 (95 % CI 0.70–2.55).
• -Das Risiko venöser Thromboembolien kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma. Bei Frauen unter HRT ist prophylaktischen Massnahmen grösste Beachtung zu schenken, um venöse Thromboembolien nach einem chirurgischen Eingriff zu vermeiden. Abhängig von der Art des Eingriffs und der Dauer der Immobilisierung sollte eine vorübergehende Unterbrechung der HRT in Betracht gezogen werden. Im Falle elektiver Eingriffe sollte dies 4-6 Wochen vor dem Eingriff erfolgen. Die Behandlung soll erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobilisiert ist. Bei Patientinnen, die bereits unter einer Antikoagulantien-Therapie stehen, sollte eine HRT nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses durchgeführt werden.
• +Das Risiko venöser Thromboembolien kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma. Bei Frauen unter HRT ist prophylaktischen Massnahmen grösste Beachtung zu schenken, um venöse Thromboembolien nach einem chirurgischen Eingriff zu vermeiden. Abhängig von der Art des Eingriffs und der Dauer der Immobilisierung sollte eine vorübergehende Unterbrechung der HRT in Betracht gezogen werden. Im Falle elektiver Eingriffe sollte dies 4–6 Wochen vor dem Eingriff erfolgen. Die Behandlung soll erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobilisiert ist.
• +Bei Patientinnen, die bereits unter einer Antikoagulantien-Therapie stehen, sollte eine HRT nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses durchgeführt werden.
• -In der Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten, Placebo-kontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden über 2'000 Frauen im Alter von > 65 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre) mit oralen konjugierten equinen Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht. Zudem wurden 1'464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Östrogenen allein behandelt und während 5.2 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat noch die Östrogen-Monotherapie zeigte einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Das Risiko für das Auftreten einer Hirnleistungsstörung (wahrscheinliche Demenz) war für die kombinierte HRT sogar erhöht (RR 2.05 [95% CI 1.21-3.48]. Dies bedeutet in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzliche Fälle pro 10'000 behandelten Frauen.
• +In der Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten, placebo-kontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden über 2'000 Frauen im Alter von > 65 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre) mit oralen konjugierten equinen Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht. Zudem wurden 1'464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65–79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Östrogenen allein behandelt und während 5.2 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat noch die Östrogen-Monotherapie zeigten einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Das Risiko für das Auftreten einer Hirnleistungsstörung (wahrscheinliche Demenz) war für die kombinierte HRT sogar erhöht (RR 2.05 [95 % CI 1.21–3.48]). Dies bedeutet in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzliche Fälle pro 10'000 behandelten Frauen.
• -Es gibt keinen gesicherten Zusammenhang zwischen der Anwendung einer HRT und dem Entstehen einer klinisch relevanten Hypertonie. Obwohl unter der Anwendung einer HRT über Fälle eines geringfügigen Blutdruckanstieges berichtet wurde, sind klinisch relevant erhöhte Blutdruckwerte selten. Kommt es unter einer HRT zu einer klinisch relevanten Blutdruckerhöhung (bei wiederholter Messung), sollte die Therapie abgesetzt werden.
• +Zwischen der Anwendung einer HRT und dem Entstehen einer klinisch relevanten Hypertonie gibt es keinen gesicherten Zusammenhang. Obwohl unter der Anwendung einer HRT über Fälle eines geringfügigen Blutdruckanstieges berichtet wurde, sind klinisch relevant erhöhte Blutdruckwerte selten. Kommt es unter einer HRT zu einer klinisch relevanten Blutdruckerhöhung (bei wiederholter Messung), sollte die Therapie abgesetzt werden.
• -Östrogene können die Lithogenität der Galle erhöhen. Dadurch ist bei einigen Frauen das Risiko für Gallenblasenerkrankungen (v.a. Cholelithiasis) unter einer Östrogentherapie erhöht. Patientinnen mit Cholestase oder Gallensteinen müssen sorgfältig überwacht werden.
• +Östrogene können die Lithogenität der Galle erhöhen. Mehrere epidemiologische Studien fanden unter einer HRT eine geringe, aber statistisch signifikante Risikoerhöhung für Gallenblasenerkrankungen (v. a. Cholelithiasis) bzw. eine erhöhte Inzidenz von Cholezystektomien. Dies sollte insbesondere bei Patientinnen beachtet werden, welche zusätzlich weitere Risikofaktoren für eine Cholelithiasis aufweisen (wie z.B. Adipositas, Hyperlipidämie).
• -Bei Frauen mit hereditärem Angioödem können exogene Östrogene die Symptome induzieren oder verschlimmern.
• +Bei Frauen mit hereditärem oder erworbenem Angioödem können exogene Östrogene die Symptome induzieren oder verschlimmern.
• -Sollte unter einer HRT eine Endemetriose reaktiviert werden, so wird der Abbruch der Therapie empfohlen.
• -Eine exogene Östrogenzufuhr führt zu einem Anstieg der Serumkonzentrationen des Thyroxin-bindenden Globulins (TBG). Bei Frauen mit normaler Schilddrüsenfunktion ist dies ohne klinische Relevanz. Studien deuten darauf hin, dass bei Patientinnen unter einer Substitutionstherapie mit Schilddrüsenhormonen die zusätzliche Gabe eines Östrogenpräparates (wie Divigel) zu einem erhöhten Thyroxinbedarf führen könnte. Bei Patientinnen unter einer Substitutionsbehandlung mit Schilddrüsenhormonen sollte daher die Schilddrüsenfunktion regelmässig überwacht werden (mittels TSH-Bestimmung), insbesondere in den ersten Monaten einer HRT. Gelegentlich kann ein Chloasma auftreten, v.a. bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Entsprechend prädisponierte Patientinnen sollten sich während der HRT nicht der Sonne oder anderer ultravioletter Strahlung aussetzen.
• -Die oben angegebenen Risiken einer HRT wurden überwiegend bei der Behandlung von Frauen im Alter ≥50 Jahren beschrieben. Über die Übertragbarkeit dieser Daten auf Patientinnen mit vorzeitiger Menopause (d.h. Ausfall der Ovarialfunktion vor Vollendung des 40. Lebensjahres infolge endokriner / genetischer Erkrankungen, Ovarektomie, Malignomtherapie etc.) bis zum Erreichen des normalen Menopausenalters liegen keine Daten vor. ln dieser Altersgruppe sollte eine spezielle Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden, wobei auch die Ätiologie der vorzeitigen Menopause (chirurgisch versus andere Ursachen) berücksichtigt werden sollte.
• +Sollte unter einer HRT eine Endometriose reaktiviert werden, so wird der Abbruch der Therapie empfohlen.
• +Eine exogene Östrogenzufuhr führt zu einem Anstieg der Serumkonzentrationen des Thyroxin-bindenden Globulins (TBG). Bei Frauen mit normaler Schilddrüsenfunktion ist dies ohne klinische Relevanz. Studien deuten darauf hin, dass bei Patientinnen unter einer Substitutionstherapie mit Schilddrüsenhormonen die zusätzliche Gabe eines Östrogenpräparates (wie Indivina) zu einem erhöhten Thyroxinbedarf führen könnte. Bei Patientinnen unter einer Substitutionsbehandlung mit Schilddrüsenhormonen sollte daher die Schilddrüsenfunktion regelmässig überwacht werden (mittels TSH-Bestimmung), insbesondere in den ersten Monaten einer HRT. Gelegentlich kann ein Chloasma auftreten, v. a. bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Entsprechend prädisponierte Patientinnen sollten sich während der HRT nicht der Sonne oder anderer ultravioletter Strahlung aussetzen.
• +Die oben angegebenen Risiken einer HRT wurden überwiegend bei der Behandlung von Frauen im Alter ≥50 Jahren beschrieben. Über die Übertragbarkeit dieser Daten auf Patientinnen mit vorzeitiger Menopause (d.h. Ausfall der Ovarialfunktion vor Vollendung des 40. Lebensjahres infolge endokriner/genetischer Erkrankungen, Ovarektomie, Malignomtherapie etc.) bis zum Erreichen des normalen Menopausenalters liegen keine Daten vor. ln dieser Altersgruppe sollte eine spezielle Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden, wobei auch die Ätiologie der vorzeitigen Menopause (chirurgisch versus andere Ursachen) berücksichtigt werden sollte.
• -Der Metabolismus von Östrogenen und Gestagenen kann durch die gleichzeitige Anwendung von Wirkstoffen beschleunigt werden, die metabolisierende Enzyme, insbesondere Cytochrom P450-Enzyme, induzieren. Zu diesen Substanzen gehören z.B. Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Efavirenz, Felbamat, Modafinil, Nevirapin, Oxacarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topiramat sowie Präparate, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten. Ritonavir und Nelfenavir zeigten bei gleichzeitiger Anwendung mit Steroidhormonen ebenfalls induzierende Eigenschaften, obwohl sie als starke Inhibitoren bekannt sind. Klinisch kann ein erhöhter Metabolismus der Östrogene und Gestagene zu einer verminderten Wirkung sowie zu Blutungsunregelmässigkeiten führen. Die maximale Enzyminduktion wird im Allgemeinen nach 2 bis 3 Wochen beobachtet und kann während mindestens 4 oder mehr Wochen nach dem Absetzen dieser Arzneimittel andauern.
• +Der Metabolismus von Östrogenen und Gestagenen kann durch die gleichzeitige Anwendung von Wirkstoffen beschleunigt werden, die metabolisierende Enzyme, insbesondere Cytochrom P450-Enzyme, induzieren. Zu diesen Substanzen gehören z.B. Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Efavirenz, Felbamat, Modafinil, Nevirapin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topiramat sowie Präparate, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten. Ritonavir und Nelfinavir zeigten bei gleichzeitiger Anwendung mit Steroidhormonen ebenfalls induzierende Eigenschaften, obwohl sie als starke Inhibitoren bekannt sind. Klinisch kann ein erhöhter Metabolismus der Östrogene und Gestagene zu einer verminderten Wirkung sowie zu Blutungsunregelmässigkeiten führen. Die maximale Enzyminduktion wird im Allgemeinen nach 2 bis 3 Wochen beobachtet und kann während 4 oder mehr Wochen nach dem Absetzen dieser Arzneimittel andauern.
• +Darüber hinaus ist bekannt, dass verschiedene Inhibitoren der HIV/HCV-Protease (z.B. Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) und der nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase (z.B. Efavirenz, Nevirapin) sowie deren Kombinationen zu einer Erniedrigung oder einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Östrogenen oder Gestagenen führen können. Diese Veränderungen können in manchen Fällen klinisch relevant sein.
• +
• -Inhibitoren von CYP3A4 wie z.B. Azol-Antimykotika, Makrolide oder Grapefruitsaft können die Plasmakonzentrationen von Östrogenen und/oder Gestagenen erhöhen und dadurch zum vermehrten Auftreten unerwünschter Wirkungen führen.
• +Inhibitoren von CYP3A4 wie z.B. Azol-Antimykotika, Makrolide oder Cobicistat können die Plasmakonzentrationen von Östrogenen und/oder Gestagenen erhöhen und dadurch zum vermehrten Auftreten unerwünschter Wirkungen führen.
• -Umgekehrt können Sexualhormone auch die Metabolisierung anderer Arzneimittel beeinflussen. Entsprechend können deren Plasmakonzentrationen entweder erhöht (z.B. Benzodiazepine, Cyclosporin, lmipramin, Metoprolol) oder vermindert (z.B. Lamotrigin. s.u.) werden.
• -Eine Interaktionsstudie mit Lamotrigin, einem Antiepileptikum, und einem kombinierten oralen Kontrazeptivum (30 µg Ethinylestradiol/150 µg Levonorgestrel) zeigte eine klinisch relevante Steigerung der Lamotrigin-Clearance mit einer entsprechenden signifikanten Abnahme der Lamotrigin-Piasmaspiegel, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig verabreicht wurden. Eine derartige Senkung der Plasmakonzentrationen kann mit einer reduzierten Anfallskontrolle einhergehen. Eine Anpassung der Lamotrigindosis kann erforderlich sein.
• -Andere hormonale Kontrazeptiva und Hormonersatztherapien wurden nicht untersucht. Es wird jedoch erwartet. dass solche Präparate ein vergleichbares Interaktionspotential aufweisen. Wird bei einer Patientin. welche Lamatrigin einnimmt. eine Behandlung mit lndivina neu begonnen, kann daher eine Anpassung der Lamotrigindosis erforderlich sein, und die Lamotriginkonzentrationen sollten zu Beginn der Therapie engmaschig überwacht werden.
• +Umgekehrt können Sexualhormone auch die Metabolisierung anderer Arzneimittel beeinflussen. Entsprechend können deren Plasmakonzentrationen entweder erhöht (z.B. Benzodiazepine, Cyclosporin, lmipramin, Metoprolol) oder vermindert (z.B. Lamotrigin, s. u.) werden.
• +Eine Interaktionsstudie mit Lamotrigin, einem Antiepileptikum, und einem kombinierten oralen Kontrazeptivum (30 µg Ethinylestradiol/150 µg Levonorgestrel) zeigte eine klinisch relevante Steigerung der Lamotrigin-Clearance mit einer entsprechenden signifikanten Abnahme der Lamotrigin-Plasmaspiegel, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig verabreicht wurden. Eine derartige Senkung der Plasmakonzentrationen kann mit einer reduzierten Anfallskontrolle einhergehen. Eine Anpassung der Lamotrigindosis kann erforderlich sein.
• +Andere hormonale Kontrazeptiva und Hormonersatztherapien wurden nicht untersucht. Es wird jedoch erwartet. dass solche Präparate ein vergleichbares Interaktionspotential aufweisen. Wird bei einer Patientin, welche Lamotrigin einnimmt, eine Behandlung mit lndivina neu begonnen, kann daher eine Anpassung der Lamotrigindosis erforderlich sein, und die Lamotriginkonzentrationen sollten zu Beginn der Therapie engmaschig überwacht werden.
• -Andere Interaktionen
• -In klinischen Studien kam es bei gleichzeitiger Gabe Ethinylestradiol-haltiger kombinierter Kontrazeptiva zusammen mit der in der Therapie von HCV-Infektionen eingesetzten Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir / Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir gegenüber Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden, signifikant häufiger zu einer klinisch relevanten Erhöhung der ALT (einschliesslich Fällen eines Anstiegs auf über das Fünffache der oberen Grenze des Normbereiches). Bei Anwendung anderer Östrogene (insbesondere Estradiol und Estradiolvalerat) war hingegen die Inzidenz einer Transaminasenerhöhung nicht höher als bei Patientinnen ohne Östrogentherapie. Aufgrund der begrenzten Anzahl Frauen, welche derartige andere östrogenhaltige Arzneimittel einnahmen, ist jedoch bei gleichzeitiger Verabreichung von Östrogenen mit der Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir grundsätzlich Vorsicht geboten.
• +Interaktionen mit unbekanntem Mechanismus
• +In klinischen Studien kam es bei gleichzeitiger Gabe Ethinylestradiol-haltiger kombinierter Kontrazeptiva zusammen mit bestimmten in der Therapie von HCV-Infektionen eingesetzten Wirkstoffkombinationen (Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir, Glecaprevir/Pibrentasvir, Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir) gegenüber Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden, signifikant häufiger zu einer klinisch relevanten Erhöhung der ALT (einschliesslich Fällen eines Anstiegs auf über das Fünffache der oberen Grenze des Normbereiches). Bei Anwendung anderer Östrogene (insbesondere Estradiol und Estradiolvalerat) war hingegen die Inzidenz einer Transaminasenerhöhung nicht höher als bei Patientinnen ohne Östrogentherapie. Aufgrund der begrenzten Anzahl Frauen, welche derartige andere östrogenhaltige Arzneimittel einnahmen, ist jedoch bei gleichzeitiger Verabreichung von Östrogenen mit einer der genannten Wirkstoffkombinationen Vorsicht geboten.
• +Zum Ausschluss möglicher Interaktionen sollte auch die Fachinformation gleichzeitig angewendeter Arzneimittel herangezogen werden.
• -Die Anwendung von Indivina ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Tritt unter der Anwendung eine Schwangerschaft ein oder wird eine solche vermutet, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und der Arzt / die Ärztin zu konsultieren.
• -Es gibt Hinweise auf fötale Risiken, basierend auf tierexperimentellen Untersuchungen. Die meisten bis heute durchgeführten epidemiologischen Studien haben jedoch keine eindeutigen Hinweise auf eine embryotoxische oder teratogene Wirkung ergeben, wenn Östrogene oder Gestagene versehentlich während der Schwangerschaft verabreicht wurden.
• +Die Anwendung von Indivina ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Tritt unter der Anwendung eine Schwangerschaft ein oder wird eine solche vermutet, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und der Arzt/die Ärztin zu konsultieren.
• +Es gibt Hinweise auf fetale Risiken, basierend auf tierexperimentellen Untersuchungen. Die meisten bis heute durchgeführten epidemiologischen Studien haben jedoch keine eindeutigen Hinweise auf eine embryotoxische oder teratogene Wirkung ergeben, wenn Östrogene oder Gestagene versehentlich während der Schwangerschaft verabreicht wurden.
• -Die unter Behandlung mit Indivina am häufigsten gemeldete unerwünschte Wirkung war ein Spannungsgefühl in der Brust (14%), welches unter 1 mg Estradiolvalerat seltener auftritt. Zudem können zu Beginn der Behandlung häufig uterine Blutungen auftreten, die sich aber normalerweise bei fortgesetzter Behandlung abschwächen oder ganz ausbleiben.
• +Die unter Behandlung mit Indivina am häufigsten gemeldete unerwünschte Wirkung war ein Spannungsgefühl in der Brust (14 %), welches unter 1 mg Estradiolvalerat seltener auftritt. Zudem können zu Beginn der Behandlung häufig uterine Blutungen auftreten, die sich aber normalerweise bei fortgesetzter Behandlung abschwächen oder ganz ausbleiben.
• -Gelegentlich: vaginale Candidiasis
• +Gelegentlich: vaginale Candidiasis.
• -Nicht bekannt: Mammakarzinom, Endometriumskarzinom, Ovarialkarzinom.
• +nicht bekannt: Mammakarzinom, Endometriumkarzinom, Ovarialkarzinom.
• -Nicht bekannt: Schlafstörungen.
• +nicht bekannt: Schlafstörungen.
• -Sehr häufig: Spannungsgefühl in den Brüsten (14%).
• +Sehr häufig: Spannungsgefühl in den Brüsten (14 %).
• -Nicht bekannt: Endometriumshyperplasie, fibrozystische Veränderungen der Brust, Galaktorrhoe, vulvovaginale Beschwerden (z.B. vaginale Trockenheit).
• +Nicht bekannt: Endometriumhyperplasie, fibrozystische Veränderungen der Brust, Galaktorrhoe, vulvovaginale Beschwerden (z.B. vaginale Trockenheit).
• -Zahlreiche Berichte von Kindern, die hohe Dosen Östrogen-haltiger Kontrazeptiva eingenommen haben, zeigten keine ernsthaften negativen Wirkungen. Hohe Dosen von MPA, wie sie in der Malignomtherapie eingesetzt werden, zeigten keine behandlungsbedürftigen unerwünschten Wirkungen.
• -Anzeichen und Symptome
• +Zahlreiche Berichte von Kindern, die hohe Dosen Östrogen-haltiger Kontrazeptiva eingenommen haben, zeigten keine ernsthaften unerwünschten Wirkungen. Hohe Dosen von MPA, wie sie in der Malignomtherapie eingesetzt werden, zeigten ebenfalls keine behandlungsbedürftigen unerwünschten Wirkungen.
• +Symptome einer Überdosierung
• -Indivina ist ein Kombinationspräparat aus dem Östrogen Estradiolvalerat und dem Gestagen 17-a-hydroxy-6-Medroxyprogesteronacetat (MPA). Estradiolvalerat ist ein Ester des natürlichen Östrogens Estradiol. MPA ist ein oral wirksames Derivat des natürlich vorkommenden Progesterons.
• +Indivina ist ein Kombinationspräparat aus dem Östrogen Estradiolvalerat und dem Gestagen 17-α-hydroxy-6-Medroxyprogesteronacetat (MPA). Estradiolvalerat ist ein Ester des natürlichen Östrogens Estradiol. MPA ist ein oral wirksames Derivat des natürlich vorkommenden Progesterons.
• -Siehe «Wirkungsmechanismus».
• +Estradiol, das bei der Frau von der Menarche bis zur Menopause vorwiegend vom Ovarfollikel produziert wird, ist auf Rezeptorebene das wirksamste Östrogen. Nach der Menopause, wenn die Funktion der Ovarien eingestellt ist, wird im Organismus nur noch wenig Estradiol produziert. Der Ausfall des ovariellen Estradiols führt bei vielen Frauen zu vasomotorischer und thermoregulatorischer Instabilität (Hitzewallungen), Schlafstörungen sowie einer zunehmenden Atrophie des Urogenitalsystems. Diese Störungen können durch Östrogensubstitution grösstenteils behoben werden.
• +Bei Frauen mit adäquaten Östrogenspiegeln wandelt Medroxyprogesteronacetat das Endometrium von der proliferativen in die sekretorische Phase um. Bei der Hormonsubstitutionstherapie in der Peri- und Postmenopause wird so eine Hyperplasie des Endometriums verhindert und das unter alleiniger Östrogentherapie erhöhte Risiko eines Endometriumkarzinoms reduziert.
• -Nach oraler Gabe wird Estradiolvalerat im Gastrointestinaltrakt resorbiert und rasch durch Esterasen zu Estradiol hydrolysiert. Der maximale Plasmaspiegel von Estradiol wird nach ca. 4 bis 6 Stunden erreicht und liegt unter der Dosis von 1 mg Estradiolvalerat bei ca. 165 pmol/l, unter jener von 2 mg bei 308 pmol/l. Die AUC(0-24) beträgt 2950 (pmol/l)×h bzw. 5482 (pmol/l)×h.
• +Nach oraler Gabe wird Estradiolvalerat im Gastrointestinaltrakt resorbiert und rasch durch Esterasen zu Estradiol hydrolysiert. Der maximale Plasmaspiegel von Estradiol wird nach ca. 4 bis 6 Stunden erreicht und liegt unter der Dosis von 1 mg Estradiolvalerat bei ca. 165 pmol/l, unter jener von 2 mg bei 308 pmol/l. Die AUC(0-24) beträgt 2'950 (pmol/l)×h bzw. 5'482 (pmol/l)×h.
• -Estradiol wird im Plasma vorwiegend an das sexualhormonbindende Globulin (SHBG) und an Albumin gebunden, nur etwa 2% des zirkulierenden Estradiols liegen als freies Steroid vor. Das Verteilungsvolumen liegt zwischen 9 und 15 l.
• +Estradiol wird im Plasma vorwiegend an das sexualhormonbindende Globulin (SHBG) und an Albumin gebunden, nur etwa 2 % des zirkulierenden Estradiols liegen als freies Steroid vor. Das Verteilungsvolumen liegt zwischen 9 und 15 l.
• -MPA wird zu über 90% an Plasmaproteine, v.a. Albumin gebunden. Das Verteilungsvolumen übersteigt 20 l.
• +MPA wird zu über 90 % an Plasmaproteine, v. a. Albumin gebunden. Das Verteilungsvolumen übersteigt 20 l.
• -Die Metaboliten von Estradiol werden, meist konjugiert als Glukuronide oder Sulfate, überwiegend renal und nur zu 5-10% über die Faeces eliminiert. Nur ein kleiner Anteil wird unverändert renal ausgeschieden. Die Metabolite unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf. Die Plasmahalbwertszeit von Estradiol beträgt ca. 70 min, diejenige von Estron 15 bis 20 h.
• +Die Metaboliten von Estradiol werden, meist konjugiert als Glukuronide oder Sulfate, überwiegend renal und nur zu 5–10 % über die Faeces eliminiert. Nur ein kleiner Anteil wird unverändert renal ausgeschieden. Die Metabolite unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf. Die Plasmahalbwertszeit von Estradiol beträgt ca. 70 min, jene von Estron 15 bis 20 h.
• -Die Pharmakokinetik von lndivina wurde bei Patientinnen mit Lebernsuffizienz nicht untersucht. Es ist jedoch bekannt, dass Östrogene die Proteinsynthese in der Leber induzieren, sodass der Östrogenmetabolismus bei Leberfunktionsstörungen beeinträchtigt wird (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Pharmakokinetik von lndivina wurde bei Patientinnen mit Leberinsuffizienz nicht untersucht. Es ist jedoch bekannt, dass Östrogene die Proteinsynthese in der Leber induzieren, sodass der Östrogenmetabolismus bei Leberfunktionsstörungen beeinträchtigt wird (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Nicht über 25°C lagern.
• +Nicht über 25 °C lagern.
• -55288 (Swissmedic).
• +55288 (Swissmedic)
• -Orion Pharma AG, 6300 Zug.
• +Orion Pharma AG, 6300 Zug
• -September 2020.
• +Juni 2021