• -Tacrolimus.
• +Tacrolimus (als Tacrolimus-Monohydrat).
• -Weisses Vaselin, flüssiges Paraffin, Propylencarbonat, gebleichtes Wachs, Hartparaffin, Butylhydroxytoluol (E 321), all-rac-α-Tocopherol (E 307).
• +Weisses Vaselin, flüssiges Paraffin, Propylencarbonat, gebleichtes Wachs, Hartparaffin, Butylhydroxytoluol (E 321) 0,02 mg/g, all-rac-α-Tocopherol (E 307).
• -Protopic ist indiziert zur Behandlung akuter Exazerbationen von mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis als «second-line»-Therapie, falls die herkömmliche Behandlung nicht genügend wirksam ist oder Nebenwirkungen auftreten.
• +Protopic ist indiziert zur Behandlung akuter Exazerbationen von mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis als «second-line»-Therapie, falls die herkömmliche Behandlung nicht genügend wirksam ist oder unerwünschte Wirkungen auftreten.
• -Erwachsene: zweimal täglich eine dünne Schicht Salbe 0,03% oder 0,1% auf die Hautläsionen auftragen. Der behandelnde Arzt /die behandelnde Ärztin entscheidet über die angemessene Dosierung entsprechend dem Schweregrad der Erkrankung. Die Wirksamkeit der Salbe ist sowohl für die 0,03%ige als auch für die 0,1%ige Dosierung erwiesen. Einige Studien haben eine grössere Wirksamkeit der 0,1%igen Dosierung gezeigt, während die lokalen Nebenwirkungen bei der schwächeren Dosierung geringer sind.
• -Kinder ab zwei Jahren und Jugendliche: zweimal täglich eine dünne Schicht Salbe 0,03% auf die Hautläsionen auftragen.
• -Protopic darf bei Kindern unter 2 Jahren nicht angewendet werden.
• -Behandlungsdauer
• +Erwachsene
• +2x täglich eine dünne Schicht Protopic 0,03% oder 0,1% auf die Hautläsionen auftragen. Der behandelnde Arzt bzw. die behandelnde Ärztin entscheidet über die angemessene Dosierung entsprechend dem Schweregrad der Erkrankung. Die Wirksamkeit von Protopic ist sowohl für die 0,03%ige als auch für die 0,1%ige Dosierung erwiesen. Einige Studien haben eine grössere Wirksamkeit der 0,1%igen Dosierung gezeigt, während die lokalen unerwünschten Wirkungen bei der schwächeren Dosierung geringer sind.
• +Therapiedauer
• -Der behandelnde Arzt/die behandelnde Ärztin hat dem Patienten geeignete Sonnenschutzmassnahmen zu empfehlen, wie zum Beispiel: Vermeidung von Aufenthalt an der Sonne, Anwendung von Lichtschutzmitteln und Abdeckung der Haut mit entsprechender Kleidung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Der behandelnde Arzt bzw. die behandelnde Ärztin hat dem Patienten geeignete Sonnenschutzmassnahmen zu empfehlen, wie Vermeidung von Aufenthalt an der Sonne, Anwendung von Lichtschutzmitteln und Abdeckung der Haut mit entsprechender Kleidung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Kinder (ab 2 Jahren) und Jugendliche
• +2x täglich eine dünne Schicht Protopic 0,03% auf die Hautläsionen auftragen.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern unter zwei Jahren ist nicht gezeigt. Protopic darf bei Kindern unter 2 Jahren nicht angewendet werden.
• +
• -Protopic ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit auf Makrolide im Allgemeinen, auf Tacrolimus oder auf einen der Hilfsstoffe der Salbe.
• +Überempfindlichkeit auf Makrolide im Allgemeinen, auf den Wirkstoff Tacrolimus oder auf einen der Hilfsstoffe der Salbe.
• -Aufgrund des Risikos einer dauerhaft erhöhten systemischen Resorption von Tacrolimus ist die Anwendung von Protopic Salbe bei Patienten mit genetisch bedingten Anomalien der Hautbarriere, z.B. Netherton-Syndrom, lamellärer Ichthyose, generalisierter Erythrodermie oder kutaner Graft-versus-Host-Reaktion nicht empfohlen. Bei Patienten mit generalisierter Erythrodermie ist die Unbedenklichkeit von Protopic Salbe nicht erwiesen.
• +Aufgrund des Risikos einer dauerhaft erhöhten systemischen Resorption von Tacrolimus ist die Anwendung von Protopic bei Patienten mit genetisch bedingten Anomalien der Hautbarriere, z.B. Netherton-Syndrom, lamellärer Ichthyose, generalisierter Erythrodermie oder kutaner Graft-versus-Host-Reaktion nicht empfohlen. Bei Patienten mit generalisierter Erythrodermie ist die Unbedenklichkeit von Protopic nicht erwiesen.
• -Die Auswirkung der Behandlung mit Protopic Salbe auf das sich entwickelnde Immunsystem bei Kindern, speziell bei Kleinkindern, ist nicht bekannt.
• -Relative Anwendungsbeschränkungen:
• -Eine übermässige Exposition der behandelten Hautpartien mit ultraviolettem Licht (UV-, UVA- oder UVB-Strahlen) – beispielsweise an der Sonne oder in einem Solarium – ist während der gesamten Behandlungsdauer zu vermeiden (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Der behandelnde Arzt/die behandelnde Ärztin hat dem Patienten geeignete Sonnenschutzmassnahmen zu empfehlen, wie beispielsweise: minimaler Aufenthalt an der Sonne, Anwendung von Lichtschutzmitteln und Abdecken der Haut mit entsprechender Kleidung.
• -Protopic Salbe darf nicht auf Hautläsionen aufgetragen werden, die möglicherweise maligne oder prämaligne sind.
• +Die Auswirkung der Behandlung mit Protopic auf das sich entwickelnde Immunsystem bei Kindern, speziell bei Kleinkindern, ist nicht bekannt.
• +Relative Anwendungsbeschränkungen
• +Eine übermässige Exposition der behandelten Hautpartien mit ultraviolettem Licht (UV-, UVA- oder UVB-Strahlen) – beispielsweise an der Sonne oder in einem Solarium – ist während der gesamten Behandlungsdauer zu vermeiden (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Der behandelnde Arzt bzw. die behandelnde Ärztin hat dem Patienten geeignete Sonnenschutzmassnahmen zu empfehlen, wie minimaler Aufenthalt an der Sonne, Anwendung von Lichtschutzmitteln und Abdecken der Haut mit entsprechender Kleidung.
• +Protopic darf nicht auf Hautläsionen aufgetragen werden, die möglicherweise maligne oder prämaligne sind.
• -Protopic Salbe ist nicht auf die Wirksamkeit und Verträglichkeit bei der Behandlung einer atopischen Dermatitis mit klinischen Zeichen einer Infektion untersucht worden. Vor Beginn der Behandlung mit Protopic Salbe müssen klinische Anzeichen einer Infektion an den zu behandelnden Stellen zuerst behandelt werden. Patienten mit atopischer Dermatitis neigen zu oberflächlichen Hautinfektionen. Bei einer Behandlung mit Protopic kann das Risiko einer Follikulitis und einer Infektion mit Herpesviren erhöht sein (Herpes simplex-Dermatitis [Eczema herpeticatum], Herpes simplex [Herpes labialis], Kaposi's varicelliforme Eruption).
• +Protopic ist nicht auf die Wirksamkeit und Verträglichkeit bei der Behandlung einer atopischen Dermatitis mit klinischen Zeichen einer Infektion untersucht worden. Vor Beginn der Behandlung mit Protopic müssen klinische Anzeichen einer Infektion an den zu behandelnden Stellen zuerst behandelt werden. Patienten mit atopischer Dermatitis neigen zu oberflächlichen Hautinfektionen. Bei einer Behandlung mit Protopic kann das Risiko einer Follikulitis und einer Infektion mit Herpesviren erhöht sein (Herpes simplex-Dermatitis [Eczema herpeticatum], Herpes simplex [Herpes labialis], Kaposi's varicelliforme Eruption).
• -Protopic Salbe enthält Butylhydroxytoluol (E 321), welches lokale Hautreaktionen (z.B. Kontaktdermatitis) oder Irritationen der Augen und Schleimhäute auslösen kann.
• -Impfungen: vgl. «Interaktionen».
• +Impfungen: siehe «Interaktionen».
• +Hilfsstoffe
• +Protopic enthält Butylhydroxytoluol (E 321), welches örtlich begrenzt Hautreizungen (z.B. Kontaktdermatitis), Reizungen der Augen und der Schleimhäute hervorrufen kann.
• -Nach kutaner Applikation von Tacrolimus Salbe ist die systemische Resorption gering (vgl. «Pharmakokinetik»). Dennoch kann die Möglichkeit des Auftretens von Interaktionen nicht ausgeschlossen werden, so dass die gleichzeitige systemische Verabreichung von bekannten CYP3A4-Hemmern (z.B. Erythromycin, Itraconazol, Ketoconazol und Diltiazem) bei Patienten mit ausgedehnter und/oder erythrodermischer Erkrankung mit Vorsicht erfolgen sollte. Über die gleichzeitige Anwendung von systemisch verabreichten Steroiden oder Immunsuppressiva liegen keine Angaben vor.
• +Nach kutaner Applikation von Protopic ist die systemische Resorption gering (siehe «Pharmakokinetik»). Dennoch kann die Möglichkeit des Auftretens von Interaktionen nicht ausgeschlossen werden, so dass die gleichzeitige systemische Verabreichung von bekannten CYP3A4-Hemmern (z.B. Erythromycin, Itraconazol, Ketoconazol und Diltiazem) bei Patienten mit ausgedehnter und/oder erythrodermischer Erkrankung mit Vorsicht erfolgen sollte. Über die gleichzeitige Anwendung von systemisch verabreichten Steroiden oder Immunsuppressiva liegen keine Angaben vor.
• -Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Protopic bei schwangeren Frauen vor. Tierversuche haben lediglich nach systemischer Verabreichung von eindeutig toxischen Dosen eine toxische Wirkung von Tacrolimus auf die Reproduktionsfunktionen nachgewiesen. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• +Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Protopic bei schwangeren Frauen vor. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Die Auswirkungen auf die Fähigkeit, Fahrzeuge zu lenken und Maschinen zu bedienen, sind nicht untersucht worden. Protopic Salbe wird auf topischem Wege verabreicht und Auswirkungen auf das Reaktionsvermögen beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen sind wenig wahrscheinlich.
• +Die Auswirkungen auf die Fähigkeit, Fahrzeuge zu lenken und Maschinen zu bedienen, sind nicht untersucht worden. Protopic wird auf topischem Wege verabreicht und Auswirkungen auf das Reaktionsvermögen beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen sind wenig wahrscheinlich.
• -In klinischen Studien traten bei etwa 50% aller Patienten unerwünschten Wirkungen in Form von Hautreizungen im behandelten Bereich auf. Brennen und Jucken traten sehr häufig auf, waren gewöhnlich leicht bis mittelstark und verschwanden in der Regel innerhalb einer Woche nach Behandlungsbeginn wieder. Hautrötung war eine häufige Erscheinung. Wärmegefühl, Schmerz, Parästhesie und Ausschlag an den Behandlungsstellen wurden ebenfalls häufig beobachtet. Unverträglichkeit gegenüber Alkohol (Rötung der Gesichtshaut oder Hautreizungen nach dem Genuss alkoholischer Getränke) war häufig.
• +Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• +In klinischen Studien traten bei etwa 50% aller Patienten unerwünschte Wirkungen in Form von Hautreizungen im behandelten Bereich auf. Brennen und Jucken traten sehr häufig auf, waren gewöhnlich leicht bis mittelstark und verschwanden in der Regel innerhalb einer Woche nach Behandlungsbeginn wieder. Hautrötung war eine häufige Erscheinung. Wärmegefühl, Schmerz, Parästhesie und Ausschlag an den Behandlungsstellen wurden ebenfalls häufig beobachtet. Unverträglichkeit gegenüber Alkohol (Rötung der Gesichtshaut oder Hautreizungen nach dem Genuss alkoholischer Getränke) war häufig.
• -Im Folgenden sind die Nebenwirkungen, bei denen ein Zusammenhang mit der Anwendung von Protopic vermutet wird, nach den Organsystemen aufgeführt. Die Häufigkeit wird wie folgt definiert: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1000, <1/100) und Nicht bekannt (nach dem Inverkehrbringen berichtet).
• -
• +Liste der unerwünschten Wirkungen
• +Im Folgenden sind die unerwünschten Wirkungen, bei denen ein Zusammenhang mit der Anwendung von Protopic vermutet wird, nach MedDRA-Systemorganklassen aufgeführt. Die Häufigkeit wird wie folgt definiert:
• +«Sehr häufig» (>1/10)
• +«häufig» (>1/100, <1/10)
• +«gelegentlich (>1/1'000<1/100)
• +«nicht bekannt» (nach dem Inverkehrbringen berichtet; kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Häufig: Lokale Hautinfektion unabhängig von der jeweiligen Ätiologie, einschliesslich aber nicht begrenzt auf: Eczema herpeticum, Follikulitis, Herpes simplex, Herpes-Infektion, Kaposis varicelliforme Eruption*
• +* Diese unerwünschte Wirkung wurde nach dem Inverkehrbringen berichtet.
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Häufig: Alkoholunverträglichkeit (Rötung der Gesichtshaut oder Hautreizung nach Genuss alkoholischer Getränke).
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Häufig: Parästhesien und Dysästhesien (Hyperästhesie, Brennen).
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzgewebes
• +Häufig: Pruritus.
• +Gelegentlich: Akne.
• +Nicht bekannt: Rosaceea.
• +
• -Nicht bekannt: Ödem an der Applikationsstelle.
• -Infektionen und Infestationen
• -Häufig: Lokale Hautinfektion unabhängig von der jeweiligen Ätiologie, einschliesslich aber nicht begrenzt auf: Ekzema herpeticatum, Follikulitis, Herpes simplex, Herpes-Infektion, Kaposis varicelliforme Eruption*.
• -* Diese Nebenwirkung wurde nach dem Inverkehrbringen berichtet.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Häufig: Pruritus.
• -Gelegentlich: Akne.
• -Nicht bekannt: Rosacea.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Parästhesien und Dysästhesien (Hyperästhesie, Brennen).
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Alkoholunverträglichkeit (Rötung der Gesichtshaut oder Hautreizung nach Genuss alkoholischer Getränke).
• +Nicht bekannt: Ödem an der Applikationsstelle
• -Nach Vermarktungsbeginn: Fälle von Tumoren, einschliesslich Haut- und anderer Lymphom-Formen, und Hauttumoren wurden bei Patienten, die Tacrolimus Salbe anwendeten, berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Fälle von Tumoren, einschliesslich Haut- und anderer Lymphom-Formen, und Hauttumoren wurden bei Patienten, die Tacrolimus Salbe anwendeten, berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Eine Überdosierung ist bei topischer Anwendung unwahrscheinlich. Wird das Präparat versehentlich eingenommen, so können unterstützende Massnahmen erforderlich sein. Dazu gehören eine Überwachung der Vitalzeichen und des klinischen Status.
• +Eine Überdosierung ist bei topischer Anwendung unwahrscheinlich. Wird das Arzneimittel versehentlich eingenommen, so können unterstützende Massnahmen erforderlich sein. Dazu gehören eine Überwachung der Vitalzeichen und des klinischen Status.
• -In vivo unterdrückt Tacrolimus Salbe Entzündungsreaktionen in experimentellen und spontanen Dermatitismodellen, die mit der atopischen Dermatitis beim Menschen vergleichbar sind. Ferner hat sie sich in Tiermodellen mit verzögerter Überempfindlichkeit als wirksam erwiesen.
• +In vivo unterdrückt Protopic Entzündungsreaktionen in experimentellen und spontanen Dermatitismodellen, die mit der atopischen Dermatitis beim Menschen vergleichbar sind. Ferner hat sie sich in Tiermodellen mit verzögerter Überempfindlichkeit als wirksam erwiesen.
• -Protopic Salbe wurde im Rahmen von fünf kontrollierten doppelblinden Phase III-Studien geprüft. Diese Studien wurden an einem Kollektiv von insgesamt 2113 Patienten durchgeführt, wovon 1414 mit Protopic behandelt wurden. Drei von ihnen wurden an einem Kollektiv von insgesamt 1202 Erwachsenen durchgeführt, wovon 804 mit Protopic behandelt wurden. Die beiden anderen Studien wurden an einem Kollektiv von insgesamt 911 Kindern durchgeführt, wovon 610 mit Protopic behandelt wurden.
• +Protopic wurde im Rahmen von fünf kontrollierten doppelblinden Phase III-Studien geprüft. Diese Studien wurden an einem Kollektiv von insgesamt 2113 Patienten durchgeführt, wovon 1414 mit Protopic behandelt wurden. Drei von ihnen wurden an einem Kollektiv von insgesamt 1202 Erwachsenen durchgeführt, wovon 804 mit Protopic behandelt wurden. Die beiden anderen Studien wurden an einem Kollektiv von insgesamt 911 Kindern durchgeführt, wovon 610 mit Protopic behandelt wurden.
• -In den europäischen Studien war die Wirkung von Protopic Salbe 0,1% bei Erwachsenen vergleichbar mit jener von Hydrocortisonbutyrat. Protopic Salbe 0,1% und 0,03% erwiesen sich bei Kindern als signifikant wirksamer als Hydrocortisonacetat. Die beiden sekundären Kriterien erzielten Ergebnisse haben in allen Fällen die Resultate bei den primären Kriterien bestätigt. In den meisten Fällen trat die Wirkung in der ersten Behandlungswoche ein.
• -In einer siebenmonatigen, randomisierten, doppelblinden Phase-II-Parallelgruppenstudie erhielten pädiatrische Patienten (2-11 Jahre) mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis eine topische Behandlung mit Protopic Salbe 0.03% oder mit einem Therapieregime mit 1%iger Hydrocortisonacetat-Salbe / 0.1%iger Hydrocortisonbutyrat-Salbe. Die Patienten erhielten eine Primärimmunisierung und eine Boosterimpfung mit einem proteinkonjugierten Impfstoff gegen Neisseria meningitidis Serogruppe C. Eine Kontrollgruppe mit gesunden Kindern (die nicht an atopischer Dermatitis litten) erhielt nur die Impf- und die Boosterdosis.
• -Der Anteil der Patienten [95%-KI] mit einem SBA-Titer ≥8 in Woche 5 (primärer Endpunkt, Per-Protokoll-Set) war in allen Gruppen vergleichbar: Hydrocortisonsalbe 110/111=99% [97.3%, 100%], Tacrolimus-Salbe 118/121=98% [94,8%, 100%]; Kontrolle 43/44=98% [93,3%, 100%]. Die beiden Behandlungsgruppen erwiesen sich als Äquivalent, wie anhand des zweiseitigen 95%-KI für die Differenz (Gruppe mit Tacrolimussalbe - Gruppe mit Hydrocortisonsalbe) von [-6,2%, 2,8%] gezeigt wurde, welches innerhalb der vordefinierten Äquivalenzgrenzen lag [-20%, 20%]. Es ist unwahrscheinlich, dass Protopic bei Anwendung an immunkompetenten Kindern eine klinische relevante Beeinträchtigung der humoralen Immunantwort auf proteinkonjugierte Impfstoffe verursacht.
• +In den europäischen Studien war die Wirkung von Protopic 0,1% bei Erwachsenen vergleichbar mit jener von Hydrocortisonbutyrat. Protopic 0,1% und 0,03% erwiesen sich bei Kindern als signifikant wirksamer als Hydrocortisonacetat. Die bei den sekundären Kriterien erzielten Ergebnisse haben in allen Fällen die Resultate bei den primären Kriterien bestätigt. In den meisten Fällen trat die Wirkung in der ersten Behandlungswoche ein.
• +In einer siebenmonatigen, randomisierten, doppelblinden Phase-II-Parallelgruppenstudie erhielten pädiatrische Patienten (2-11 Jahre) mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis eine topische Behandlung mit Protopic 0.03% oder mit einem Therapieregime mit 1%iger Hydrocortisonacetat-Salbe / 0.1%iger Hydrocortisonbutyrat-Salbe. Die Patienten erhielten eine Primärimmunisierung und eine Boosterimpfung mit einem proteinkonjugierten Impfstoff gegen Neisseria meningitidis Serogruppe C. Eine Kontrollgruppe mit gesunden Kindern (die nicht an atopischer Dermatitis litten) erhielt nur die Impf- und die Boosterdosis.
• +Der Anteil der Patienten [95%-KI] mit einem SBA-Titer ≥8 in Woche 5 (primärer Endpunkt, Per-Protokoll-Set) war in allen Gruppen vergleichbar: Hydrocortisonsalbe 110/111=99% [97.3%, 100%], Tacrolimus-Salbe 118/121=98% [94.8%, 100%]; Kontrolle 43/44=98% [93.3%, 100%]. Die beiden Behandlungsgruppen erwiesen sich als Äquivalent, wie anhand des zweiseitigen 95%-KI für die Differenz (Gruppe mit Tacrolimussalbe - Gruppe mit Hydrocortisonsalbe) von [-6.2%, 2.8%] gezeigt wurde, welches innerhalb der vordefinierten Äquivalenzgrenzen lag [-20%, 20%]. Es ist unwahrscheinlich, dass Protopic bei Anwendung an immunkompetenten Kindern eine klinische relevante Beeinträchtigung der humoralen Immunantwort auf proteinkonjugierte Impfstoffe verursacht.
• -Untersuchungen an gesunden Probanden zeigen, dass die Blutspiegel nach einmaliger oder mehrmaliger topischer Applikation von Tacrolimussalbe niedrig bis nicht bestimmbar waren.
• +Untersuchungen an gesunden Probanden zeigen, dass die Blutspiegel nach einmaliger oder mehrmaliger topischer Applikation von Protopic niedrig bis nicht bestimmbar waren.
• -Bei den meisten Patienten mit atopischer Dermatitis (Erwachsene und Kinder), die mit einer ein- oder mehrmaligen Applikation von Tacrolimus Salbe (0,03-0,1%) behandelt wurden, lagen die Blutspiegel unter 1,0 ng/ml. In den Fällen, in denen Konzentrationen über 1,0 ng/ml gemessen wurden, waren diese nur vorübergehend. Die systemische Verfügbarkeit nimmt zu, je grösser die behandelten Bereiche sind.
• -Ausmass und Rate der topischen Resorption nehmen jedoch beide mit Fortschreiten des Heilungsprozesses ab. Sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern, bei denen etwa 50% der Körperoberfläche behandelt wurden, war die systemische Verfügbarkeit (d.h. AUC) von Tacrolimus aus Protopic Salbe ungefähr 30-mal geringer als bei oraler Behandlung nach Nieren- oder Lebertransplantation mit immunsuppressiv wirksamen Dosen. Die niedrigste Konzentration von Tacrolimus im Blut, bei der systemische Wirkungen zu beobachten sind, ist nicht bekannt.
• +Bei den meisten Patienten mit atopischer Dermatitis (Erwachsene und Kinder), die mit einer ein- oder mehrmaligen Applikation von Protopic (0,03-0,1%) behandelt wurden, lagen die Blutspiegel unter 1,0 ng/ml. In den Fällen, in denen Konzentrationen über 1,0 ng/ml gemessen wurden, waren diese nur vorübergehend. Die systemische Verfügbarkeit nimmt zu, je grösser die behandelten Bereiche sind.
• +Ausmass und Rate der topischen Resorption nehmen jedoch beide mit Fortschreiten des Heilungsprozesses ab. Sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern, bei denen etwa 50% der Körperoberfläche behandelt wurden, war die systemische Verfügbarkeit (d.h. AUC) von Tacrolimus aus Protopic ungefähr 30-mal geringer als bei oraler Behandlung nach Nieren- oder Lebertransplantation mit immunsuppressiv wirksamen Dosen. Die niedrigste Konzentration von Tacrolimus im Blut, bei der systemische Wirkungen zu beobachten sind, ist nicht bekannt.
• -Angesichts der geringen systemischen Exposition nach Applikation von Tacrolimus Salbe wird nicht davon ausgegangen, dass die starke Bindung von Tacrolimus an Plasmaproteine (>98,8%) und Erythrozyten klinische Auswirkungen hat.
• -Nach lokaler Anwendung von Tacrolimus-Salbe ist Tacrolimus selektiv in der Haut verfügbar bei minimaler Diffusion in die systemische Zirkulation.
• +Angesichts der geringen systemischen Exposition nach Applikation von Protopic wird nicht davon ausgegangen, dass die starke Bindung von Tacrolimus an Plasmaproteine (>98,8%) und Erythrozyten klinische Auswirkungen hat.
• +Nach lokaler Anwendung von Protopic ist Tacrolimus selektiv in der Haut verfügbar bei minimaler Diffusion in die systemische Zirkulation.
• -Ältere Patienten: Daten zur Pharmakokinetik von Tacrolimus nach topischer Verabreichung bei älteren Patienten liegen nicht vor.
• -Kinder und Jugendliche: Wie bei Erwachsenen ist auch bei Kindern die durchschnittliche systemische Exposition nach Applikation von Tacrolimus Salbe gering. Verfügbare Daten lassen indessen darauf schliessen, dass die totale Clearance von systemisch verabreichtem Tacrolimus bei Kindern höher ist als bei Erwachsenen.
• -Leberfunktionsstörungen: Nach systemischer Verabreichung von Tacrolimus weisen leberinsuffiziente Patienten tendenziell eine längere Eliminationshalbwertszeit und eine geringere Clearance auf als Patienten mit normaler Leberfunktion.
• -Nierenfunktionsstörungen: Da Tacrolimus fast vollständig metabolisiert wird, stark fettlöslich ist und ein Molekulargewicht von 822 aufweist, ist es nicht dialysierbar. Bei intravenöser Verabreichung wird weniger als 1% von Tacrolimus unverändert über den Urin ausgeschieden; deshalb wird die Pharmakokinetik von Tacrolimus durch eine gestörte Nierenfunktion wahrscheinlich nicht beeinträchtigt.
• +Leberfunktionsstörungen
• +Nach systemischer Verabreichung von Tacrolimus weisen leberinsuffiziente Patienten tendenziell eine längere Eliminationshalbwertszeit und eine geringere Clearance auf als Patienten mit normaler Leberfunktion.
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Da Tacrolimus fast vollständig metabolisiert wird, stark fettlöslich ist und ein Molekulargewicht von 822 aufweist, ist es nicht dialysierbar. Bei intravenöser Verabreichung wird weniger als 1% von Tacrolimus unverändert über den Urin ausgeschieden; deshalb wird die Pharmakokinetik von Tacrolimus durch eine gestörte Nierenfunktion wahrscheinlich nicht beeinträchtigt.
• +Ältere Patienten
• +Daten zur Pharmakokinetik von Tacrolimus nach topischer Verabreichung bei älteren Patienten liegen nicht vor.
• +Kinder und Jugendliche
• +Wie bei Erwachsenen ist auch bei Kindern die durchschnittliche systemische Exposition nach Applikation von Tacrolimus Salbe gering. Verfügbare Daten lassen indessen darauf schliessen, dass die totale Clearance von systemisch verabreichtem Tacrolimus bei Kindern höher ist als bei Erwachsenen.
• +
• -Subakute/chronische Toxizität und lokale Verträglichkeit:
• +Toxizität bei wiederholter Gabe
• -Mutagenität
• +Genotoxizität
• -In einer Photokanzerogenitätsstudie wurden haarlose Albinomäuse chronisch mit Tacrolimussalbe und UV-Bestrahlung behandelt. Die mit Tacrolimussalbe behandelten Tiere zeigten eine statistisch signifikante Verkürzung der Zeitspanne bis zum Auftreten von Hauttumoren (Plattenepithelkarzinome) und eine erhöhte Anzahl von Tumoren.
• -An Ratten und Kaninchen wurde eine toxische Wirkung auf Embryonen/Föten beobachtet. Diese traten jedoch nur bei Dosierungen auf, die bei den Muttertieren zu einer signifikanten Toxizität führten. Nach Gabe hoher subkutaner Dosen von Tacrolimus wurden bei männlichen Tieren funktionelle Veränderungen der Spermien beobachtet.
• +Tierversuche haben lediglich nach systemischer Verabreichung von eindeutig toxischen Dosen eine toxische Wirkung von Tacrolimus auf die Reproduktionsfunktionen nachgewiesen. An Ratten und Kaninchen wurde eine toxische Wirkung auf Embryonen/Föten beobachtet. Diese traten jedoch nur bei Dosierungen auf, die bei den Muttertieren zu einer signifikanten Toxizität führten. Nach Gabe hoher subkutaner Dosen von Tacrolimus wurden bei männlichen Tieren funktionelle Veränderungen der Spermien beobachtet.
• +Weitere Daten
• +In einer Photokanzerogenitätsstudie wurden haarlose Albinomäuse chronisch mit Tacrolimussalbe und UV-Bestrahlung behandelt. Die mit Tacrolimussalbe behandelten Tiere zeigten eine statistisch signifikante Verkürzung der Zeitspanne bis zum Auftreten von Hauttumoren (Plattenepithelkarzinome) und eine erhöhte Anzahl von Tumoren.
• +
• -Ungeöffnet darf Protopic bis zu dem auf der Verpackung mit «Exp» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Nicht über 25°C aufbewahren.
• +Nicht über 25°C lagern.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Protopic Salbe 0,03% und 0,1%: 30 g und 60 g [B]
• +Protopic Salbe 0,03% und Protopic Salbe 0,1%: Tube mit 30 g und 60 g [B]
• -August 2012
• +Oktober 2021