• -Wirkstoff: Agalsidase alfa.
• -Hilfsstoffe: Natrii dihydrogenophosphas monohydricus 3,5 mg, Polysorbatum 20 0,2 µg, Natrii chloridum 8,8 mg, Aqua q.s. ad solutionem pro 1 ml.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Infusionskonzentrat: 1 mg/ml.
• -Eine Durchstechflasche enthält 3,5 mg Agalsidase alfa (in 3,5 ml).
• -Konzentrat zur intravenösen Infusion nach Verdünnen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Wirkstoffe
• +Agalsidase alfa.
• +Hilfsstoffe
• +Natrii dihydrogenophosphas monohydricus 3,5 mg, Polysorbatum 20 0,2 µg, Natrii chloridum 8,8 mg, Aqua q.s. ad solutionem pro 1 ml.
• -Patienten über 65 Jahren
• -Studien an Patienten über 65 Jahren wurden nicht durchgeführt, und für diese Patienten kann derzeit keine Dosierungsverordnung empfohlen werden, da die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit noch nicht nachgewiesen wurden.
• +Ãœbliche Dosierung
• +Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Pädiatrische Patienten
• +Ältere Patienten
• +Studien an Patienten über 65 Jahren wurden nicht durchgeführt, und für diese Patienten kann derzeit keine Dosierungsverordnung empfohlen werden, da die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit noch nicht nachgewiesen wurden.
• +Kinder und Jugendliche
• -Diese IgG-Antikörper schienen sich nach etwa 3-12 Monaten Behandlungszeit zu entwickeln. Nach 12 bis 54 Monaten Therapie waren 17% der mit Replagal behandelten Patienten immer noch Antikörper-positiv, während 7% aufgrund des allmählichen Verschwindens der IgG-Antikörper Anzeichen für die Entwicklung einer immunologischen Toleranz zeigten. Die übrigen 76% blieben durchgehend Antikörper-negativ. Bei den pädiatrischen Patienten im Alter von >7 Jahren wurde während der Studie 1/17 männlichen Patienten positiv auf IgG Antiagalsidase alfa Antikörper getestet. Bei pädiatrischenPatienten im Alter von <7 Jahren wurde 0/7 männlichen Patienten positiv auf IgG Antiagalsidase Antikörper getestet. In den klinischen Prüfungen wurden bei einer sehr begrenzten Anzahl von Patienten grenzwertig positive IgE-Antikörpertiter ohne Zusammenhang mit Anaphylaxie festgestellt.
• +Diese IgG-Antikörper schienen sich nach etwa 3-12 Monaten Behandlungszeit zu entwickeln. Nach 12 bis 54 Monaten Therapie waren 17% der mit Replagal behandelten Patienten immer noch Antikörper-positiv, während 7% aufgrund des allmählichen Verschwindens der IgG-Antikörper Anzeichen für die Entwicklung einer immunologischen Toleranz zeigten. Die übrigen 76% blieben durchgehend Antikörper-negativ. Bei den pädiatrischen Patienten im Alter von >7 Jahren wurde während der Studie 1/17 männlichen Patienten positiv auf IgG Anti-agalsidase alfa Antikörper getestet. Bei pädiatrischen Patienten im Alter von <7 Jahren wurde 0/7 männlichen Patienten positiv auf IgG Anti-agalsidase Antikörper getestet. In den klinischen Prüfungen wurden bei einer sehr begrenzten Anzahl von Patienten grenzwertig positive IgE-Antikörpertiter ohne Zusammenhang mit Anaphylaxie festgestellt.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• +Schwangerschaft
• +Stillzeit
• -Nachfolgend sind diejenigen Nebenwirkungen aufgeführt, die bei den 177 in klinischen Studien mit Replagal behandelten Patienten berichtet wurden, darunter 21 Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium in der Vorgeschichte, 17 weibliche Patienten sowie 24 pädiatrische Patienten im Alter von >7 Jahren. Spontanmeldungen nach Markteinführung sind ebenfalls aufgeführt.
• +Nachfolgend sind diejenigen Nebenwirkungen aufgeführt, die bei den 344 in klinischen Studien mit Replagal behandelten Patienten berichtet wurden, darunter 21 Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium in der Vorgeschichte, 98 weibliche Patienten sowie 30 pädiatrische Patienten im Alter von ≤18 Jahren. Spontanmeldungen nach Markteinführung sind ebenfalls aufgeführt.
• -Immunsystem
• -Gelegentlich: anaphylaktische Reaktion, Ãœberempfindlichkeit.
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Häufig: Ãœberempfindlichkeit.
• +Gelegentlich: anaphylaktische Reaktion.
• -Häufig: peripheres Oedem.
• -Nervensystem
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (19%).
• -Häufig: Schwindel, Dysgeusia, neuropathische Schmerzen, Tremor, Hypersomnie, Hypästhesie, Parästhesie.
• +Sehr häufig: peripheres Oedem (12,5%).
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (47,9%), Schwindel (32,8%), neuropathische Schmerzen (13,6%), Tremor (11%), Hypästhesie (15,7%), Parästhesie (23,8%).
• +Häufig: Dysgeusia, Hypersomnie.
• -Augen
• -Häufig: verminderter Corneareflex, erhöhte Lacrimation.
• -Ohr und Innenohr
• -Häufig: Tinnitus, Verschlechterung eines Tinnitus.
• -Herz
• -Häufig: Tachykardie, Palpitationen.
• -Nicht bekannt: kardiale Arrhythmien (Vorhof-Flimmern, ventrikuläre Extrasystolen, Tachyarrhythmie), myokardiale Ischämie und Herzversagen.
• -Gefässe
• -Sehr häufig: Rötung (10,5%).
• -Häufig: Hypertonie.
• -Nicht bekannt: Hypotonie.
• -Atmungsorgane
• -Häufig: Husten, Heiserkeit, Engegefühl im Rachen, Dyspnoe, Nasopharyngitis, Pharyngitis, verstärkte Sekretion im Rachenraum, Rhinorrhoe.
• -Gelegentlich: verminderte Sauerstoffsättigung.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Sehr häufig: Ãœbelkeit (13,7%).
• -Häufig: Diarrhoe, Erbrechen, Bauchschmerzen/Missempfindung im Bauchraum.
• -Haut
• -Häufig: Akne, Erythem, Pruritus, Ausschlag, Livedo reticularis.
• -Gelegentlich: angioneurotisches Ödem, Urtikaria.
• -Nicht bekannt: Hyperhidrosis.
• -Muskelskelettsystem
• -Häufig: muskuloskeletale Beschwerden, Myalgie, Rückenschmerzen, Schmerzen in den Gliedmassen, periphere Schwellungen, Arthralgie, Anschwellen der Gelenke.
• +Augenerkrankungen
• +Häufig: erhöhte Lacrimation.
• +Gelegentlich: verminderter Corneareflex.
• +Herzerkrankungen
• +Sehr häufig: Palpitationen (18%).
• +Häufig: Vorhof-Flimmern, Tachykardie.
• +Gelegentlich: Tachyarrhythmie.
• +Nicht bekannt: Ventrikuläre Extrasystolen, myokardiale Ischämie und Herzversagen.
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• +Sehr häufig: Tinnitus (11,9%)
• +Häufig: Tinnitus verschlimmert
• +Gefässerkrankungen
• +Häufig: Bluthochdruck, Hypotonie, Hitzewallungen.
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Sehr häufig: Dyspnoe (20,9%), Husten (35,4%), Nasopharyngitis (25,5%), Pharyngitis (15,1%).
• +Häufig: Heiserkeit, Engegefühl im Rachen, Rhinorrhoe.
• +Gelegentlich: verstärkte Sekretion im Rachenraum.verminderte Sauerstoffsättigung.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig: Erbrechen (33,4%), Durchfall (36,3%), Bauchschmerzen (21,8%), Ãœbelkeit (38,6%).
• +Häufig: Missempfindung im Bauchraum.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Sehr häufig: Ausschlag (13,6%)
• +Häufig: Urtikaria, Akne, Hyperhidrosis, Erythem, Pruritus.
• +Gelegentlich: angioneurotisches Ödem, Livedo reticularis.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Sehr häufig: Arthralgie (30,2%), Schmerzen in den Gliedmassen (20,3%), Myalgie (16,2%), Rückenschmerzen (29,6%).
• +Häufig: muskuloskeletale Beschwerden, periphere Schwellungen, Gelenkschwellung.
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Sehr häufig: Muskelstarre (17%), Pyrexie (11,8%), Schmerzen und Beschwerden (11,1%), Müdigkeit (10,5%), Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion (13,7%).
• -Häufig: erhöhte Müdigkeit, Wärmegefühl, Kältegefühl, Asthenie, Schmerzen im Brustkorb, Engegefühl im Brustkorb, Influenza-artige Symptome, Ausschlag an der Injektionsstelle, Unwohlsein.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Sehr häufig: Schmerzen im Brustkorb (18,9%), Muskelstarre (14,5%), Pyrexie (28,2%), Schmerzen (17,4%), Asthenie (14,8%), Müdigkeit (36,6%), Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion (13,7%).
• +Häufig: erhöhte Müdigkeit, Wärmegefühl, Kältegefühl, Engegefühl im Brustkorb, Influenza-artige Symptome, Unwohlsein.
• +Gelegentlich: Ausschlag an der Injektionsstelle.
• +Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -ATC-Code: A16AB03
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• +ATC-Code
• +A16AB03.
• +Wirkungsmechanismus
• +Pharmakodynamik
• -Kinder und Jugendliche
• +Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
• -Den erwachsenen männlichen Patienten wurden Einzeldosierungen im Bereich von 0,007-0,2 mg Enzym pro kg Körpergewicht durch 20-40 Minuten dauernde intravenöse Infusionen verabreicht, während die weiblichen Patienten 0,2 mg Enzym pro kg Körpergewicht durch 40 Minuten dauernde Infusion erhielten.
• -Die pharmakokinetischen Parameter waren bei männlichen und weiblichen Patienten nicht signifikant unterschiedlich. Die Eliminations-Halbwertzeit betrug 108 ± 17 Minuten bei männlichen Patienten, verglichen mit 89 ± 28 Minuten bei weiblichen Patienten, und das Verteilungsvolumen betrug bei beiden Geschlechtern etwa 17% Körpergewicht. Die nach Körpergewicht normierte Clearance betrug 2,66 bzw. 2,10 ml/Min/kg bei männlichen bzw. weiblichen Patienten. Aufgrund der Ähnlichkeit der pharmakokinetischen Eigenschaften von Agalsidase alfa bei männlichen und weiblichen Patienten wird erwartet, dass die Gewebeverteilung in den wichtigsten Geweben und Organen bei männlichen und weiblichen Patienten ebenfalls vergleichbar ist.
• -Bei Kindern im Alter von 7-18 Jahren erfolgte die Clearance von Replagal aus dem Kreislauf bei einer Dosierung von 0,2 mg/kg schneller als bei Erwachsenen. Die durchschnittliche Clearance von Replagal bei Kindern im Alter von 7-11 Jahren, bei Jugendlichen im Alter von 12-18 Jahren bzw. bei Erwachsenen betrug 4,2 ml/Min/kg, 3,1 ml/Min/kg bzw. 2,3 ml/Min/kg. Die pharmakodynamischen Daten deuten darauf hin, dass bei einer Replagal-Dosierung von 0,2 mg/kg der Rückgang von Gb3 im Plasma bei Jugendlichen und kleinen Kindern mehr oder weniger vergleichbar ist (siehe «Pharmakodynamik»).
• +Die pharmakokinetischen Parameter waren bei männlichen und weiblichen Patienten nicht signifikant unterschiedlich.
• +Absorption
• +Den erwachsenen männlichen Patienten wurden Einzeldosierungen im Bereich von 0,007-0,2 mg Enzym pro kg Körpergewicht durch 20-40 Minuten dauernde intravenöse Infusionen verabreicht, während die weiblichen Patienten 0,2 mg Enzym pro kg Körpergewicht durch 40 Minuten dauernde Infusion erhielten.
• +Distribution
• +Aufgrund der Ähnlichkeit der pharmakokinetischen Eigenschaften von Agalsidase alfa bei männlichen und weiblichen Patienten wird erwartet, dass die Gewebeverteilung in den wichtigsten Geweben und Organen bei männlichen und weiblichen Patienten ebenfalls vergleichbar ist.
• +Metabolismus
• -Agalsidase alfa ist ein Protein, und es kann angenommen werden, dass der Abbau dem Stoffwechselweg anderer Proteine folgen wird, z.B. Peptid-Hydrolyse.
• -Die renale Elimination von Agalsidase alfa wird als unwesentlicherer Ausscheidungsweg betrachtet, da die pharmakokinetischen Parameter durch eine eingeschränkte Nierenfunktion nicht verändert werden. Da erwartet wird, dass der Metabolismus über Peptid-Hydrolyse erfolgt, wird nicht erwartet, dass Leberfunktionsstörungen die Pharmakokinetik von Agalsidase alfa in klinisch signifikanter Weise beeinflussen werden.
• +Elimination
• +Die Eliminations-Halbwertzeit betrug 108 ± 17 Minuten bei männlichen Patienten, verglichen mit 89 ± 28 Minuten bei weiblichen Patienten, und das Verteilungsvolumen betrug bei beiden Geschlechtern etwa 17% Körpergewicht. Die nach Körpergewicht normierte Clearance betrug 2,66 bzw. 2,10 ml/Min/kg bei männlichen bzw. weiblichen Patienten. Agalsidase alfa ist ein Protein, und es kann angenommen werden, dass der Abbau dem Stoffwechselweg anderer Proteine folgen wird, z.B. Peptid-Hydrolyse.
• +Leberfunktionsstörungen
• +Da erwartet wird, dass der Metabolismus über Peptid-Hydrolyse erfolgt, wird nicht erwartet, dass Leberfunktionsstörungen die Pharmakokinetik von Agalsidase alfa in klinisch signifikanter Weise beeinflussen werden.
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Die renale Elimination von Agalsidase alfa wird als unwesentlicherer Ausscheidungsweg betrachtet, da die pharmakokinetischen Parameter durch eine eingeschränkte Nierenfunktion nicht verändert werden.
• +Kinder und Jugendliche
• +Bei Kindern im Alter von 7-18 Jahren erfolgte die Clearance von Replagal aus dem Kreislauf bei einer Dosierung von 0,2 mg/kg schneller als bei Erwachsenen. Die durchschnittliche Clearance von Replagal bei Kindern im Alter von 7-11 Jahren, bei Jugendlichen im Alter von 12-18 Jahren bzw. bei Erwachsenen betrug 4,2 ml/Min/kg, 3,1 ml/Min/kg bzw. 2,3 ml/Min/kg. Die pharmakodynamischen Daten deuten darauf hin, dass bei einer Replagal-Dosierung von 0,2 mg/kg der Rückgang von Gb3 im Plasma bei Jugendlichen und kleinen Kindern mehr oder weniger vergleichbar ist (siehe «Pharmakodynamik»).
• -Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• +Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit EXP bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Das Arzneimittel muss in der Originalpackung im Kühlschrank (2-8 °C) gelagert werden.
• +Im Kühlschrank (2-8°C) in der Originalverpackung lagern.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -•Berechnen Sie die Dosis und die Anzahl der benötigten Replagal-Durchstechflaschen auf der Basis des Körpergewichtes, z.B. würden für eine Infusion bei einem 70 kg schweren Patienten 4 Durchstechflaschen benötigt.
• -•Verdünnen Sie das Gesamtvolumen des benötigten Replagal-Konzentrats in 100 ml 0,9%iger Natriumchlorid-Infusionslösung. Es ist unbedingt darauf zu achten, dass die Sterilität der zubereiteten Lösung sichergestellt ist, da Replagal keine Konservierungsmittel oder bakteriostatische Mittel enthält; die aseptische Arbeitsweise ist einzuhalten. Nach der Verdünnung sollte die Lösung vorsichtig gemischt, aber nicht geschüttelt werden.
• -• Da die Lösung kein Konservierungsmittel enthält, wird empfohlen, den Infusionsvorgang so schnell wie möglich nach der Verdünnung zu beginnen.
• -• Die Lösung muss vor der Anwendung optisch auf Feststoffteilchen, Trübung oder Verfärbung untersucht werden.
• -• Verabreichen Sie die Infusionslösung über eine Zeitdauer von 40 Minuten über eine intravenöse Leitung mit integriertem Filter.
• -• Replagal nicht gleichzeitig mit anderen Mitteln über dieselbe intravenöse Leitung infundieren. Die Lösung ist nur zur einmaligen Anwendung vorgesehen. Nicht verwendete Teile der Lösung oder Abfallmaterialien sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
• +·Berechnen Sie die Dosis und die Anzahl der benötigten Replagal-Durchstechflaschen auf der Basis des Körpergewichtes, z.B. würden für eine Infusion bei einem 70 kg schweren Patienten 4 Durchstechflaschen benötigt.
• +·Verdünnen Sie das Gesamtvolumen des benötigten Replagal-Konzentrats in 100 ml 0,9%iger Natriumchlorid-Infusionslösung. Es ist unbedingt darauf zu achten, dass die Sterilität der zubereiteten Lösung sichergestellt ist, da Replagal keine Konservierungsmittel oder bakteriostatische Mittel enthält; die aseptische Arbeitsweise ist einzuhalten. Nach der Verdünnung sollte die Lösung vorsichtig gemischt, aber nicht geschüttelt werden.
• +·Da die Lösung kein Konservierungsmittel enthält, wird empfohlen, den Infusionsvorgang so schnell wie möglich nach der Verdünnung zu beginnen.
• +·Die Lösung muss vor der Anwendung optisch auf Feststoffteilchen, Trübung oder Verfärbung untersucht werden.
• +·Verabreichen Sie die Infusionslösung über eine Zeitdauer von 40 Minuten über eine intravenöse Leitung mit integriertem Filter.
• +·Replagal nicht gleichzeitig mit anderen Mitteln über dieselbe intravenöse Leitung infundieren. Die Lösung ist nur zur einmaligen Anwendung vorgesehen. Nicht verwendete Teile der Lösung oder Abfallmaterialien sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
• -Dezember 2014.
• +Juli 2020.