• -Wirkstoff: Peginterferon alfa-2a 135/180 µg mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 60’000 Dalton. Peginterferon alfa-2a ist ein gentechnisch in Escherichia coli hergestelltes rekombinantes Interferon alfa-2a konjugiert mit bis-[Monomethoxy-Polyethylenglykol].
• +Wirkstoff
• +Peginterferon alfa-2a 135/180 µg mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 60’000 Dalton. Peginterferon alfa-2a ist ein gentechnisch in Escherichia coli hergestelltes rekombinantes Interferon alfa-2a konjugiert mit bis -[Monomethoxy-Polyethylenglykol].
• -Behandlung der chronischen Hepatitis B bei Erwachsenen. Die Patienten dürfen keine Leberdekompensation aufweisen und die chronische Hepatitis B muss durch Serummarker (erhöhte Transaminasen, HBsAg, HBV-DNA) gesichert sein. In der Regel sollte die Diagnose histologisch bestätigt sein. Die Wirksamkeit von Pegasys wurde bei HBeAg-positiver und bei HBeAg-negativer chronischer Hepatitis B nachgewiesen, wobei in diesen Studien auch Patienten mit Fibrose* Grad 3 oder 4 eingeschlossen waren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Behandlung der chronischen Hepatitis B (CHB) bei Erwachsenen. Die Patienten dürfen keine Leberdekompensation aufweisen und die chronische Hepatitis B muss durch Serummarker (erhöhte Transaminasen, HBsAg, HBV-DNA) gesichert sein. In der Regel sollte die Diagnose histologisch bestätigt sein. Die Wirksamkeit von Pegasys wurde bei HBeAg-positiver und bei HBeAg-negativer chronischer Hepatitis B nachgewiesen, wobei in diesen Studien auch Patienten mit Fibrose* Grad 3 oder 4 eingeschlossen waren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Behandlung der chronischen Hepatitis C bei Erwachsenen. Die Kombination von Pegasys und Ribavirin ist bei noch nicht behandelten Patienten sowie bei Patienten, die auf eine frühere Behandlung mit (pegyliertem oder nicht-pegyliertem) Interferon alfa allein oder in Kombination mit Ribavirin nicht angesprochen haben, indiziert. Die nachgewiesene Wirksamkeit betraf auch HCV-Patienten mit einer klinisch stabilen HIV-Koinfektion. Bei vorbehandelten Patienten betrug der Abstand zwischen dem Ende der vorherigen Behandlung und der erneut begonnenen Behandlung in der Hauptstudie mindestens 12 Wochen und im Mittel mehr als ein Jahr (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Die Patienten dürfen keine Leberdekompensation aufweisen, und die chronische Hepatitis C muss durch Serummarker (anti-HCV-Antikörper, HCV-RNA) gesichert sein. In der Regel sollte die Diagnose histologisch bestätigt sein.
• -Wenn Pegasys in Kombination mit Ribavirin angewendet wird, ist auch die Fachinformation für Ribavirin zu beachten.
• -Pegasys ist auch in Kombination mit zugelassenen direkt wirkenden Anti-HCV Medikamenten (DAA) nach Massgabe der in der jeweiligen Fachinformation beschriebenen Indikationen und Dosierungsempfehlungen zur Behandlung der chronischen Hepatitis-Infektion indiziert. Für weitere Informationen zu Dosierung und Anwendung sowie Sicherheit und Wirksamkeit ist die vollständige Fachinformation des direkt wirkenden Anti-HCV Medikaments zu beachten.
• -Die Monotherapie ist hauptsächlich bei einer Intoleranz oder Kontraindikationen gegen Ribavirin indiziert. Die Monotherapie wurde bei Patienten mit normalen Transaminasen nicht geprüft.
• +Behandlung der chronischen Hepatitis C (CHC) bei erwachsenen Patienten
• +Pegasys in Kombination mit oder ohne Ribavirin und mit direkt wirkenden anti-HCV Arzneimitteln (DAAs):
• +Pegasys ist in Kombination mit oder ohne Ribavirin und mit einem zugelassenen direkt wirkenden anti-HCV Arzneimittel (DAA) in Übereinstimmung mit den in der entsprechenden Fachinformation beschriebenen Indikationen und Dosierungsempfehlungen zur Behandlung der chronischen Hepatitis C Infektion indiziert.
• +Weiterführende Angaben zur Dosierung und Anwendung sowie zur Sicherheit und Wirksamkeit sind in der vollständigen Arzneimittelinformation des direkt wirkenden anti-HCV-Arzneimittels nachzusehen.
• +Pegasys in Kombination mit Ribavirin:
• +In Situationen, bei denen DAAs nicht in Betracht gezogen werden können, ist die Kombination von Pegasys und Ribavirin bei noch nicht behandelten Patienten sowie bei Patienten, die auf eine frühere Behandlung mit (pegyliertem oder nicht-pegyliertem) Interferon alfa allein oder in Kombination mit Ribavirin nicht angesprochen haben, indiziert. Die nachgewiesene Wirksamkeit betraf auch HCV-Patienten mit einer klinisch stabilen HIV-Koinfektion. Bei vorbehandelten Patienten betrug der Abstand zwischen dem Ende der vorherigen Behandlung und der erneut begonnenen Behandlung in der Hauptstudie mindestens 12 Wochen und im Mittel mehr als ein Jahr (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Die Patienten dürfen keine Leberdekompensation aufweisen und die chronische Hepatitis C muss durch Serummarker (anti-HCV-Antikörper, HCV-RNA) gesichert sein. In der Regel sollte die Diagnose histologisch bestätigt sein.
• +Wenn Pegasys in Kombination mit Ribavirin angewendet wird ist auch die Fachinformation für Ribavirin zu beachten.
• +Pegasys als Monotherapie:
• +Die Monotherapie ist hauptsächlich indiziert, wenn andere Behandlungen nicht in Betracht gezogen werden können. Die Monotherapie wurde bei Patienten mit normalen Transaminasen nicht geprüft.
• -Bei Anwendung von Pegasys in Kombination mit anderen direkt wirkenden Anti-HCV Medikamenten (DAA) sind die vollständigen Fachinformationen der jeweiligen Anti-HCV Medikamente zu beachten.
• +Es ist auch die vollständige Fachinformation derjenigen Arzneimittel zu beachten, die in Kombination mit Pegasys angewendet werden.
• -Zur Behandlung mit Pegasys allein oder in Kombination mit Ribavirin wird die subkutane Gabe von 180 µg einmal wöchentlich unter die Bauchhaut oder die Haut eines Oberschenkels in Kombination mit oralem Ribavirin oder als Monotherapie empfohlen.
• -Die Dosis für Ribavirin bei der Anwendung in Kombination mit Pegasys hängt vom Genotyp des Virus ab: bei Genotyp 2 oder 3 beträgt die Dosis 800 mg p.o./Tag, bei Genotyp 1 beträgt sie 1’000–1’200 mg p.o./Tag in Abhängigkeit des Körpergewichts (siehe Tabelle 1).
• -Die Einnahme von Ribavirin sollte mit den Mahlzeiten erfolgen.
• +Zur Behandlung mit Pegasys alleine oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln wie Ribavirin und/oder mit direkt wirkenden antiviralen Arzneimitteln (DAAs) (anti-HCV-Medikamente) wird die subkutane Gabe von 180 µg einmal wöchentlich unter die Bauchhaut oder die Haut eines Oberschenkels empfohlen.
• -Für mit Genotyp 5 oder 6 infizierte Patienten sind nur begrenzte Daten verfügbar; deshalb wird eine Kombinationsbehandlung mit 1000/1200 mg Ribavirin von 48 Wochen Dauer empfohlen.
• +Für mit Genotyp 5 oder 6 infizierte Patienten sind nur begrenzte Daten verfügbar; deshalb wird eine Kombinationsbehandlung mit 1'000/1'200 mg Ribavirin von 48 Wochen Dauer empfohlen.
• -* RVR= rapid viral response (schnelles virologisches Ansprechen) HCV-RNA nicht nachweisbar in Woche 4 und HCV-RNA nicht nachweisbar in Woche 24;
• -** RVR= rapid viral response (schnelles virologisches Ansprechen) HCV-RNA-negativ innerhalb von 4 Wochen;
• -LVL= ≤800’000 IU/ml; HVL= >800’000 IU/ml.
• +* RVR = rapid viral response (schnelles virologisches Ansprechen) HCV-RNA nicht nachweisbar in Woche 4 und HCV-RNA nicht nachweisbar in Woche 24;
• +** RVR = rapid viral response (schnelles virologisches Ansprechen) HCV-RNA-negativ innerhalb von 4 Wochen;
• +LVL = ≤800’000 IU/ml; HVL= >800’000 IU/ml.
• -Die empfohlene Dosierung von Pegasys in Kombination mit Ribavirin beträgt 180 µg einmal wöchentlich mittels subkutaner Injektion ins Abdomen oder in den Oberschenkel. Ribavirin sollte mit dem Essen eingenommen werden. Patienten mit <75 kg Körpergewicht erhalten 1000 mg und Patienten ≥75 kg erhalten 1200 mg Ribavirin. Die empfohlene Therapiedauer beträgt 72 Wochen bei Patienten mit Genotyp 1 oder 4 und 48 Wochen bei denjenigen mit Genotyp 2 oder 3.
• +Die empfohlene Dosierung von Pegasys in Kombination mit Ribavirin beträgt 180 µg einmal wöchentlich mittels subkutaner Injektion ins Abdomen oder in den Oberschenkel. Ribavirin sollte mit dem Essen eingenommen werden. Patienten mit <75 kg Körpergewicht erhalten 1'000 mg und Patienten ≥75 kg erhalten 1'200 mg Ribavirin. Die empfohlene Therapiedauer beträgt 72 Wochen bei Patienten mit Genotyp 1 oder 4 und 48 Wochen bei denjenigen mit Genotyp 2 oder 3.
• -Prognostische Beurteilung des virologischen Ansprechens bei Hepatitis C oder Nichtansprechens bei vorher unbehandelten Patienten
• -Bei Patienten mit Genotyp 1, die nicht innerhalb von 12 Wochen auf die Behandlung mit Pegasys allein oder in Kombination mit Ribavirin ansprechen (kein Abfall der HCV-RNA auf weniger als 50 IU/ml [entsprechend 100 Kopien/ml] oder um mindestens den Faktor 100 [2 log10] vom Ausgangswert) sollte der Abbruch der Therapie erwogen werden.
• +Voraussagbarkeit der Therapieantwort
• +Vorher unbehandelten (naive) Patienten
• +Bei Patienten mit Genotyp 1, die nicht innerhalb von 12 Wochen auf die Behandlung mit Pegasys allein oder in Kombination mit Ribavirin ansprechen (kein Abfall der HCV-RNA auf weniger als 50 IU/ml [entsprechend 100 Kopien/ml] oder um mindestens den Faktor 100 (2 log10) vom Ausgangswert) sollte der Abbruch der Therapie erwogen werden.
• -Eine ähnliche negative Prognose wurde bei HCV/HIV-koinfizierten Patienten beobachtet, die mit Pegasys allein oder in Kombination mit Ribavirin behandelt worden waren (100% [130/130] bzw. 98% [83/85]). Positive Prognose von 45% (50/110) und 70% (59/84) wurden bei Patienten mit einer HCV/HIV-Koinfektion durch Viren des Genotyps 1 und der Genotypen 2/3 festgestellt, welche die Kombinationstherapie erhielten.
• -Prognostische Beurteilung des Ansprechens oder Nichtansprechens bei früheren Non-Respondern
• +Eine ähnliche negative Prognose eines frühen virologischen Ansprechens innerhalb von 12 Wochen wurde bei HCV/HIV-koinfizierten Patienten beobachtet, die mit Pegasys allein oder in Kombination mit Ribavirin behandelt worden waren (100% [130/130] bzw. 98% [83/85]). Positive Prognose von 45% (50/110) bzw. 70% (59/84) wurden bei Patienten mit einer HCV/HIV-Koinfektion durch Viren des Genotyps 1 und der Genotypen 2/3 festgestellt, welche die Kombinationstherapie erhielten.
• +Frühere Non-Responder Patienten
• -Bei Non-Respondern, die in der klinischen Studie während 72 Wochen behandelt wurden, war während der Behandlung die virale Suppression nach 12 Wochen der beste Prognosefaktor für das Ansprechen (HCV-RNA nicht nachweisbar, definiert als HCV-RNA <50 I.E./ml). Der negative prädiktive Wert der viralen Suppression nach 12 Wochen ist 96% (324/339) und der positive prädiktive Wert 57% (57/100).
• -Dosierungsanpassung aufgrund von unerwünschten Wirkungen
• +Bei Non-Responder Patienten, die in der klinischen Studie während 48 (Genotyp 2 und 3) oder 72 Wochen (Genotyp 1 und 4) erneut behandelt wurden, hat sich gezeigt, dass die Virussuppression in Woche 12 (HCV-RNA nicht nachweisbar, definiert als HCV-RNA <50 I.E./ml) prädiktiv für anhaltendes virologisches Ansprechen ist. Der negative prädiktive Wert der viralen Suppression in Woche 12 bei 48- bzw. 72-wöchiger Behandlung ist 96% (363/380) bzw. 96% (324/339). Der positive prädiktive Wert bei 48- bzw. 72-wöchiger Behandlung ist 35% (20/57) bzw. 57% (57/100).
• +Abbruch der Behandlung
• +Ein Abbruch der Behandlung wird empfohlen, wenn nach 12 Wochen Therapie nicht mindestens eine 2 log10-Reduktion im Vergleich zum Ausgangswert oder das Resultat «HCV-RNA nicht nachweisbar» erreicht ist (siehe «Voraussagbarkeit der Therapieantwort»). Die Therapie sollte ebenfalls abgebrochen werden, wenn die Patienten in Woche 24 nicht das Resultat «HCV-RNA nicht nachweisbar» erreicht haben.
• +Dosierungsanpassung oder Abbruch der Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen
• -Eine Dosissenkung empfiehlt sich, wenn weniger als 750/mm³ Neutrophile gezählt werden. Bei Patienten mit absoluten Neutrophilenwerten von unter 500/mm³ sollte die Behandlung ausgesetzt werden, bis die absoluten Neutrophilenwerte wieder auf über 1000/mm³ gestiegen sind. Die Therapie sollte in diesem Fall zunächst mit einer Dosis von 90 µg Pegasys wieder eingeleitet und die Neutrophilen-Werte überwacht werden.
• +Eine Dosissenkung empfiehlt sich, wenn weniger als 750/mm³ Neutrophile gezählt werden. Bei Patienten mit absoluten Neutrophilenwerten von unter 500/mm³ sollte die Behandlung ausgesetzt werden, bis die absoluten Neutrophilenwerte wieder auf über 1'000/mm³ gestiegen sind. Die Therapie sollte in diesem Fall zunächst mit einer Dosis von 90 µg Pegasys wieder eingeleitet und die Neutrophilen-Werte überwacht werden.
• -Bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium sollte eine Anfangsdosis von 135 µg angewendet werden. Unabhängig von der Anfangsdosis oder dem Grad der Nierenfunktionseinschränkung sollten die Patienten überwacht werden, und bei Auftreten von Nebenwirkungen muss die Dosierung von Pegasys entsprechend reduziert werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», «Klinische Wirksamkeit»).
• +Bei erwachsenen Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Bei erwachsenen Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion wird eine reduzierte Dosis von 135 µg Pegasys einmal wöchentlich empfohlen.
• +Bei erwachsenen Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium sollte eine Anfangsdosis von 135 µg einmal wöchentlich angewendet werden (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Unabhängig von der Anfangsdosis oder dem Grad der Nierenfunktionseinschränkung sollten die Patienten überwacht werden, und bei Auftreten von Nebenwirkungen muss die Dosierung von Pegasys im Verlauf der Therapie entsprechend reduziert werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», «Klinische Wirksamkeit»).
• +Aufgrund der Verwendung von Ribavirin darf die Pegasys/Ribavirin-Kombinationstherapie bei schwangeren Frauen nicht eingesetzt werden (bitte beachten Sie die Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biologischen Arzneimitteln zu verbessern, ist der Handelsname Pegasys in der Patientenakte klar zu vermerken. Die Substituierung durch ein anderes biologisches Arzneimittel erfordert die Einwilligung des verschreibenden Arztes. Die Angaben in dieser Fachinformation treffen nur auf Pegasys zu.
• +Um die Rückverfolgbarkeit von biologischen Arzneimitteln zu verbessern, ist der Handelsname und die Chargennummer von Pegasys in der Patientenakte klar zu vermerken. Die Substituierung durch ein anderes biologisches Arzneimittel erfordert die Einwilligung des verschreibenden Arztes. Die Angaben in dieser Fachinformation treffen nur auf Pegasys zu.
• -Während der Behandlung mit Interferonen einschliesslich Pegasys kann es zu schwerwiegenden unerwünschten psychiatrischen Wirkungen kommen. Depressionen, Selbstmordgedanken und Selbstmord, aggressives Verhalten, manchmal gegen andere Personen gerichtet, fremdaggressive Tendenzen (Mordgedanken) und Konfusion wurden bei Patienten mit oder ohne psychiatrischer Vorerkrankung beobachtet. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Pegasys bei Patienten angewendet werden soll, die Depressionen in der Vorgeschichte angeben, und alle Patienten sind vom Arzt oder von der Ärztin auf Anzeichen einer Depression zu überwachen. Vor Einleitung einer Therapie mit Pegasys sollten die Patienten vom Arzt oder von der Ärztin auf die mögliche Entwicklung einer Depression hingewiesen und angehalten werden, Symptome einer Depression umgehend zu melden. In schwerwiegenden Fällen sollte ein Therapieabbruch erwogen und der Patient einer psychiatrischen Behandlung zugeführt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Während der Behandlung mit Interferonen einschliesslich Pegasys kann es zu schwerwiegenden unerwünschten psychiatrischen Wirkungen kommen. Depressionen, Selbstmordgedanken und Selbstmord, aggressives Verhalten, manchmal gegen andere Personen gerichtet, fremdaggressive Tendenzen (Mordgedanken) und Konfusion wurden bei Patienten mit oder ohne psychiatrischer Vorerkrankung beobachtet. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Pegasys bei Patienten angewendet werden soll, die Depressionen in der Vorgeschichte angeben. Alle Patienten sind vom Arzt oder von der Ärztin auf Anzeichen einer Depression zu überwachen.
• +Vor Einleitung einer Therapie mit Pegasys sollten die Patienten vom Arzt oder von der Ärztin auf die mögliche Entwicklung einer Depression hingewiesen und angehalten werden, Symptome einer Depression umgehend zu melden. In schwerwiegenden Fällen sollte ein Therapieabbruch erwogen und der Patient einer psychiatrischen Behandlung zugeführt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -HCV-HIV-koinfizierte Patienten mit einer fortgeschrittenen Zirrhose, die eine HAART-Therapie erhalten, können bei der Behandlung mit Ribavirin in Kombination mit Interferonen, einschliesslich Pegasys, ein erhöhtes Risiko haben, eine Leberdekompensation zu entwickeln, möglicherweise mit Todesfolge. Koinfizierte Patienten sollten während der Behandlung im Hinblick auf Anzeichen und Symptome einer Leberdekompensation (wie beispielsweise Aszites, Enzephalopathie, Varizenblutung, beeinträchtigte Synthesefunktion der Leber, Child-Pugh Score >6) eng monitoriert werden (siehe «Kontraindikationen»). Der Child-Pugh-Score kann durch behandlungsbedingte Faktoren (indirekte Hyperbilirubinämie, die durch Arzneimittel wie Atazanavir und Indinavir hervorgerufen wird) beeinflusst werden und muss nicht unbedingt auf einer Leberdekompensation beruhen.
• +HCV-HIV-koinfizierte Patienten mit einer fortgeschrittenen Zirrhose, die eine HAART-Therapie erhalten, können bei der Behandlung mit alfa-Interferonen, einschliesslich Pegasys, mit oder ohne Ribavirin ein erhöhtes Risiko haben, eine Leberdekompensation zu entwickeln, möglicherweise mit Todesfolge. Koinfizierte Patienten sollten während der Behandlung im Hinblick auf Anzeichen und Symptome einer Leberdekompensation (wie beispielsweise Aszites, Enzephalopathie, Varizenblutung, beeinträchtigte Synthesefunktion der Leber, Child-Pugh Score >6) eng monitoriert werden (siehe «Kontraindikationen»). Der Child-Pugh-Score kann durch behandlungsbedingte Faktoren (indirekte Hyperbilirubinämie, die durch Arzneimittel wie Atazanavir und Indinavir hervorgerufen wird) beeinflusst werden und muss nicht unbedingt auf einer Leberdekompensation beruhen.
• -·CD4+-Zellzahl ≥100/µl, jedoch <200/µl sowie HIV-1-RNA-Konzentration von <5000 Kopien/ml im Amplicor HIV-1 Monitor Test, v1.5.
• +·CD4+-Zellzahl ≥100/µl, jedoch <200/µl sowie HIV-1-RNA-Konzentration von <5'000 Kopien/ml im Amplicor HIV-1 Monitor Test, v1.5.
• -In klinischen Studien wurde bei 15% der Patienten, die 48 Wochen mit Pegasys 180 µg und Ribavirin 1000/1200 mg, und bei 3% der Patienten, die 24 Wochen mit Pegasys 180 µg und Ribavirin 800 µg behandelt worden waren, eine Anämie (Hämoglobin <10 g/dl) beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Der maximale Abfall des Hämoglobins trat generell innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Therapie mit Ribavirin auf.
• +In klinischen Studien wurde bei 15% der Patienten, die 48 Wochen mit Pegasys 180 µg und Ribavirin 1'000/1'200 mg, und bei 3% der Patienten, die 24 Wochen mit Pegasys 180 µg und Ribavirin 800 µg behandelt worden waren, eine Anämie (Hämoglobin <10 g/dl) beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Der maximale Abfall des Hämoglobins trat generell innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Therapie mit Ribavirin auf.
• -Bei Patienten, die mit Alfa-Interferonen behandelt wurden, sind Fälle mit Hyperglykämie, Hypoglykämie und Diabetes mellitus beobachtet worden. Patienten, bei denen diese unerwünschten Erscheinungen medikamentös nicht wirksam unter Kontrolle gebracht werden können, sollten weder eine Monotherapie mit Pegasys noch eine Kombinationstherapie mit Pegasys und Ribavirin erhalten. Patienten, bei denen sich diese Veränderungen während der Behandlung einstellen und medikamentös nicht unter Kontrolle bringen lassen, sollten die Therapie mit Pegasys bzw. mit Pegasys und Ribavirin absetzen.
• +Bei Patienten, die mit alfa-Interferonen behandelt wurden, sind Fälle mit Hyperglykämie, Hypoglykämie und Diabetes mellitus beobachtet worden. Patienten, bei denen diese unerwünschten Erscheinungen medikamentös nicht wirksam unter Kontrolle gebracht werden können, sollten weder eine Monotherapie mit Pegasys noch eine Kombinationstherapie mit Pegasys und Ribavirin erhalten. Patienten, bei denen sich diese Veränderungen während der Behandlung einstellen und medikamentös nicht unter Kontrolle bringen lassen, sollten die Therapie mit Pegasys bzw. mit Pegasys und Ribavirin absetzen.
• -Die Verabreichung von 180 µg Pegasys einmal wöchentlich an gesunde männliche Probanden über vier Wochen hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Mephenytoin (CYP 2C19), Dapson (CYP 3A4), Debrisoquin (CYP 2D6) oder Tolbutamid (CYP 2C9). Daher hat Pegasys keine Bedeutung für die in-vivo-Stoffwechselaktivitäten der Isoenzyme Cytochrom P450 3A4, 2C9, 2C19 und 2D6.
• +Die Verabreichung von 180 µg Pegasys einmal wöchentlich an gesunde männliche Probanden über vier Wochen hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Mephenytoin (CYP 2C19), Dapson (CYP 3A4), Debrisoquin (CYP 2D6) oder Tolbutamid (CYP 2C9). Daher hat Pegasys keine Bedeutung für die in-vivo-Stoffwechsel-aktivitäten der Isoenzyme Cytochrom P450 3A4, 2C9, 2C19 und 2D6.
• -Signifikante teratogene und/oder embryotoxische Wirkungen wurden in allen Tierspezies, die Ribavirin ausgesetzt waren, nachgewiesen. Eine Ribavirin-Therapie ist bei schwangeren Frauen und bei Männern, deren Partnerin schwanger ist, kontraindiziert. Äusserste Vorsicht ist geboten, um bei den weiblichen Patienten sowie bei den Partnerinnen der männlichen Patienten, die mit Ribavirin behandelt werden, eine Schwangerschaft zu vermeiden.
• +Signifikante teratogene und/oder embryotoxische Wirkungen wurden in allen Tierspezies, die Ribavirin ausgesetzt waren, nachgewiesen. Eine Ribavirin-Therapie ist bei schwangeren Frauen und bei Männern, deren Partnerin schwanger ist, kontraindiziert. Äusserste Vorsicht ist geboten, um bei den weiblichen Patienten sowie bei den Partnerinnen der männlichen Patienten, die mit Ribavirin behandelt werden, eine Schwangerschaft zu vermeiden. Die Ribavirin-Therapie darf solange nicht begonnen werden, bis ein negativer Schwangerschaftstest vorliegt, der unmittelbar vor Therapiebeginn durchgeführt wurde.
• -Sehr häufig: Haarausfall, Dermatitis, Pruritus, trockene Haut, Rash.
• +Sehr häufig: Haarausfall, Dermatitis, Pruritus, trockene Haut, Hautausschlag.
• -Insgesamt zeigten bis 2% der Patienten (11/887), die 48 Wochen mit Pegasys 180 µg und Ribavirin 1000/1200 mg behandelt wurden und 1,7% (14/827) der Patienten, die mit Pegasys Monotherapie behandelt wurden, erhöhte ALT-Werte, die zur Änderung der Dosis oder zum Abbruch der Therapie führten.
• +Insgesamt zeigten bis 2% der Patienten (11/887), die 48 Wochen mit Pegasys 180 µg und Ribavirin 1'000/1'200 mg behandelt wurden und 1,7% (14/827) der Patienten, die mit Pegasys Monotherapie behandelt wurden, erhöhte ALT-Werte, die zur Änderung der Dosis oder zum Abbruch der Therapie führten.
• -Die meisten Fälle einer Neutropenie und einer Thrombozytopenie infolge einer Behandlung mit Pegasys in Kombination mit Ribavirin oder als Monotherapie in der empfohlenen Dosierung waren mild (absoluter Neutrophilenwert 1,99-0,75× 109/l, und Thrombozytenwert: 99-50× 109/l). Mässige (absoluter Neutrophilenwert 0,749-0,5× 109/l) und schwere (absoluter Neutrophilenwert <0,5× 109/l) Neutropenie wurde bei 24% (216/887) beziehungsweise bei 5% (41/887) der Patienten beobachtet, die 48 Wochen mit Pegasys 180 µg und Ribavirin 1000/1200 mg behandelt wurden.
• +Die meisten Fälle einer Neutropenie und einer Thrombozytopenie infolge einer Behandlung mit Pegasys in Kombination mit Ribavirin oder als Monotherapie in der empfohlenen Dosierung waren mild (absoluter Neutrophilenwert 1,99-0,75× 109/l, und Thrombozytenwert: 99-50× 109/l). Mässige (absoluter Neutrophilenwert 0,749-0,5× 109/l) und schwere (absoluter Neutrophilenwert <0,5× 109/l) Neutropenie wurde bei 24% (216/887) beziehungsweise bei 5% (41/887) der Patienten beobachtet, die 48 Wochen mit Pegasys 180 µg und Ribavirin 1'000/1'200 mg behandelt wurden.
• -In seltenen Fällen kann bei Anwendung von Alfa-Interferon, einschliesslich Pegasys, in Kombination mit Ribavirin ein Zusammenhang mit Panzytopenie festgestellt werden, und sehr selten wurde über aplastische Anämie berichtet.
• +In seltenen Fällen kann bei Anwendung von alfa-Interferon, einschliesslich Pegasys, in Kombination mit Ribavirin ein Zusammenhang mit Panzytopenie festgestellt werden, und sehr selten wurde über aplastische Anämie berichtet.
• -HBeAg-Serokonversion 32%1 27% 19% nicht zutreffend nicht zutreffend nicht zutreffend
• +HBeAg-Serokonversion 32%1 27% 19% nicht zutreffend nicht zutreffend nicht zutreffend
• -·Pegasys (180 µg einmal wöchentlich) + Ribavirin (1000/1200 mg/Tag), N= 453.
• -·Interferon alfa-2b (3 Mio. IU dreimal wöchentlich) + Ribavirin (1000/1200 mg/Tag), N= 444.
• +·Pegasys (180 µg einmal wöchentlich) + Ribavirin (1'000/1'200 mg/Tag), N= 453.
• +·Interferon alfa-2b (3 Mio. IU dreimal wöchentlich) + Ribavirin (1'000/1'200 mg/Tag), N= 444.
• -·Pegasys (180 µg einmal wöchentlich) + Ribavirin (1000/1200 mg/Tag in Abhängigkeit vom Körpergewicht) über 24 Wochen, N= 280.
• +·Pegasys (180 µg einmal wöchentlich) + Ribavirin (1'000/1'200 mg/Tag in Abhängigkeit vom Körpergewicht) über 24 Wochen, N= 280.
• -·Pegasys (180 µg einmal wöchentlich) + Ribavirin (1000/1200 mg/Tag in Abhängigkeit vom Körpergewicht) über 48 Wochen, N= 436.
• +·Pegasys (180 µg einmal wöchentlich) + Ribavirin (1'000/1'200 mg/Tag in Abhängigkeit vom Körpergewicht) über 48 Wochen, N= 436.
• - Studie NR 16071
• + Studie NR16071
• -* Für Genotyp 1 wird in Abweichung von der Durchführung von Studie NR16071 eine Ribavirindosis von 1000/1200 mg/Tag empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +* Für Genotyp 1 wird in Abweichung von der Durchführung von Studie NR16071 eine Ribavirindosis von 1'000/1'200 mg/Tag empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Niedrige Viruslast= ≤800’000 IU/ml; hohe Viruslast= >800’000 IU/ml.
• +Niedrige Viruslast= ≤800’000 IU/ml; Hohe Viruslast= >800’000 IU/ml.
• -Alle Patienten erhielten Ribavirin (1000 oder 1200 mg/Tag) in Kombination mit Pegasys. Alle Behandlungsarme beinhalteten eine 24 wöchige behandlungsfreie Nachbeobachtungsphase.
• +Alle Patienten erhielten Ribavirin (1'000 oder 1'200 mg/Tag) in Kombination mit Pegasys. Alle Behandlungsarme beinhalteten eine 24 wöchige behandlungsfreie Nachbeobachtungsphase.
• - Pegasys 360/180 oder 180 µg & Ribavirin 1000/1200 mg 72 oder 48 Wochen (N = 942) Patienten mit VR in Woche 12a (N = 876) Pegasys 360/180 oder 180 µg & Ribavirin 1000/1200 mg 72 Wochen (N = 473) SVR bei Patienten mit VR in Woche 12b (N = 100) Pegasys 360/180 oder 180 µg & Ribavirin 1000/1200 mg 48 Wochen (N = 469) SVR bei Patienten mit VR in Woche 12b (N = 57)
• + Pegasys 360/180 oder 180 µg & Ribavirin 1'000/1'200 mg 72 oder 48 Wochen (N = 942) Patienten mit VR in Woche 12a (N = 876) Pegasys 360/180 oder 180 µg & Ribavirin 1'000/1'200 mg 72 Wochen (N = 473) SVR bei Patienten mit VR in Woche 12b (N = 100) Pegasys 360/180 oder 180 µg & Ribavirin 1'000/1'200 mg 48 Wochen (N = 469) SVR bei Patienten mit VR in Woche 12b (N = 57)
• -In der HALT-C-Studie erhielten Patienten mit chronischer Hepatitis C und fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose, die auf eine frühere Behandlung mit Interferon alfa oder pegyliertem Interferon alfa als Monotherapie oder in Kombination mit Ribavirin nicht angesprochen hatten, Pegasys 180 µg/Woche und Ribavirin 1000/1200 mg täglich. Patienten mit nach 20-wöchiger Behandlung nicht mehr nachweisbarer HCV-RNA blieben während insgesamt 48 Wochen unter einer Kombinationstherapie mit Pegasys plus Ribavirin und wurden dann während 24 Wochen nach dem Ende der Behandlung nachbeobachtet. Das anhaltende virologische Ansprechen war vom vorhergehenden Behandlungsschema abhängig. Am schlechtesten war das Behandlungsresultat bei Patienten, die auf pegyliertes Interferon in Kombination mit Ribavirin nicht angesprochen hatten. Sie waren die am schwierigsten zu behandelnde Subpopulation unter den Non-Respondern, und ihr Resultat war mit der Rate des anhaltenden virologischen Ansprechens vergleichbar, die in den 48-Wochen-Behandlungsarmen der Studie MV17150 beobachtet wurde. Trotz einer höheren Rate anhaltenden virologischen Ansprechens bei Non-Respondern auf Monotherapie mit Interferon oder pegyliertem Interferon liegt die Wirksamkeit bei diesen weniger schwierig zu behandelnden Non-Respondern wesentlich unter derjenigen, die man bei bisher unbehandelten Patienten erreichen kann (siehe Tabelle 16).
• +In der HALT-C-Studie erhielten Patienten mit chronischer Hepatitis C und fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose, die auf eine frühere Behandlung mit Interferon alfa oder pegyliertem Interferon alfa als Monotherapie oder in Kombination mit Ribavirin nicht angesprochen hatten, Pegasys 180 µg/Woche und Ribavirin 1'000/1'200 mg täglich. Patienten mit nach 20-wöchiger Behandlung nicht mehr nachweisbarer HCV-RNA blieben während insgesamt 48 Wochen unter einer Kombinationstherapie mit Pegasys plus Ribavirin und wurden dann während 24 Wochen nach dem Ende der Behandlung nachbeobachtet. Das anhaltende virologische Ansprechen war vom vorhergehenden Behandlungsschema abhängig. Am schlechtesten war das Behandlungsresultat bei Patienten, die auf pegyliertes Interferon in Kombination mit Ribavirin nicht angesprochen hatten. Sie waren die am schwierigsten zu behandelnde Subpopulation unter den Non-Respondern, und ihr Resultat war mit der Rate des anhaltenden virologischen Ansprechens vergleichbar, die in den 48-Wochen-Behandlungsarmen der Studie MV17150 beobachtet wurde. Trotz einer höheren Rate anhaltenden virologischen Ansprechens bei Non-Respondern auf Monotherapie mit Interferon oder pegyliertem Interferon liegt die Wirksamkeit bei diesen weniger schwierig zu behandelnden Non-Respondern wesentlich unter derjenigen, die man bei bisher unbehandelten Patienten erreichen kann (siehe Tabelle 16).
• -Bei 34% (28–39%) der Patienten welche mit Pegasys 180 µg behandelt wurden, kam es zu einer anhaltenden Hemmung der Virusreplikation. Im Vergleich dazu kam es nur bei 15% (11–19%) der mit Interferon alfa-2a 3 Mio IU/6 Mio. IU (Roferon A) behandelten Patienten zu einer anhaltenden Hemmung. Bei Patienten mit fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose kam es bei 29% der Patienten, welche mit Pegasys behandelt wurden, zu einer anhaltenden Virushemmung. Im Vergleich kam es bei diesen Patienten nur bei 6% der mit Interferon alfa-2a behandelten Patienten zu einer anhaltenden Hemmung.
• +Bei 34% (28–39%) der Patienten welche mit Pegasys 180 µg behandelt wurden, kam es zu einer anhaltenden Hemmung der Virusreplikation. Im Vergleich dazu kam es nur bei 15% (11–19%) der mit Interferon alfa-2a 3 Mio. IU/6 Mio. IU (Roferon A) behandelten Patienten zu einer anhaltenden Hemmung. Bei Patienten mit fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose kam es bei 29% der Patienten, welche mit Pegasys behandelt wurden, zu einer anhaltenden Virushemmung. Im Vergleich kam es bei diesen Patienten nur bei 6% der mit Interferon alfa-2a behandelten Patienten zu einer anhaltenden Hemmung.
• -Das unerwünschte Wirkungs- und Sicherheitsprofil von Pegasys ist bei Patienten ohne Zirrhose vergleichbar mit dem von Roferon A (Interferon alfa-2a). Bei Patienten mit Zirrhose kam es unter Pegasys häufiger zu Thrombopenien, Dosisreduktionen, Therapieabbrüchen und in der Studie CHC mit Zirrhose verstarben vier Patienten unter oder nach Pegasys (4/183): ein Patient nach 90 µg (1/96) am Tag 456 nach Leberversagen, drei Patienten nach 180 µg (3/87 = 3,4%), davon einer am Tag 397 nach Hämatemesis, Meläna, Leberversagen, einer am Tag 549 an einem metastatischen Adenocarcinom und einer am Tag 81 an den Folgen einer cerebralen Blutung wahrscheinlich ausgelöst durch Thrombopenie. Während nur für die cerebrale Blutung ein Zusammenhang mit Pegasys angenommen wurde, kann der Zusammenhang zwischen Pegasys und Leberversagen bei 2 Patienten nicht ausgeschlossen werden.
• +Das unerwünschte Wirkungs- und Sicherheitsprofil von Pegasys ist bei Patienten ohne Zirrhose vergleichbar mit dem von Roferon A (Interferon alfa-2a). Bei Patienten mit Zirrhose kam es unter Pegasys häufiger zu Thrombopenien, Dosisreduktionen, Therapieabbrüchen und in der Studie CHC mit Zirrhose verstarben vier Patienten unter oder nach Pegasys (4/183): ein Patient nach 90 µg (1/96) am Tag 456 nach Leberversagen, drei Patienten nach 180 µg (3/87 = 3,4%), davon einer am Tag 397 nach Hämatemesis, Meläna, Leberversagen, einer am Tag 549 an einem metastatischen Adenocarcinom und einer am Tag 81 an den Folgen einer zerebralen Blutung wahrscheinlich ausgelöst durch Thrombopenie. Während nur für die zerebrale Blutung ein Zusammenhang mit Pegasys angenommen wurde, kann der Zusammenhang zwischen Pegasys und Leberversagen bei 2 Patienten nicht ausgeschlossen werden.
• -Bei Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C erhöht sich die Konzentration von Peginterferon alfa-2a im Serum, bei wöchentlicher Gabe über 6 bis 8 Wochen, auf das Zwei- bis Dreifache im Vergleich zu einer Einmaldosis. Nach achtwöchiger Behandlung, bei einmal wöchentlicher Verabreichung kommt es zu keinem weiteren Serumkonzentrationsanstieg. Nach 48wöchiger Behandlung liegt das Verhältnis von maximaler zu minimaler Konzentration bei 1,5 bis 2. Die Konzentration von Peginterferon alfa-2a im Serum wird während einer Woche (168 Stunden) aufrechterhalten.
• +Bei Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C erhöht sich die Konzentration von Peginterferon alfa-2a im Serum, bei wöchentlicher Gabe über 6 bis 8 Wochen, auf das Zwei- bis Dreifache im Vergleich zu einer Einmaldosis. Nach achtwöchiger Behandlung, bei einmal wöchentlicher Verabreichung kommt es zu keinem weiteren Serumkonzentrationsanstieg. Nach 48-wöchiger Behandlung liegt das Verhältnis von maximaler zu minimaler Konzentration bei 1,5 bis 2. Die Konzentration von Peginterferon alfa-2a im Serum wird während einer Woche (168 Stunden) aufrechterhalten.
• -Pharmakokinetische Daten, die an 23 Personen mit einer Creatinin-Clearance von über 100 ml/min (normale Nierenfunktion) bis 20 ml/min (schwerwiegende Nierenfunktionsstörung) erhoben wurden, ergaben keinen Hinweis auf einen bedeutsamen Zusammenhang zwischen dem pharmakokinetischen Profil von Peginterferon alfa-2a und der Creatinin-Clearance. Der Einfluss einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Pegasys ist so gering, dass eine Dosisanpassung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen bei einer Creatinin-Clearance >20 ml/min nicht erforderlich ist (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium, die hämodialysiert werden, ist die Pegasys-Clearence um 25% bis 45% reduziert, und eine Dosis von 135 µg führt bei Erstapplikation zu einer ähnlichen Exposition wie eine Dosis von 180 µg bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.
• +Eine klinische Studie evaluierte 50 CHC-Patienten mit entweder mässiger (Creatinin-Clearance 30 bis 50 ml/min) oder schwerer (Creatinin-Clearance weniger als 30 ml/min) Einschränkung der Nierenfunktion oder mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (End Stage Renal Disease, ESRD), welche chronische Hämodialyse (HD) erforderlich machte. Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion, die 180 µg Pegasys einmal wöchentlich erhielten, zeigten ähnliche Peginterferon alfa-2a-Plasmaexpositionen wie Patienten mit normaler Nierenfunktion. Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion, die 180 µg Pegasys einmal wöchentlich erhielten, zeigten eine um 60% höhere Peginterferon alfa-2a-Exposition als Patienten mit normaler Nierenfunktion; deshalb wird bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion eine reduzierte Dosis von 135 µg Pegasys einmal wöchentlich empfohlen. Bei 18 Patienten mit ESRD, die chronische HD benötigten, bewirkte die Verabreichung von 135 µg Pegasys einmal wöchentlich eine um 34% tiefere Peginterferon alfa-2a-Exposition als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Trotz der tieferen Peginterferon alfa-2a-Plasmaexposition waren die Patienten mit ESRD häufiger als alle anderen Gruppen der Studie von schweren unerwünschten Ereignissen betroffen, wahrscheinlich infolge der Schwere und Komplexität von Komorbiditäten in dieser Patientengruppe.
• -November 2015.
• +Mai 2017.