• -Cetrotide 0.25 mg:
• -Cetrotide soll nur von einem Spezialisten mit Erfahrungen auf diesem Gebiet verordnet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Cetrotide soll nur von einem Spezialisten mit Erfahrungen auf diesem Gebiet verordnet werden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Bezüglich der Hinweise zur Handhabung siehe «Sonstige Hinweise».
• -Cetrotide 0.25 mg
• -Der Inhalt der Durchstechflasche (0.25 mg Cetrorelix) wird einmal täglich, in 24-stündigem Abstand, entweder morgens oder abends verabreicht.
• +Die Injektionsstelle sollte täglich gewechselt werden.
• +Bezüglich der Hinweise zur Handhabung siehe Sonstige Hinweise.
• +Der Inhalt der Durchstechflasche (0.25 mg Cetrorelix) wird einmal täglich, in 24-stündigen Intervallen, entweder morgens oder abends verabreicht.
• -Die Behandlung mit Cetrotide 0.25 mg sollte am Tag 5 oder 6 der Ovarienstimulation (etwa 96 bis 120 Stunden nach Beginn der Ovarienstimulation mit urinären oder rekombinanten Gonadotropinen) beginnen und über den Zeitraum der Verabreichung von Gonadotropinen fortgeführt werden, einschliesslich des Tages, an dem die Ovulation ausgelöst wird.
• +Die Behandlung mit Cetrotide 0.25 mg sollte am Tag 5 oder 6 der ovariellen Stimulation (d.h. etwa 96 bis 120 Stunden nach Beginn der ovariellen Stimulation mit urinären oder rekombinanten Gonadotropinen) beginnen und über den Zeitraum der Verabreichung von Gonadotropinen fortgeführt werden, einschliesslich des Tages, an dem die Ovulation ausgelöst wird.
• -Die Behandlung mit Cetrotide 0.25 mg sollte am Tag 5 der Ovarienstimulation (etwa 96 bis 108 Stunden nach Beginn der Ovarienstimulation mit urinären oder rekombinanten Gonadotropinen beginnen) und über den Zeitraum der Verabreichung von Gonadotropinen fortgeführt werden, bis zum Vorabend des Tages, an dem die Ovulation ausgelöst werden soll.
• +Die Behandlung mit Cetrotide 0.25 mg sollte am Tag 5 der ovariellen Stimulation (d.h. etwa 96 bis 108 Stunden nach Beginn der ovariellen Stimulation mit urinären oder rekombinanten Gonadotropinen beginnen) und über den Zeitraum der Verabreichung von Gonadotropinen fortgeführt werden, bis zum Vorabend des Tages, an dem die Ovulation ausgelöst werden soll.
• -·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung oder andere strukturelle Analoga von GnRH oder exogene Peptidhormone
• +·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung oder gegenüber anderen strukturellen Analoga von GnRH oder exogenen Peptidhormonen
• -Die erste Anwendung von Cetrotide muss unter ärztlicher Aufsicht erfolgen, wobei Gegebenheiten zur sofortigen Behandlung möglicher allergischer/pseudoallergischer Reaktionen inklusive lebensbedrohendem anaphylaktischem Schock mit Bewusstseinsverlust (siehe «Unerwünschte Wirkungen») unmittelbar zur Verfügung stehen müssen.
• -Nach der ersten Anwendung wird empfohlen, die Patientin 30 Minuten lang auf allergische/pseudoallergische Reaktionen inklusive lebensbedrohendem anaphylaktischem Schock mit Bewusstseinsverlust (siehe «Unerwünschte Wirkungen») nach der Injektion ärztlich zu überwachen. Medizinische Einrichtungen für eine Behandlung solcher Reaktionen müssen sofort verfügbar sein.
• -Die Folgeanwendungen dürfen selbständig vorgenommen werden, solange sich die Patientin über die Anzeichen einer Überempfindlichkeit, die Folgen einer solchen Reaktion und die Notwendigkeit einer sofortigen medizinischen Intervention im Klaren ist.
• -Besondere Vorsicht ist bei Frauen mit Anzeichen und Symptomen aktiver Allergien oder bekannter allergischer Prädisposition in der Anamnese geboten. Bei Frauen mit schwerer Allergieneigung ist von der Behandlung mit Cetrotide abzuraten.
• -Während oder nach der Ovarienstimulation kann ein ovarielles Hyperstimulationssyndrom auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Dieses Ereignis muss als ein intrinsisches Risiko der Stimulationsprozedur mit Gonadotropinen angesehen werden.
• -Ein ovarielles Hyperstimulationssyndrom sollte symptomatisch behandelt werden, beispielsweise mit Ruhen, intravenösen Elektrolyten/Kolloiden und Heparintherapie.
• -Eine Unterstützung der lutealen Phase sollte entsprechend der Praxis des reproduktionsmedizinischen Zentrums erfolgen.
• -Bislang liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Verabreichung von Cetrotide im Rahmen einer wiederholten ovariellen Stimulation vor. Daher sollte Cetrotide in Wiederholungszyklen nur nach sorgfältiger Nutzen/Risiko-Abwägung verwendet werden.
• +Die erste Anwendung von Cetrotide muss unter ärztlicher Aufsicht erfolgen, wobei Einrichtungen zur sofortigen Behandlung möglicher allergischer/pseudoallergischer Reaktionen inklusive lebensbedrohendem anaphylaktischem Schock mit Bewusstseinsverlust (siehe Unerwünschte Wirkungen) unmittelbar zur Verfügung stehen müssen.
• +Nach der ersten Anwendung wird empfohlen, die Patientin 30 Minuten lang auf allergische/pseudoallergische Reaktionen inklusive lebensbedrohendem anaphylaktischem Schock mit Bewusstseinsverlust (siehe Unerwünschte Wirkungen) nach der Injektion ärztlich zu überwachen. Medizinische Einrichtungen für eine Behandlung solcher Reaktionen müssen sofort verfügbar sein.
• +Die Folgeanwendungen dürfen selbständig vorgenommen werden, solange sich die Patientin über die Anzeichen einer Überempfindlichkeit, die möglichen Folgen einer solchen Reaktion und die Notwendigkeit einer sofortigen medizinischen Intervention im Klaren ist.
• +Besondere Vorsicht ist bei Frauen mit Zeichen einer aktiven Allergie oder bekannter allergischer Prädisposition in der Anamnese geboten. Bei Frauen mit schwerer Allergieneigung ist von der Behandlung mit Cetrotide abzuraten.
• +Während oder nach der ovariellen Stimulation kann ein ovarielles Hyperstimulationssyndrom auftreten (siehe Unerwünschte Wirkungen). Dieses Ereignis muss als ein intrinsisches Risiko der Stimulationsprozedur mit Gonadotropinen angesehen werden.
• +Ein ovarielles Hyperstimulationssyndrom sollte symptomatisch behandelt werden, beispielsweise durch Ruhen, intravenöse Elektrolyten/Kolloide und Heparintherapie.
• +Eine Unterstützung der Lutealphase sollte entsprechend der Praxis des jeweiligen reproduktionsmedizinischen Zentrums erfolgen.
• +Bislang liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Verabreichung von Cetrorelix im Rahmen einer wiederholten ovariellen Stimulation vor. Daher sollte Cetrotide in Wiederholungszyklen nur nach sorgfältiger Nutzen/Risiko-Abwägung verwendet werden.
• -In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die über Zytochrom P450 metabolisiert oder auf andere Weise glucuronidiert oder konjugiert werden, unwahrscheinlich sind.
• -Wechselwirkungen mit allgemein verwendeten Arzneimitteln, einschliesslich Präparaten, die bei empfindlichen Patienten eine Histaminfreisetzung bewirken können, sind möglich.
• +Basierend auf in-vitro-Untersuchungen sind Interaktionen mit Arzneimitteln, die über Zytochrom P450 metabolisiert oder auf andere Weise glucuronidiert oder konjugiert werden, unwahrscheinlich.
• +Interaktionen mit allgemein verwendeten Arzneimitteln, einschliesslich Präparaten, die bei empfindlichen Patienten eine Histaminfreisetzung bewirken können, sind möglich.
• -Cetrotide ist nicht zur Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit vorgesehen (siehe «Kontraindikationen»).
• +Cetrotide ist nicht zur Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit vorgesehen (siehe Kontraindikationen).
• -Untenstehend aufgeführte Nebenwirkungen wurden nach der Häufigkeit ihres Auftretens wie folgt klassifiziert:
• -Sehr häufig: ≥1/10.
• -Häufig: ≥1/100–<1/10.
• -Gelegentlich: ≥1/1'000–<1/100.
• -Selten: ≥1/10'000–<1/1'000.
• -Sehr selten: <1/10'000.
• -Störungen des Immunsystems
• -Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen, darunter auch pseudoallergische/anaphylaktische Reaktionen inklusive lebensbedrohendem anaphylaktischem Schock mit Bewusstseinsverlust (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Störungen des Nervensystems
• +Untenstehend aufgeführte unerwünschte Wirkungen wurden nach der Häufigkeit ihres Auftretens wie folgt klassifiziert:
• +Sehr häufig: ≥1/10
• +Häufig: ≥1/100 - <1/10
• +Gelegentlich: ≥1/1'000 - <1/100
• +Selten ≥1/10'000 - <1/1’000
• +Sehr selten: <1/10’000
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen, darunter auch pseudoallergische/anaphylaktische Reaktionen inklusive lebensbedrohendem anaphylaktischem Schock mit Bewusstseinsverlust (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle
• -Häufig: Anstieg von Leberenzymwerten (ALT, AST, GGT, alkalische Phosphatase) (nach Ausschluss vorbestehender Störungen). Die Erhöhungen erreichten Werte bis zum dreifachen der oberen Normalgrenze. Die klinische Signifikanz dieser Befunde wurde nicht bestimmt.
• -Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust
• -Häufig: Ein ovarielles Hyperstimulationssyndrom leichten oder mittleren Schweregrades (WHO Grad I oder II) kann auftreten und muss in diesem Zusammenhang als intrinsisches Risiko des Stimulationsprozesses angesehen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Gelegentlich: Schweres ovarielles Hyperstimulationssyndrom (WHO Grad III).
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Häufig: Rötung, Schwellung, Pruritus.
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Häufig: Anstieg von Leberenzymwerten (ALT, AST, GGT, alkalische Phosphatase). Die Erhöhungen erreichten Werte bis zum Dreifachen der Obergrenze des Normbereiches. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht bekannt.
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• +Häufig: ovarielles Hyperstimulationssyndrom leichten oder mittleren Schweregrades (WHO Grad I oder II) (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• +Gelegentlich: schweres ovarielles Hyperstimulationssyndrom (WHO Grad III).
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Häufig: Rötung an der Applikationsstelle, Schwellung an der Applikationsstelle, Pruritus an der Applikationsstelle.
• -Cetrorelix ist ein Antagonist des Luteinisierungshormon-Releasinghormons (LHRH). LHRH bindet an Membranrezeptoren auf Zellen der Hypophyse. Cetrorelix konkurriert mit endogenem LHRH um die Besetzung dieser Rezeptoren. Durch dieses Wirkprinzip kontrolliert Cetrorelix die Ausschüttung von Gonadotropinen (LH und FSH).
• +Cetrorelix ist ein Antagonist des luteinisierenden Hormon Releasing-Hormons (LHRH). LHRH bindet an Membranrezeptoren auf Zellen der Hypophyse. Cetrorelix konkurriert mit endogenem LHRH um die Besetzung dieser Rezeptoren. Durch dieses Wirkprinzip kontrolliert Cetrorelix die Ausschüttung von Gonadotropinen (LH und FSH).
• -Cetrorelix hemmt dosisabhängig die Ausschüttung von LH und FSH aus der Hypophyse. Die Hemmwirkung tritt unmittelbar – ohne einen initialen stimulatorischen Effekt – ein und wird unter Dauerbehandlung aufrecht erhalten.
• +Cetrorelix hemmt dosisabhängig die Ausschüttung von LH und FSH aus der Hypophyse. Die Hemmwirkung tritt unmittelbar – ohne einen initialen stimulatorischen Effekt – ein und wird unter Dauerbehandlung aufrechterhalten.
• -Seit 1992 wurden mit Cetrorelixacetat vier therapeutisch-exploratorische Studien, zwei Dosisfindungsstudien und drei therapeutisch-bestätigende Studien durchgeführt. Total wurden 1009 Patienten und 1012 Behandlungszyklen ausgewertet.
• +Mit Cetrorelixacetat wurden vier therapeutisch-exploratorische Studien, zwei Dosisfindungsstudien und drei pivotale Studien durchgeführt. Total wurden 1009 Patienten und 1012 Behandlungszyklen ausgewertet.
• -Patientinnen mit polyzystischem Ovarsyndrom (PCOS), Corpus-luteum Insuffizienz, Störungen der Ovarienfunktion, schwerer Endometriose der Klasse III oder IV, submukösem Uterusmyom oder FSH-Werten >10 IE/l bei der Screening Untersuchung wurden ausgeschlossen.
• -In der ersten pivotalen Studie wurde Cetrotide 0.25 mg (Cet) mit Buserelin 0.6 mg (Bus) (ein LH-RH Agonist) bei total 273 Patientinnen (188 Cet, 85 Bus) verglichen.
• -Das Ziel, den primären Wirksamkeitsparameter, den Tag der Verabreichung von hCG zu erreichen, wurde von total 181 Patientinnen in der Cetrotide-Gruppe (96.3%) und 77 Patientinnen in der Buserelin-Gruppe (90.6%) erreicht.
• -Bezüglich dem sekundären Parameter – Verhinderung des vorzeitigen Anstiegs von LH (LH ≥10 U/l + Progesteron ≥1 ng/ml) – waren die Raten eines LH-Anstiegs in den Cetrotide und Buserelin Gruppen ähnlich.
• -Die Raten waren in beiden Gruppen ähnlich bezüglich der Zahl von Patientinnen mit reifen oder Metaphase II Oocyten, Prozentsatz dieser Oocyten, Zahl der Patientinnen mit Embryo-Transfer und erhaltene und transferierte Embryos. In der Cetrotide Gruppe resultierten 45 Schwangerschaften (24%) und in der Buserelin Gruppe 25 (29%).
• -In der zweiten pivotalen Studie wurden 346 Patientinnen behandelt. Cetrotide 0.25 mg wurde Patientinnen verabreicht, für welche die Ursache der Infertilität folgende Unterschiede aufwies:
• -·erhöhte Sterilität des männlichen Partners (48% versus 36% in der vorigen Studie)
• -·erhöhte Tubendefekte (42% versus 38% in der vorigen Studie).
• +Patientinnen mit polyzystischem Ovarsyndrom (PCOS), Corpus-luteum Insuffizienz, Störungen der ovariellen Funktion, schwerer Endometriose der Klasse III oder IV, submukösem Uterusmyom oder FSH-Werten >10 IE/l bei der Screening Untersuchung wurden ausgeschlossen.
• +In der ersten pivotalen Studie wurde Cetrotide 0.25 mg (Cet) mit Buserelin dem LH-RH-Agonisten 0.6 mg (Bus) an insgesamt 273 Patientinnen (188 Cet, 85 Bus) verglichen.
• +Primärer Wirksamkeitsparameter war der Anteil der Patientinnen, welche den Tag der hCG-Verabreichung erreichten. Dieser Anteil lag unter Cetrorelix bei 96.3%, unter Buserelin bei 90.6%. Bezüglich dem sekundären Parameter – Verhinderung des vorzeitigen Anstiegs von LH (LH ≥10 U/l + Progesteron ≥1 ng/ml) – waren die Raten eines LH-Anstiegs unter Cetrorelix und Buserelin ähnlich.
• +Bezüglich der Zahl von Patientinnen mit reifen oder Metaphase II-Oocyten, Prozentsatz dieser Oocyten, Zahl der Patientinnen mit Embryo-Transfer und erhaltene und transferierte Embryos waren die Raten jeweils in beiden Gruppen ähnlich. Unter Cetrorelix resultierten 45 Schwangerschaften (24%), unter Buserelin 25 (29%).
• +In der zweiten pivotalen Studie wurden 346 Patientinnen behandelt, welche sich in den Ursachen ihrer Infertilität von jenen in der ersten Studie unterschieden. So lag unter Cetrotide 0.25 mg bei 48% der Paare eine Sterilität des männlichen Partners vor (versus 36% in der ersten Studie), und bei 42% handelte es sich um eine Tubensterilität (versus 38% in der ersten Studie).
• -Bezüglich aller untersuchten Parameter bewegten sich die Resultate in dieser Studie von Cetrotide im gleichen Bereich wie der entsprechende Arm der vorherigen pivotalen Studie.
• -In dieser Studie wurden 72 Schwangerschaften (21%) erzielt.
• -Bei Frauen, die sich einer ovariellen Stimulation unterziehen, ist die Wirkungsdauer von Cetrorelix dosisabhängig. Bei einer Dosierung von 0.25 mg pro Injektion wird die Wirkung von Cetrorelix durch wiederholte Injektionen alle 24 Stunden aufrecht erhalten.
• +Bezüglich aller untersuchten Parameter bewegten sich die Resultate für Cetrorelix in dieser Studie im gleichen Bereich wie im entsprechenden Arm der vorherigen pivotalen Studie.
• +Die Schwangerschaftsrate lag in dieser Studie bei 21%.
• +Die Wirkungsdauer von Cetrorelix bei Frauen, die sich einer ovariellen Stimulation unterziehen, ist dosisabhängig. Bei einer Dosierung von 0.25 mg pro Injektion wird die Wirkung von Cetrorelix durch wiederholte Injektionen alle 24 Stunden aufrechterhalten.
• -Die Werte für die totale Plasma-Clearance und die renale Clearance betragen 1.2 ml × min-1 × kg-1 bzw. 0.1 ml × min-1 × kg-1. Das Verteilungsvolumen (Vd,area) ist 1.1 l × kg-1.
• +Die Werte für die totale Plasma-Clearance und die renale Clearance betragen 1.2 ml x min-1 × kg-1 bzw. 0.1 ml × min-1 × kg-1. Das Verteilungsvolumen (Vd,area) ist 1.1 l × kg-1.
• -Die Werte für die mittlere terminale Plasmahalbwertszeit nach intravenöser bzw. subkutaner Verabreichung betragen etwa 12 Stunden bzw. 30 Stunden. Der Unterschied weist auf den Einfluss der Absorptionsvorgänge an der Injektionsstelle hin. Eine lineare Plasma-Pharmakokinetik wird nach subkutanen Einzeldosen (0.25 mg–3 mg Cetrorelix) sowie nach täglicher Gabe über einen Zeitraum von 14 Tagen beobachtet.
• +Die Werte für die mittlere terminale Plasmahalbwertszeit nach intravenöser bzw. subkutaner Verabreichung betragen etwa 12 Stunden bzw. 30 Stunden. Der Unterschied deutet auf einen Einfluss der Absorptionsvorgänge an der Injektionsstelle hin. Eine lineare Plasma-Pharmakokinetik wird nach subkutanen Einzeldosen (0.25 mg–3 mg Cetrorelix) sowie nach täglicher Gabe über einen Zeitraum von 14 Tagen beobachtet.
• -Bei Hunden wurden weder nach intravenöser, intraarterieller noch nach paravenöser Gabe von Cetrorelix in Dosierungen, die deutlich über den für die Anwendung am Menschen vorgesehenen Dosierungen lagen, Anzeichen für arzneimittelbedingte lokale Reizerscheinungen oder Unverträglichkeit beobachtet. Untersuchungen an Tieren haben gezeigt, dass Cetrorelix einen dosisabhängigen Einfluss auf die Fertilität, die Fortpflanzungsleistung und die Schwangerschaft hat. Bei Verabreichung der Substanz während der empfindlichen Phase der Tragezeit traten keine teratogenen Wirkungen auf. Cetrorelix zeigte im Gen- und Chromosomen-Mutationstest kein mutagenes oder klastogenes Potential.
• +Bei Hunden wurden weder nach intravenöser oder intraarterieller noch nach paravenöser Gabe von Cetrorelix in Dosierungen, die deutlich über den für die Anwendung am Menschen vorgesehenen Dosierungen lagen, Anzeichen für arzneimittelbedingte lokale Reizerscheinungen oder Unverträglichkeit beobachtet. Untersuchungen an Tieren haben gezeigt, dass Cetrorelix einen dosisabhängigen Einfluss auf die Fertilität, die Fortpflanzungsleistung und die Schwangerschaft hat. Bei Verabreichung der Substanz während der empfindlichen Phase der Tragezeit traten keine teratogenen Wirkungen auf. Cetrorelix zeigte im Gen- und Chromosomen-Mutationstest kein mutagenes oder klastogenes Potential.
• -Die Lösung ist unmittelbar nach Herstellung zu verwenden.
• +Ungeöffnetes Arzneimittel: 2 Jahre
• +Rekonstituiertes Arzneimittel: Die Lösung ist unmittelbar nach Herstellung zu verwenden.
• -Nicht über 25 °C lagern.
• -Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• +Das Arzneimittel unzugänglich für Kinder aufbewahren.
• +Im Kühlschrank bei 2-8 °C in der Originalpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren.
• +Das ungeöffnete Arzneimittel kann bis zu 3 Monate lang bei Raumtemperatur (nicht über 30 °C) aufbewahrt werden, ohne erneut gekühlt zu werden.
• +Das Arzneimittel muss vor der Injektion Raumtemperatur angenommen haben. Nehmen Sie es ungefähr 30 Minuten vor der Anwendung aus dem Kühlschrank.
• -Die Injektionsstelle sollte täglich gewechselt werden.
• -Juni 2013.
• +Februar 2018.