• -Eine routinemässige Überwachung des therapeutischen Everolimus-Blutspiegels muss durchgeführt werden. Expositions-Wirksamkeits- und Expositions-Sicherheits-Analysen haben gezeigt, dass bei Patienten mit einem Everolimus-Talspiegel (C0) ≥3.0 ng/ml eine geringere Inzidenz von biopsiebestätigten akuten Abstossungen, sowohl bei Nieren-, Herz- und Lebertransplantationen auftritt. Die obere Grenze des therapeutischen Bereichs darf 8.0 ng/ml nicht überschreiten, da erhöhte Spiegel mit einer erhöhten Immunsuppression und schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen, einschliesslich fataler Infektionen assoziiert sind. Expositionen über 12 ng/ml wurden nicht untersucht. Der für Everolimus empfohlene Bereich basiert auf einer validierten Bestimmungsmethode mittels Flüssigkeitschromatographie und Tandem-Massenspektrometrie.
• +Eine routinemässige Überwachung des therapeutischen Everolimus-Blutspiegels muss durchgeführt werden. Expositions-Wirksamkeits- und Expositions-Sicherheits-Analysen haben gezeigt, dass bei Patienten mit einem Everolimus-Talspiegel (C0) ≥ 3.0 ng/ml eine geringere Inzidenz von biopsiebestätigten akuten Abstossungen sowohl bei Nieren-, Herz- und Lebertransplantationen auftritt. Die obere Grenze des therapeutischen Bereichs darf 8.0 ng/ml nicht überschreiten, da erhöhte Spiegel mit einer erhöhten Immunsuppression und schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen einschliesslich fataler Infektionen assoziiert sind. Expositionen über 12 ng/ml wurden nicht untersucht. Der für Everolimus empfohlene Bereich basiert auf einer validierten Bestimmungsmethode mittels Flüssigkeitschromatographie und Tandem-Massenspektrometrie.
• -Die klinische Erfahrung mit Patienten ≥65 Jahren ist limitiert. Es gibt aber keine augenfälligen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Everolimus bei Patienten ≥65–70 Jahren (s. «Pharmakokinetik»).
• +Die klinische Erfahrung mit Patienten ≥ 65 Jahren ist limitiert. Es gibt aber keine augenfälligen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Everolimus bei Patienten ≥65–70 Jahren (s. «Pharmakokinetik»).
• -Es gibt keine entsprechenden Daten über den Gebrauch von Certican bei Kindern und Jugendlichen, um die Anwendung in diesen Altersgruppen zu unterstützen. Beschränkte Informationen sind aber für nierentransplantierte pädiatrische Patienten erhältlich (s. «Pharmakokinetik»).
• +Certican ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen. Es kann keine Dosierungsempfehlung angegeben werden. Die derzeit vorliegenden Daten sind in den Rubriken «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik» beschrieben.
• -Certican wurde bei Patienten mit einem hohen immunologischen Risiko nicht genauer untersucht. Nierentransplantatempfänger wurden aus klinischen Studien ausgeschlossen im Falle einer kalten Ischämiezeit von > 40 h, bei T-Zell Cross Match positiven Transplantaten und bei Empfängern von Donor-spezifischen Transfusionen. Bei den Studien zur Herztransplantation wurden Patienten mit Panel Reactive Antibody (PRA) > 20% ausgeschlossen. Patienten denen mehrere solide Organe transplantiert wurden (inklusive mehr als eine Niere) oder die vorhergehend Organe transplantiert bekommen haben, sowie Empfänger von A-B-O-inkompatiblen Organen wurden bei beiden Indikationen ausgeschlossen. Das immunologische Risiko wurde als klein bis mittel betrachtet bei Patienten, die nicht nach diesen Kriterien ausgeschlossen wurden.
• +Certican wurde bei Patienten mit einem hohen immunologischen Risiko nicht genauer untersucht. Nierentransplantatempfänger wurden aus klinischen Studien ausgeschlossen im Falle einer kalten Ischämiezeit von > 40 h, bei T-Zell Cross Match positiven Transplantaten und bei Empfängern von Donor-spezifischen Transfusionen. Bei den Studien zur Herztransplantation wurden Patienten mit Panel Reactive Antibody (PRA) > 20% ausgeschlossen. Patienten, denen mehrere solide Organe transplantiert wurden (inklusive mehr als eine Niere) oder die vorhergehend Organe transplantiert bekommen haben, sowie Empfänger von A-B-O-inkompatiblen Organen wurden bei beiden Indikationen ausgeschlossen. Das immunologische Risiko wurde als klein bis mittel betrachtet bei Patienten, die nicht nach diesen Kriterien ausgeschlossen wurden.
• -Eine Induktion mit Anti-T-Lymphozyten-Immunglobulin bei gleichzeitiger Anwendung des Certican/Ciclosporin/Steroid-Therapieschemas ist kontraindiziert. In einer klinischen Studie bei Herztransplantationsempfängern (Studie A2310, s. «Eigenschaften/Wirkungen») wurde in der Subgruppe der Patienten, die eine Induktion mit Anti-T-Lymphozyten-Immunglobulin erhalten hatten, in den ersten 3 Monaten nach Transplantation eine deutlich erhöhte Mortalität und eine erhöhte Inzidenz schwerwiegender Infektionen unter Everolimus im Vergleich zu der aktiven Kontrollgruppe unter Mycophenolat Mofetil beobachtet. Die erhöhte Mortalität wurde insbesondere bei Patienten beobachtet, die vor der Transplantation hospitalisiert waren und ein Herzunterstützungssystem (VAD, ventricular assistance device) benötigten (EVR Todesfälle 5/9 (55.6%) vs. Mycophenolat 1/14 (7.1%)). Die Mortalität war unabhängig von der Nierenfunktion unter Everolimus im Vergleich zu Mycophenolat in der Anti-T-Lymphozyten-Immunglobulin-Subgruppe signifikant erhöht. Bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion (GFR < 40 ml/min) war aber der Anteil der Todesfälle mit fast 30% besonders hoch (EVR Todesfälle 6/21 (28.6%) vs. Mycophenolat 2/20 (10%)).
• +Eine Induktion mit Anti-T-Lymphozyten-Immunglobulin bei gleichzeitiger Anwendung des Certican/Ciclosporin/Steroid-Therapieschemas ist kontraindiziert. In einer klinischen Studie bei Herztransplantationsempfängern (Studie A2310, s. «Eigenschaften/Wirkungen») wurde in der Subgruppe der Patienten, die eine Induktion mit Anti-T-Lymphozyten-Immunglobulin erhalten hatten, in den ersten 3 Monaten nach Transplantation eine deutlich erhöhte Mortalität und eine erhöhte Inzidenz schwerwiegender Infektionen unter Everolimus (EVR) im Vergleich zu der aktiven Kontrollgruppe unter Mycophenolat Mofetil beobachtet. Die erhöhte Mortalität wurde insbesondere bei Patienten beobachtet, die vor der Transplantation hospitalisiert waren und ein Herzunterstützungssystem (VAD, ventricular assistance device) benötigten (EVR Todesfälle 5/9 (55.6%) vs. Mycophenolat 1/14 (7.1%)). Die Mortalität war unabhängig von der Nierenfunktion unter Everolimus im Vergleich zu Mycophenolat in der Anti-T-Lymphozyten-Immunglobulin-Subgruppe signifikant erhöht. Bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion (GFR < 40 ml/min) war aber der Anteil der Todesfälle mit fast 30% besonders hoch (EVR Todesfälle 6/21 (28.6%) vs. Mycophenolat 2/20 (10%)).
• -Interaktion mit starken CYP3A4- und/oder P-Glykoprotein(P-gp) Inhibitoren und Induktoren
• +Interaktion mit starken CYP3A4- und/oder P-Glykoprotein(P-gp)-Inhibitoren und Induktoren
• -Patienten, die unter Behandlung mit immunsuppressiven Arzneimitteln stehen (inklusive Certican) haben ein erhöhtes Risiko, Lymphome oder andere, bösartige Tumoren, speziell der Haut, zu entwickeln (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Das absolute Risiko scheint eher in einem Zusammenhang mit der Dauer und Intensität der Immunosuppression zu stehen, als mit einem speziellen Arzneimittel. Die Patienten sollten regelmässig auf Hautneoplasien untersucht werden, und sind darauf hinzuweisen, UV-Licht und Sonnenbestrahlung zu meiden, sowie entsprechende Sonnenschutzmassnahmen zu treffen.
• +Patienten, die unter Behandlung mit immunsuppressiven Arzneimitteln stehen (inklusive Certican), haben ein erhöhtes Risiko, Lymphome oder andere, bösartige Tumoren, speziell der Haut, zu entwickeln (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Das absolute Risiko scheint eher in einem Zusammenhang mit der Dauer und Intensität der Immunosuppression zu stehen, als mit einem speziellen Arzneimittel. Die Patienten sollten regelmässig auf Hautneoplasien untersucht werden, und sind darauf hinzuweisen, UV-Licht und Sonnenbestrahlung zu meiden, sowie entsprechende Sonnenschutzmassnahmen zu treffen.
• -Bei Transplantationspatienten kann die Anwendung von Certican in Kombination mit Ciclosporin Mikroemulsion oder Tacrolimus zu einem Anstieg des Serumcholesterins und der Triglyzeride führen, die eine Behandlung nötig machen können. Patienten, die Certican erhalten, sollten bezüglich Hyperlipidämie beobachtet und, falls nötig, mit Lipidsenkern und einer entsprechenden Diät behandelt werden (s. «Interaktionen»). Vor Beginn einer immunsuppressiven Behandlung mit Certican sollte bei Patienten mit bestehender Hyperlipidämie das Risiko gegen den Nutzen abgewogen werden. Ebenso sollte das Risiko-Nutzen-Verhältnis einer anhaltenden Certican-Behandlung bei Patienten mit schwerer, refraktärer Hyperlipidämie reevaluiert werden.
• +Bei Transplantationspatienten kann die Anwendung von Certican in Kombination mit Ciclosporin Mikroemulsion oder Tacrolimus zu einem Anstieg des Serumcholesterins und der Triglyzeride führen, was eine Behandlung nötig machen kann. Patienten, die Certican erhalten, sollten bezüglich Hyperlipidämie beobachtet und, falls nötig, mit Lipidsenkern und einer entsprechenden Diät behandelt werden (s. «Interaktionen»). Vor Beginn einer immunsuppressiven Behandlung mit Certican sollte bei Patienten mit bestehender Hyperlipidämie das Risiko gegen den Nutzen abgewogen werden. Ebenso sollte das Risiko-Nutzen-Verhältnis einer anhaltenden Certican-Behandlung bei Patienten mit schwerer, refraktärer Hyperlipidämie reevaluiert werden.
• -Everolimus wird zur Hauptsache in der Leber und, zu einem gewissen Anteil, in der Darmwand von CYP3A4 metabolisiert. Es ist auch ein Substrat für die «multidrug» Efflux-Pumpe, P-Glykoprotein (PgP). Deshalb kann die Absorption und anschliessende Elimination von systemisch aufgenommenem Everolimus durch Arzneimittel beeinflusst werden, die auf CYP3A4 und/oder PgP wirken.
• +Everolimus wird hauptsächlich in der Leber und, zu einem gewissen Anteil, in der Darmwand von CYP3A4 metabolisiert. Es ist auch ein Substrat für die «multidrug» Efflux-Pumpe, P-Glykoprotein (PgP). Deshalb kann die Absorption und anschliessende Elimination von systemisch aufgenommenem Everolimus durch Arzneimittel beeinflusst werden, die auf CYP3A4 und/oder PgP wirken.
• -Eine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren und/oder –Induktoren wird nicht empfohlen (z. B. Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Ritonavir und/oder Rifampicin, Rifabutin) (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Eine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren und/oder –Induktoren wird nicht empfohlen (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Ritonavir und/oder Rifampicin, Rifabutin) (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ciclosporin (CYP3A4/P-gp-Inhibitor): Die Bioverfügbarkeit von Everolimus war bei gleichzeitiger Verabreichung von Ciclosporin signifikant erhöht. In einer Einzeldosis-Studie mit gesunden Teilnehmern, erhöhte Ciclosporin Mikroemulsion (Sandimmun Neoral®) die AUC von Everolimus um 168% (Bereich 46% bis 365%) und Cmax um 82% (Bereich 25% bis 158%), im Vergleich zur Verabreichung von Everolimus allein. Bei einer Veränderung der Ciclosporin-Dosis kann eine Anpassung der Everolimus-Dosis notwendig werden (s. «Überwachung der Therapie»).
• +Ciclosporin (CYP3A4/P-gP-Inhibitor): Die Bioverfügbarkeit von Everolimus war bei gleichzeitiger Verabreichung von Ciclosporin signifikant erhöht. In einer Einzeldosis-Studie mit gesunden Teilnehmern, erhöhte Ciclosporin Mikroemulsion (Sandimmun Neoral®) die AUC von Everolimus um 168% (Bereich 46% bis 365%) und Cmax um 82% (Bereich 25% bis 158%), im Vergleich zur Verabreichung von Everolimus allein. Bei einer Veränderung der Ciclosporin-Dosis kann eine Anpassung der Everolimus-Dosis notwendig werden (s. «Überwachung der Therapie»).
• -Ciclosporin (CYP3A4/P-gp-Inhibitor): Wird Ciclosporin-Mikroemulsion zusammen mit Certican angewendet, kann eine leichte Dosisreduktion von Ciclosporin (9-20%) notwendig werden, um die empfohlenen Ciclosporin Talspiegel (C0) zu erreichen.
• +Ciclosporin (CYP3A4/P-gP-Inhibitor): Wird Ciclosporin Mikroemulsion zusammen mit Certican angewendet, kann eine leichte Dosisreduktion von Ciclosporin (9-20%) notwendig werden, um die empfohlenen Ciclosporin Talspiegel (C0) zu erreichen.
• -Atorvastatin (CYP3A4-Substrat) und Pravastatin (PgP-Substrat): Die gleichzeitige Verabreichung einzelner Dosen von Certican und Atorvastatin oder Pravastatin hatte bei gesunden Studienteilnehmern weder einen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin, Pravastatin und Everolimus, noch auf die gesamt HMG-CoA-Reduktase-Bioreaktivität im Plasma. Diese Resultate können jedoch nicht auf andere HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren extrapoliert werden.
• +Atorvastatin (CYP3A4-Substrat) und Pravastatin (PgP-Substrat): Die gleichzeitige Verabreichung einzelner Dosen von Certican und Atorvastatin oder Pravastatin hatte bei gesunden Studienteilnehmern weder einen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin, Pravastatin und Everolimus, noch auf die gesamte HMG-CoA-Reduktase-Bioreaktivität im Plasma. Diese Resultate können jedoch nicht auf andere HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren extrapoliert werden.
• -CYP3A4- und CYP2D6-Substrate: In vitro wirkt Everolimus als kompetitiver CYP3A4- und CYP2D6-Inhibitor, der die Konzentration von Arzneimitteln, welche durch diese Enzyme eliminiert werden potentiell erhöht. Deshalb ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von Everolimus mit CYP3A4- und CYP2D6-Substraten mit einem engen therapeutischen Fenster Vorsicht geboten. Alle in vivo Interaktions-Studien sind ohne gleichzeitige Verabreichung von Ciclosporin durchgeführt worden.
• +CYP3A4- und CYP2D6-Substrate: In vitro wirkt Everolimus als kompetitiver CYP3A4- und CYP2D6-Inhibitor, der die Konzentration von Arzneimitteln, welche durch diese Enzyme eliminiert werden, potentiell erhöht. Deshalb ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von Everolimus mit CYP3A4- und CYP2D6-Substraten mit einem engen therapeutischen Fenster Vorsicht geboten. Alle in vivo Interaktions-Studien sind ohne gleichzeitige Verabreichung von Ciclosporin durchgeführt worden.
• -Es gibt keine Daten zur Verwendung von Certican während der Schwangerschaft. Studien bei Tieren haben reproduktionstoxische Effekte gezeigt (inklusive Embryo-/Foetotoxizität, s. «Präklinik»). Das mögliche Risiko für Menschen ist unbekannt. Certican sollte nur an Schwangere abgegeben werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko für den Foetus überwiegt. Frauen im gebärfähigen Alter sollten dazu angehalten werden, während der Behandlung mit Certican zuverlässige Verhütungsmethoden anzuwenden und zwar bis 8 Wochen nach Beendigung der Behandlung.
• +Es gibt keine Daten zur Verwendung von Certican während der Schwangerschaft. Studien bei Tieren haben reproduktionstoxische Effekte gezeigt (inklusive Embryo-/Foetotoxizität, s. «Präklinik»). Das mögliche Risiko für Menschen ist unbekannt. Certican sollte nur an Schwangere abgegeben werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko für den Foetus überwiegt. Frauen im gebärfähigen Alter sollten dazu angehalten werden, während der Behandlung mit Certican zuverlässige Verhütungsmethoden, anzuwenden und zwar bis 8 Wochen nach Beendigung der Behandlung.
• -Die Häufigkeiten der nachstehend aufgelisteten unerwünschten Wirkungen stammen aus der Analyse der 12-Monats-Inzidenzen von Ereignissen, die in multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Studien von Certican in Kombination mit Calcineurin-Inhibitoren (CNI) und Kortikosteroiden bei Transplantatempfängern auftraten Alle Studien enthielten CNI-basierte Standardtherapiearme ohne Certican.
• -Die nachstehende Auflistung enthält mögliche oder wahrscheinliche unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit Certican, die in klinischen Studien der Phase III aufgetreten sind. Wenn nicht anders dargestellt, wurden diese unerwünschten Wirkungen identifiziert durch eine erhöhte Inzidenz in den Phase-III-Studien beim Vergleich von Certican-behandelten Patienten mit Patienten unter Standard-Behandlungsschema ohne Certican, oder durch dieselbe Inzidenz, falls das Ereignis als eine unerwünschte Wirkung des Komparators bekannt ist (MPA bei Nieren- und Herztransplantationsstudien). Sofern nicht anders dargestellt, gilt das Nebenwirkungsprofil über alle Transplantationsindikationen hinweg. Sie wurden entsprechend den «MedDRA standard organ classes» zusammengestellt.
• +Die Häufigkeiten der nachstehend aufgelisteten unerwünschten Wirkungen stammen aus der Analyse der 12-Monats-Inzidenzen von Ereignissen, die in multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Studien von Certican in Kombination mit Calcineurin-Inhibitoren (CNI) und Kortikosteroiden bei Transplantatempfängern auftraten. Alle Studien enthielten CNI-basierte Standardtherapiearme ohne Certican.
• +Die nachstehende Auflistung enthält mögliche oder wahrscheinliche unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit Certican, die in klinischen Studien der Phase III aufgetreten sind. Wenn nicht anders dargestellt, wurden diese unerwünschten Wirkungen identifiziert durch eine erhöhte Inzidenz in den Phase-III-Studien beim Vergleich von Certican-behandelten Patienten mit Patienten unter Standard-Behandlungsschema ohne Certican, oder durch dieselbe Inzidenz, falls das Ereignis als eine unerwünschte Wirkung des Komparators bekannt ist (Mycophenolsäure (MPA) bei Nieren- und Herztransplantationsstudien). Sofern nicht anders dargestellt, gilt das Nebenwirkungsprofil über alle Transplantationsindikationen hinweg. Sie wurden entsprechend den «MedDRA system organ classes» zusammengestellt.
• -* Post-Marketing Berichte
• +*Post-Marketing Berichte
• -Das Auftreten von unerwünschten Wirkungen kann von der immunsuppressiven Behandlung abhängen. In den Studien, in denen Certican mit Ciclosporin kombiniert wurde, wurden Erhöhungen des Serumkreatinins bei Patienten mit Certican in Kombination mit der vollen Dosis Ciclosporin Mikroemulsion öfter beobachtet als bei den Kontroll-Patienten. Die gesamte Inzidenz von unerwünschten Wirkungen war bei der reduzierten Dosis von Ciclosporin Mikroemulsion kleiner (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -In klinischen Studien führte das zurzeit empfohlene dosisreduzierte Ciclosporin-Certican Dosierungsschema zu einer besseren Nierenfunktion im Vergleich zu derjenigen, die in früheren Studien beobachtet wurde, in welchen Certican mit der vollen Dosis Ciclosporin kombiniert wurde. Ansonsten war das Nebenwirkungsprofil wie oben aufgeführt, ungefähr ähnlich, ungeachtet ob ein Dosierungsschema mit einer vollen oder reduzierten Dosis Ciclosporin verabreicht wurde.
• +Das Auftreten von unerwünschten Wirkungen kann von der immunsuppressiven Behandlung abhängen. In den Studien, in denen Certican mit Ciclosporin kombiniert wurde, wurden Erhöhungen des Serumkreatinins bei Patienten mit Certican in Kombination mit der vollen Dosis Ciclosporin Mikroemulsion öfter beobachtet als bei den Kontroll-Patienten. Die gesamte Inzidenz von unerwünschten Wirkungen war bei der reduzierten Dosis von Ciclosporin Mikroemulsion kleiner (s. «Eigenschaften/ Wirkungen»).
• +In klinischen Studien führte das zurzeit empfohlene dosisreduzierte Ciclosporin-Certican Dosierungsschema zu einer besseren Nierenfunktion im Vergleich zu derjenigen, die in früheren Studien beobachtet wurde, in welchen Certican mit der vollen Dosis Ciclosporin kombiniert wurde. Ansonsten war das Nebenwirkungsprofil wie oben aufgeführt, ungefähr ähnlich, ungeachtet, ob ein Dosierungsschema mit einer vollen oder reduzierten Dosis Ciclosporin verabreicht wurde.
• +Pädiatrische Population
• +Die Angaben zur Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen beruhen auf den Daten einer 36-monatigen Studie bei Nieren- und einer 24-monatigen Studie bei Lebertransplantationspatienten (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkung»).
• +In der pädiatrischen Nierenstudie (A2314) brachen 35 % der Patienten in der Gruppe mit Everolimus und reduziertem Tacrolimus (EVR+rTAC) gegenüber 17 % in der Gruppe mit Mycophenolatmofetil und Standard-Tacrolimus (MMF+sTAC) aufgrund von UW oder Infektionen die Studientherapie ab.
• +In der EVR+rTAC-Gruppe wurde von zwei Patienten (2 und 9 Jahre alt) mit einer lymphoproliferativen Posttransplantationserkrankung und einem Patienten (3 Jahre alt) mit einem Leberzellkarzinom berichtet.
• +In der pädiatrischen Leberstudie (H2305) wurden keine negativen Auswirkungen auf das Wachstum oder die Geschlechtsreife beobachtet. Allerdings kam es bei 25 Patienten (44,6 %) zu einem vorzeitigen Absetzen der Studienmedikation und bei 43 Patienten (76,8 %) zu schweren Infektionen, die zu einem Krankenhausaufenthalt führten. Eine lymphoproliferative Posttransplantationserkrankung (PTLD) wurde während des Studienzeitraums bei 3 Patienten in der Gruppe der weniger als 2 Jahre alten Patienten (0,9, 1,6 und 1,7 Jahre alt) und bei 2 Patienten in der Altersgruppe von 2 bis unter 18 Jahren (2,2 und 5,5 Jahre alt) festgestellt.
• +Meldung von unerwünschten Wirkungen
• +
• -Eine reduzierte Transplantatfunktion mit einer Erhöhung des Serumkreatinins wurde öfter in Patienten beobachtet, welche Certican in Kombination mit der vollen Dosis Ciclosporin Mikroemulsion erhielten, als in Patienten der MMF-Gruppe. Dieser Effekt legt eine Erhöhung der Nephrotoxozität von Ciclosporin durch Certican nahe. Analysen der Arzneimittelkonzentrationen bzw. der Pharmakodynamik ergaben, dass unter einer reduzierten Exposition von Ciclosporin die Nierenfunktion verbessert werden konnte und dabei die Wirksamkeit erhalten blieb, solange der Minimal-Zielblutspiegel von Everolimus über 3 ng/ml gehalten wurde. Diese Annahme wurde nachträglich in zwei weiteren Phase III Studien (A2306 and A2307, die 237 bzw. 256 Patienten umfassten) bestätigt. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Certican 1.5 mg/d (Initialdosierung, gefolgt von einer Dosierung basierend auf dem Ziel-Tal-Spiegel (C0) von ≥3 ng/ml) in Kombination mit einer reduzierten Exposition von Ciclosporin wurde untersucht. In beiden Studien wurde die Nierenfunktion verbessert, ohne die Wirksamkeit zu beeinträchtigen. Diese Studien enthielten jedoch keinen Vergleichsarm ohne Certican.
• +Eine reduzierte Transplantatfunktion mit einer Erhöhung des Serumkreatinins wurde öfter in Patienten beobachtet, welche Certican in Kombination mit der vollen Dosis Ciclosporin Mikroemulsion erhielten, als in Patienten der MMF-Gruppe. Dieser Effekt legt eine Erhöhung der Nephrotoxizität von Ciclosporin durch Certican nahe. Analysen der Arzneimittelkonzentrationen bzw. der Pharmakodynamik ergaben, dass unter einer reduzierten Exposition von Ciclosporin die Nierenfunktion verbessert werden konnte und dabei die Wirksamkeit erhalten blieb, solange der Minimal-Zielblutspiegel von Everolimus über 3 ng/ml gehalten wurde. Diese Annahme wurde nachträglich in zwei weiteren Phase III Studien (A2306 and A2307, die 237 bzw. 256 Patienten umfassten) bestätigt. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Certican 1.5 mg/d (Initialdosierung, gefolgt von einer Dosierung basierend auf dem Ziel-Tal-Spiegel (C0) von ≥ 3 ng/ml) in Kombination mit einer reduzierten Exposition von Ciclosporin wurden untersucht. In beiden Studien wurde die Nierenfunktion verbessert, ohne die Wirksamkeit zu beeinträchtigen. Diese Studien enthielten jedoch keinen Vergleichsarm ohne Certican.
• -Proteinurie abgeschätzt mittels Analyse des Eiweiss/Kreatinin-Quotienten im Spoturin ist in Tabelle 5 dargestellt. Es wurde ein Konzentrationseffekt gezeigt, wobei das Ausmass der Proteinurie bei Patienten mit Everolimus-Talspiegel >8 ng/ml grösser war.
• +Proteinurie abgeschätzt mittels Analyse des Eiweiss/Kreatinin-Quotienten im Spoturin ist in Tabelle 5 dargestellt. Es wurde ein Konzentrationseffekt gezeigt, wobei das Ausmass der Proteinurie bei Patienten mit Everolimus-Talspiegel > 8 ng/ml grösser war.
• +In einer 24-monatigen randomisierten, multizentrischen, offenen, zweiarmigen Studie (A2433) wurden 2037 erwachsene Empfänger von Nierentransplantaten innerhalb von 24 Stunden nach ihrer Transplantation für die Behandlung mit entweder EVR+rCNI (Calcineurin-Inhibitor in reduzierter Exposition) oder MPA+sCNI (Calcineurin-Inhibitor in Standardexposition) randomisiert. In der EVR+rCNI-Gruppe lag die Anfangsdosis von Everolimus bei 3 mg/Tag in Form von 1.5 mg zweimal täglich (bei Anwendung zusammen mit Tacrolimus) bzw. von 1.5 mg in Form von 0.75 mg zweimal täglich (bei Anwendung zusammen mit Ciclosporin). Im 24. Monat wurden keine formellen Tests für Wirksamkeitsendpunkte durchgeführt. Daher sind in Tabelle 6 nur die Inzidenzraten aller Wirksamkeitsendpunkte im 12. Monat zusammengefasst.
• +Die unerwünschten Wirkungen in der EVR+rCNI-Gruppe in der Studie A2433 stimmen mit den Sicherheitsergebnissen aus den Zulassungsstudien überein, die im Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen» aufgeführt werden.
• +Tabelle 6 Vergleich zwischen den Behandlungen im Hinblick auf die Inzidenzraten der zusammengesetzten Endpunkte (Gesamtpopulation)
• +Wirksamkeitsendpunkte EVR+rCNI N=1022 n (%) MPA+sCNI N=1015 n (%) Differenz in % (95% CI) p-Wert (auf Nicht-Unterlegenheit mit einem Grenzwert von 10 %)
• +tBPAR oder eGFR <50 ml/min/1,73 m2# 489 (47.9) 456 (44.9) 3.0 (-1.4, 7.3) <0.001
• +tBPAR, Transplantatverlust oder Tod 146 (14.4) 131 (13.0) 1.4 (-1.6, 4.4) <0.001
• +Individuelle Komponenten*
• +tBPAR 107 (10.8) 91 (9.2) 1.6 (-1.1, 4.2)
• +eGFR <50 ml/min/1,73 m2# 456 (44.6) 424 (41.8) 2.9 (-1.5, 7.2)
• +Transplantatverlust 33 (3.3) 28 (2.8) 0.5 (-1.0, 2.0)
• +Tod 20 (2.0) 28 (2.8) -0.8 (-2.2, 0.5)
• +*Auf jeden einzelnen Patienten kann mehr als eine Komponente zutreffen; der mit # markierte Endpunkt wird anhand der rohen Inzidenzraten verglichen; die anderen Endpunkte werden anhand der Kaplan-Meier-Inzidenzraten verglichen; p-Werte werden nur für die Hypothesen angezeigt, für die die familienweise Fehlerkontrolle Typ-I angewendet wurde; BPAR = Biopsie-verifizierte akute Abstossung; CI = Konfidenzintervall; eGFR = geschätzte glomeruläre Filtrationsrate; EVR = Everolimus; MPA = Mycophenolsäure; rCNI = Calcineurin-Inhibitor in reduzierter Exposition; sCNI = Calcineurin-Inhibitor in Standardexposition; tBPAR = behandelte Biopsie-verifizierte akute Abstossung.
• +
• +
• -In der Phase III Herzstudie (B253), wurde Certican 1.5 mg/d in Kombination mit Standarddosen Ciclosporin Mikroemulsion und Kortikosteroiden mit 1-3 mg/kg/d Azathioprin (AZA) verglichen. Der primäre Endpunkt war zusammengesetzt aus Inzidenz akuter Abstossung ≥ ISHLT Grad 3A, akuter Abstossung in Assoziation mit haemodynamischer Beeinträchtigung, Transplantatverlust, Tod des Patienten oder «loss to follow-up» nach 6, 12 und 24 Monaten. Die 1.5 mg Dosierung von Certican war gegenüber AZA nach 6, 12 und 24 Monaten überlegen. Die Inzidenz der biopsiebestätigten akuten Abstossung ≥ ISHLT Grad 3A nach 6 Monaten war 27.8% für die 1.5 mg/d Gruppe und 41.6% für die AZA Gruppe (p = 0.003 für 1.5 mg/d vs Kontrollgruppe).
• -Mittels intravaskulärer Ultraschalluntersuchungen der Koronararterien bei einer Untergruppe der Studienpopulation konnte gezeigt werden, dass die 1.5 mg Certican-Dosierung Transplantatvaskulopathien (definiert als Erhöhung der maximalen Intimadicke über den Grundwert von ≥0.5 mm in wenigstens einem korrespondierenden Schnitt einer «automated pullback sequence») statistisch signifikant wirksamer verhindern konnte als AZA. Transplantatvaskulopathien gelten als wichtige Risikofaktoren für den Langzeittransplantatverlust.
• -Bei mit Certican in Kombination mit der vollen Dosis Ciclosporin Mikroemulsion behandelten Patienten wurden höhere Serumkreatininwerte beobachtet als bei AZA-Patienten. Diese Resultate zeigten, dass Certican die Ciclosporin-induzierte Nephrotoxizität erhöht. Weitere Analysen deuten jedoch darauf hin, dass mit einer Ciclosporin-Dosisreduktion die Nierenfunktion ohne Verlust der Wirksamkeit verbessert werden könnte, solange die Everolimus-Plasmaspiegel über dem vorgegebenen Schwellenwert aufrecht erhalten sind. Die Studien A2411 und A2310 wurden daraufhin durchgeführt, um dies zu untersuchen.
• -Bei Studie A2411 handelt es sich um eine randomisierte, 12-monatige, offene Studie bei De-novoherztransplantierten Patienten, in der Certican in Kombination mit reduzierten Dosen von Ciclosporin Mikroemulsion und Kortikosteroiden mit Mycophenolat Mofetil (MMF) in Kombination mit Standarddosen von Ciclosporin Mikroemulsion und Kortikosteroiden verglichen wurde. Als primärer Endpunkt sollte gezeigt werden, dass die Nierenfunktion (beurteilt als berechnete Kreatininclearance nach 6 Monaten) bei vergleichbarer Wirksamkeit (sekundärer Endpunkt) unter Behandlung mit Certican/CsA nicht schlechter als in der Kontrollgruppe MMF/CsA ist. In die Studie wurden insgesamt 174 Patienten eingeschlossen.
• -Die Dosierung von Certican (N = 92) betrug bei Behandlungsbeginn 1.5 mg/Tag und wurde angepasst, um den angestrebten Everolimus-Blutzielspiegel zwischen 3-8 ng/ml aufrecht zu erhalten. Die MMF Behandlung (N = 84) wurde bei einer Dosierung von 1'500 mg zweimal täglich begonnen. Die Ciclosporin Mikroemulsion Dosen wurden angepasst, um die folgenden Ziel-Tal-Spiegel (ng/ml) zu erzielen (Tabelle 6):
• -Tabelle 6 Ciclosporin Ziel-Tal-Spiegel (ng/ml)
• +In der Phase III Herzstudie (B253) wurde Certican 1.5 mg/d in Kombination mit Standarddosen Ciclosporin Mikroemulsion und Kortikosteroiden mit 1-3 mg/kg/d Azathioprin (AZA) verglichen. Der primäre Endpunkt war zusammengesetzt aus Inzidenz akuter Abstossung ≥ISHLT Grad 3A, akuter Abstossung in Assoziation mit haemodynamischer Beeinträchtigung, Transplantatverlust, Tod des Patienten oder «loss to follow-up» nach 6, 12 und 24 Monaten. Die 1.5 mg Dosierung von Certican war gegenüber AZA nach 6, 12 und 24 Monaten überlegen. Die Inzidenz der biopsiebestätigten akuten Abstossung ≥ISHLT Grad 3A nach 6 Monaten war 27.8% für die 1.5 mg/d Gruppe und 41.6% für die AZA Gruppe (p = 0.003 für 1.5 mg/d vs Kontrollgruppe).
• +Mittels intravaskulärer Ultraschalluntersuchungen der Koronararterien bei einer Untergruppe der Studienpopulation konnte gezeigt werden, dass die 1.5 mg Certican-Dosierung Transplantatvaskulopathien (definiert als Erhöhung der maximalen Intimadicke über den Grundwert von ≥ 0.5 mm in wenigstens einem korrespondierenden Schnitt einer «automated pullback sequence») statistisch signifikant wirksamer verhindern konnte als AZA. Transplantatvaskulopathien gelten als wichtige Risikofaktoren für den Langzeittransplantatverlust.
• +Bei mit Certican in Kombination mit der vollen Dosis Ciclosporin Mikroemulsion behandelten Patienten wurden höhere Serumkreatininwerte beobachtet als bei AZA-Patienten. Diese Resultate zeigten, dass Certican die Ciclosporin-induzierte Nephrotoxizität erhöht. Weitere Analysen deuten jedoch darauf hin, dass mit einer Ciclosporin-Dosisreduktion die Nierenfunktion ohne Verlust der Wirksamkeit verbessert werden könnte, solange die Everolimus-Plasmaspiegel über dem vorgegebenen Schwellenwert aufrechterhalten sind. Die Studien A2411 und A2310 wurden daraufhin durchgeführt, um dies zu untersuchen.
• +Bei Studie A2411 handelt es sich um eine randomisierte, 12-monatige, offene Studie bei De-novoherztransplantierten Patienten, in der Certican in Kombination mit reduzierten Dosen von Ciclosporin Mikroemulsion und Kortikosteroiden mit Mycophenolat Mofetil (MMF) in Kombination mit Standarddosen von Ciclosporin Mikroemulsion und Kortikosteroiden verglichen wurde. Als primärer Endpunkt sollte gezeigt werden, dass die Nierenfunktion (beurteilt als berechnete Kreatininclearance nach 6 Monaten) bei vergleichbarer Wirksamkeit (sekundärer Endpunkt) unter Behandlung mit Certican / CsA nicht schlechter als in der Kontrollgruppe MMF / CsA ist. In die Studie wurden insgesamt 174 Patienten eingeschlossen.
• +Die Dosierung von Certican (N = 92) betrug bei Behandlungsbeginn 1.5 mg/Tag und wurde angepasst, um den angestrebten Everolimus-Blutzielspiegel zwischen 3-8 ng/ml aufrecht zu erhalten. Die MMF Behandlung (N = 84) wurde bei einer Dosierung von 1'500 mg zweimal täglich begonnen. Die Ciclosporin Mikroemulsion Dosen wurden angepasst, um die folgenden Ziel-Tal-Spiegel (ng/ml) zu erzielen (Tabelle 7):
• +Tabelle 7 Ciclosporin Ziel-Tal-Spiegel (ng/ml)
• -Gemessene Talspiegel: s. Tabelle 7.
• -Tabelle 7 A2411: Statistische Zusammenfassung der CsA Blutspiegel* (Durchschnitt ± SD)
• +Gemessene Talspiegel: s. Tabelle 8.
• +Tabelle 8 A2411: Statistische Zusammenfassung der CsA Blutspiegel* (Durchschnitt ± SD)
• -* Talspiegel (C0)
• -Veränderungen der Nierenfunktion: s. Tabelle 8.
• -Resultate zur Wirksamkeit: s. Tabelle 9.
• -Eine Non-Inferiorität bei der Nierenfunktion nach sechs Monaten konnte bei Patienten mit Certican/CsA - Behandlung im Vergleich zu Patienten mit MMF/CsA - Behandlung nicht gezeigt werden. Dies kann jedoch zumindest teilweise als Folge einer bestehenden Ungleichheit der Gruppen bei Randomisierung zu Studienbeginn angesehen werden.
• -Tabelle 8 Studie A2411: Durchschnittliche Nierenfunktion (beurteilt als berechnete Kreatininclearance nach Cockroft - Gault, ml/min), nach Visit und Therapiegruppe.
• +*Talspiegel (C0)
• +Veränderungen der Nierenfunktion: s. Tabelle 9.
• +Resultate zur Wirksamkeit: s. Tabelle 10.
• +Eine Non-Inferiorität bei der Nierenfunktion nach sechs Monaten konnte bei Patienten mit Certican / CsA - Behandlung im Vergleich zu Patienten mit MMF / CsA - Behandlung nicht gezeigt werden. Dies kann jedoch zumindest teilweise als Folge einer bestehenden Ungleichheit der Gruppen bei Randomisierung zu Studienbeginn angesehen werden.
• +Tabelle 9 Studie A2411: Durchschnittliche Nierenfunktion (beurteilt als berechnete Kreatininclearance nach Cockroft - Gault, ml/min), nach Visit und Therapiegruppe.
• -Ausgangswert N Mittelwert (SD) 91 72.5 (27.88) 82 76.8 (32.08) -4.3
• -Monat 1 N Mittelwert (SD) 87 68.5 (31.53) 79 79.2 (35.76) -10.7
• -Monat 3 N Mittelwert (SD) 80 67.6 (25.13) 75 74.4 (26.52) -6.8
• -Monat 6 N Mittelwert (SD) 83 65.4 (24.69) 73 72.2 (26.23) -6.9
• -Monat 9 N Mittelwert (SD) 83 68.4 (27.29) 73 73.3 (27.79) -4.9
• -Monat 12 N Mittelwert (SD) 82 68.7 (27.71) 72 71.8 (29.81) -3.1
• +Ausgangswert N Mittelwert (SD) 91 72.5 (27.88) 82 76.8 (32.08) - 4.3
• +Monat 1 N Mittelwert (SD) 87 68.5 (31.53) 79 79.2 (35.76) - 10.7
• +Monat 3 N Mittelwert (SD) 80 67.6 (25.13) 75 74.4 (26.52) - 6.8
• +Monat 6 N Mittelwert (SD) 83 65.4 (24.69) 73 72.2 (26.23) - 6.9
• +Monat 9 N Mittelwert (SD) 83 68.4 (27.29) 73 73.3 (27.79) - 4.9
• +Monat 12 N Mittelwert (SD) 82 68.7 (27.71) 72 71.8 (29.81) - 3.1
• -Tabelle 9 Studie A2411: Wirksamkeits-Ereignisraten nach Therapiegruppe (12-Monats-Analyse)
• -Wirksamkeitsendpunkt Certican N = 92 n (%) MMF N = 84 n (%) Differenz der Ereignisraten Certican – MMF (95% CI) p-Wert
• +Tabelle 10 Studie A2411: Wirksamkeits-Ereignisraten nach Therapiegruppe (12-Monats-Analyse)
• +Wirksamkeitsendpunkt Certican N = 92 n (%) MMF N = 84 n (%) Differenz der Ereignisraten Certican – MMF (95% CI) p-Wert
• -Absterben oder Transplantatverlust/Retransplantation 10 (10.9) 10 (11.9) -1.0 (-10.4; 8.4) 1.0000
• +Absterben oder Transplantatverlust / Retransplantation 10 (10.9) 10 (11.9) -1.0 (-10.4; 8.4) 1.0000
• -Die Blutkonzentrationen von Everolimus und Ciclosporin sind in Tabelle 10 dargestellt.
• -Tabelle 10 Studie A2310: Gemessene Minimal-Blutspiegel von Ciclosporin (CsA) und Everolimus
• +Die Blutkonzentrationen von Everolimus und Ciclosporin sind in Tabelle 11 dargestellt.
• +Tabelle 11 Studie A2310: Gemessene Minimal-Blutspiegel von Ciclosporin (CsA) und Everolimus
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt bestand aus einer zusammengesetzten Variablen des Wirksamkeitsversagens, die das Auftreten eines der folgenden Ereignisse beinhaltete: bioptisch gesicherte akute Abstossungsepisode (Biopsy Proven Acute Rejection, BPAR) vom ISHLT-Grad ≥3A, akute Abstossungsepisode (Acute Rejection, AR) verbunden mit hämodynamischer Einschränkung (Hemodynamic Compromise, HDC), Transplantatverlust/Retransplantation, Tod oder Loss-to-Follow-up. Die Wirksamkeitsergebnisse in Monat 12 sind in Tabelle 11 dargestellt.
• -Tabelle 11 Studie A2310: Inzidenzraten von Wirksamkeitsendpunkten in den Behandlungsgruppen (ITT-Population - 12-Monats-Analyse)
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt bestand aus einer zusammengesetzten Variablen des Wirksamkeitsversagens, die das Auftreten eines der folgenden Ereignisse beinhaltete: bioptisch gesicherte akute Abstossungsepisode (Biopsy Proven Acute Rejection, BPAR) vom ISHLT-Grad ≥3A, akute Abstossungsepisode (Acute Rejection, AR) verbunden mit hämodynamischer Einschränkung (Hemodynamic Compromise, HDC), Transplantatverlust/Retransplantation, Tod oder Loss-to-Follow-up. Die Wirksamkeitsergebnisse in Monat 12 sind in Tabelle 12 dargestellt.
• +Tabelle 12 Studie A2310: Inzidenzraten von Wirksamkeitsendpunkten in den Behandlungsgruppen (ITT-Population - 12-Monats-Analyse)
• -·AR verbunden mit HDC 11 (3.9) 7 (2.6)
• -·BPAR vom ISHLT-Grad ≥3A 63 (22.3) 67 (24.7)
• -·Tod 22 (7.8) 13 (4.8)
• -·Transplantatverlust/Retransplantation 4 (1.4) 5 (1.8)
• -·Loss-to-Follow-up* 9 (3.2) 10 (3.7)
• +- AR verbunden mit HDC 11 (3.9) 7 (2.6)
• +- BPAR vom ISHLT-Grad ≥3A 63 (22.3) 67 (24.7)
• +- Tod 22 (7.8) 13 (4.8)
• +- Transplantatverlust/Retransplantation 4 (1.4) 5 (1.8)
• +- Loss-to-Follow-up* 9 (3.2) 10 (3.7)
• -·Loss-to-Follow-up* 11 (3.9) 11 (4.1)
• +- Loss-to-Follow-up* 11 (3.9) 11 (4.1)
• -Tabelle 12 Inzidenzraten von Wirksamkeitsendpunkten bei Induktionstherapie (ITT Population: 12-Monats-Analyse)
• +Tabelle 13 Inzidenzraten von Wirksamkeitsendpunkten bei Induktionstherapie (ITT Population: 12-Monats-Analyse)
• -Die Mortalität war unabhängig von der Nierenfunktion unter Everolimus im Vergleich zu Mycophenolat in der Anti-T-Lymphozyten-Immunglobulin-Subgruppe signifikant erhöht. Bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion (GFR <40 ml/min) war aber der Anteil der Todesfälle mit fast 30% besonders hoch (EVR Todesfälle 6/21 (28.6%) vs. Mycophenolat 2/20 (10%)).
• +Die Mortalität war unabhängig von der Nierenfunktion unter Everolimus im Vergleich zu Mycophenolat in der Anti-T-Lymphozyten-Immunglobulin-Subgruppe signifikant erhöht. Bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion (GFR < 40 ml/min) war aber der Anteil der Todesfälle mit fast 30% besonders hoch (EVR Todesfälle 6/21 (28.6%) vs. Mycophenolat 2/20 (10%)).
• -Zusammenfassend war in der Analyse nach 12 Monaten die Inzidenz des zusammengesetzten Endpunktes (tBPAR, Transplantatverlust oder Tod) im Behandlungsarm mit Certican und reduziertem Tacrolimus mit 6.7% niedriger als im Behandlungsarm mit Tacrolimus alleine (9.7%) (Tabelle 13). Die Differenz der Schätzungen zwischen dem Behandlungsarm mit Certican und reduziertem Tacrolimus und dem Behandlungsarm mit Tacrolimus alleine betrug -3.0% (97.5% KI -8.7% bis 2.6%). In Bezug auf das Auftreten von Transplantatverlust und Tod war der Behandlungsarm mit Certican und reduziertem Tacrolimus im Vergleich zum Behandlungsarm mit Tacrolimus numerisch nicht unterlegen, der Unterschied war statistisch nicht signifikant. Im Behandlungsarm mit Certican und reduziertem Tacrolimus wurde im Vergleich zum Behandlungsarm mit Tacrolimus alleine eine statistisch signifikant niedrigere Rate an akuten Abstossungen beobachtet (3.7% gegenüber 10.7%) (Tabelle 14). Die Resultate waren bei HCV+ und HCV- Patienten ähnlich.
• -Tabelle 13 Studie H2304: Vergleich der Kaplan-Meier (KM)-Inzidenzraten der primären Wirksamkeitsendpunkte zwischen den Behandlungsgruppen (ITT Population – 12-Monats und 24-Monats-Analyse)
• +Zusammenfassend war in der Analyse nach 12 Monaten die Inzidenz des zusammengesetzten Endpunktes (tBPAR, Transplantatverlust oder Tod) im Behandlungsarm mit Certican und reduziertem Tacrolimus mit 6.7% niedriger als im Behandlungsarm mit Tacrolimus alleine (9.7%) (Tabelle 14). Die Differenz der Schätzungen zwischen dem Behandlungsarm mit Certican und reduziertem Tacrolimus und dem Behandlungsarm mit Tacrolimus alleine betrug -3.0% (97.5% KI -8.7% bis 2.6%). In Bezug auf das Auftreten von Transplantatverlust und Tod war der Behandlungsarm mit Certican und reduziertem Tacrolimus im Vergleich zum Behandlungsarm mit Tacrolimus numerisch nicht unterlegen, der Unterschied war statistisch nicht signifikant. Im Behandlungsarm mit Certican und reduziertem Tacrolimus wurde im Vergleich zum Behandlungsarm mit Tacrolimus alleine eine statistisch signifikant niedrigere Rate an akuten Abstossungen beobachtet (3.7% gegenüber 10.7%) (Tabelle 15). Die Resultate waren bei HCV+ und HCV- Patienten ähnlich.
• +Tabelle 14 Studie H2304: Vergleich der Kaplan-Meier (KM)-Inzidenzraten der primären Wirksamkeitsendpunkte zwischen den Behandlungsgruppen (ITT Population – 12-Monats und 24-Monats-Analyse)
• -Tabelle 14 Studie H2304: Vergleich der Inzidenzraten der sekundären Wirksamkeitsendpunkte zwischen den Behandlungsgruppen (ITT Population – 12- und 24-Monats-Analyse)
• +Tabelle 15 Studie H2304: Vergleich der Inzidenzraten der sekundären Wirksamkeitsendpunkte zwischen den Behandlungsgruppen (ITT Population – 12- und 24-Monats-Analyse)
• -12 Monate 6 (2.4) 3 (1.2) 1.2 (-7.8, 10.2) 0.5038
• +12 Monate 6 (2.4) 3 (1.2) 1.2 (-7.8, 10.2) 0.5038.
• -Der Vergleich zwischen den Behandlungsgruppen in Bezug auf eine Veränderung der eGFR (MDRD4) [ml/min/1.73 m2] vom Zeitpunkt der Randomisierung (Tag 30) bis Monat 12 und 24 für die ITT-Population ist in Tabelle 15 dargestellt. Nach 12 Monaten wurde für Certican + reduziertes Tacrolimus im Vergleich zu Tacrolimus alleine eine höhere eGFR gemessen (80.6 ml/min/1.73 m2 im Vergleich zu 70.3 ml/min/1.73 m2).
• -Tabelle 15 Studie H2304: Vergleich der eGFR (MDRD 4) zwischen den Behandlungsgruppen (ITT Population – 12- und , 24-Monats-Analyse)
• +Der Vergleich zwischen den Behandlungsgruppen in Bezug auf eine Veränderung der eGFR (MDRD4) [ml/min/1.73 m2] vom Zeitpunkt der Randomisierung (Tag 30) bis Monat 12 und 24 für die ITT-Population ist in Tabelle 16 dargestellt. Nach 12 Monaten wurde für Certican + reduziertes Tacrolimus im Vergleich zu Tacrolimus alleine eine höhere eGFR gemessen (80.6 ml/min/1.73 m2 im Vergleich zu 70.3 ml/min/1.73 m2).
• +Tabelle 16 Studie H2304: Vergleich der eGFR (MDRD 4) zwischen den Behandlungsgruppen (ITT Population – 12- und 24-Monats-Analyse)
• -Behandlung N LS Mittelwert (Standardfehler) LS Mittelwert (Differenz vs. Kontrolle + Standardfehler) 97.5% KI p-Wert(1) p-Wert(2)
• +Behandlung N LS Mittelwert (Standardfehler) LS Mittelwert (Differenz vs. Kontrolle + Standardfehler) 97.5 % KI p-Wert(1) p-Wert(2)
• +1. LS (Least Squares)-Mittelwerte, 97.5%-Konfidenzintervalle und p-Werte sind aus einem ANCOVA-Modell, welches Behandlungs- und HCV-Status als Faktoren und die Ausgangs-eGFR als Covariable enthält. 2. Regeln für die Imputation der fehlenden eGFR (MDRD4)-Werte für Monat 12, 24 und 36: 1) Den letzten verfügbaren Wert vor/bei Randomisierung verwenden für Patienten ohne eGFR-Wert nach der Randomisierung; 2) den Minimalwert zwischen Randomisierung und Monat 6 verwenden, wenn der letzte Wert zwischen Randomisierung und Monat 6 beobachtet wurde; 3) den Minimalwert zwischen Monat 6 und Monat 12 verwenden, wenn der letzte Wert in oder nach Monat 6 beobachtet wurde; 4) den Minimalwert zwischen Monat 12 und Monat 24 verwenden, wenn der letzte Wert in oder nach Monat 12 beobachtet wurde; 5) den Wert 15 ml/min/1.73m2 verwenden, wenn der Patient nach der Randomisierung dialysiert wurde. 3. p-Wert (1): Nicht-Unterlegenheits-Test mit Nicht-Unterlegenheits-Grenzwert = -6 ml/min/1.73m2, auf einseitigem 0.0125-Niveau. 4. p-Wert (2): Überlegenheitstest auf zweiseitigem 0.025-Niveau.
• +
• -1. LS (Least Squares)-Mittelwerte, 97.5%-Konfidenzintervalle und p-Werte sind aus einem ANCOVA-Modell, welches Behandlungs- und HCV-Status als Faktoren und die Ausgangs-eGFR als Covariable enthält.
• -2. Regeln für die Imputation der fehlenden eGFR (MDRD4)-Werte für Monat 12, 24 und 36: 1) Den letzten verfügbaren Wert vor/bei Randomisierung verwenden für Patienten ohne eGFR-Wert nach der Randomisierung; 2) den Minimalwert zwischen Randomisierung und Monat 6 verwenden, wenn der letzte Wert zwischen Randomisierung und Monat 6 beobachtet wurde; 3) den Minimalwert zwischen Monat 6 und Monat 12 verwenden, wenn der letzte Wert in oder nach Monat 6 beobachtet wurde; 4) den Minimalwert zwischen Monat 12 und Monat 24 verwenden, wenn der letzte Wert in oder nach Monat 12 beobachtet wurde; 5) den Wert 15 ml/min/1.73 m2 verwenden, wenn der Patient nach der Randomisierung dialysiert wurde.
• -3. p-Wert (1): Nicht-Unterlegenheits-Test mit Nicht-Unterlegenheits-Grenzwert = -6 ml/min/1.73 m2, auf einseitigem 0.0125-Niveau.
• -4. p-Wert (2): Überlegenheitstest auf zweiseitigem 0.025-Niveau.
• -Eine statistisch signifikante Differenz zwischen den Behandlungsgruppen (Certican + reduziertes Tacrolimus vs. Tacrolimus-Kontrollarm) wurde zugunsten von Certican + reduziertes Tacrolimus bezüglich der mittleren eGFR von Woche 6 bis zu Monat 36 beobachtet (einschliesslich Studienendpunkt und Behandlungsendpunkt). Zum Zeitpunkt der Randomisierung betrug die mittlere eGFR 85.0 ml/min/1.73 m2 für Certican + reduziertes Tacrolimus gegenüber 78.0 ml/min/1.73 m2 für Tacrolimus alleine.
• +Eine statistisch signifikante Differenz zwischen den Behandlungsgruppen (Certican + reduziertes Tacrolimus vs. Tacrolimus-Kontrollarm) wurde zugunsten von Certican + reduziertes Tacrolimus bezüglich der mittleren eGFR von Woche 6 bis zu Monat 36 beobachtet (einschliesslich Studienendpunkt und Behandlungsendpunkt). Zum Zeitpunkt der Randomisierung betrug die mittlere eGFR 85.0 ml/min/1.73m2 für Certican + reduziertes Tacrolimus gegenüber 78.0 ml/min/1.73m2 für Tacrolimus alleine.
• +Es wurde eine 24-monatige, multizentrische, offene randomisierte kontrollierte Nicht-unterlegenheitsstudie (H2307) an erwachsenen Empfängern eines Lebertransplantats von einem Lebendspender (living donor liver transplant, LDLT), die Everolimus in Kombination mit Tacrolimus in reduzierter Exposition (EVR+rTAC) erhielten, im Vergleich zu Tacrolimus in der Standardexposition (sTAC) durchgeführt, um eine nicht-unterlegene Wirksamkeit, bestimmt anhand des CEF (tBPAR, Transplantatverlust oder Tod), und eine zumindest nicht-unterlegene Nierenfunktion, gemessen anhand der eGFR, nachzuweisen. Die empfohlene Konzentration im Vollblut zum Zeitpunkt der Talexposition vor der Morgendosis (C-0h) (3 bis 8 ng/ml) im EVR+rTAC-Arm wurde während der gesamten Studie aufrechterhalten.
• +Im 24. Monat wurden keine formellen Tests für Wirksamkeitsendpunkte durchgeführt. Daher sind die Inzidenzraten aller Wirksamkeitsendpunkte im 12. Monat in Tabelle 17 zusammengefasst
• +Die unerwünschten Wirkungen in der EVR+rTAC-Gruppe in der Studie H2307 stimmen mit den Sicherheitsergebnissen aus den Zulassungsstudien überein, die im Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen» aufgeführt werden.
• +Tabelle 17 Studie H2307: Vergleich zwischen den Behandlungen im Hinblick auf die Inzidenzraten der zusammengesetzten Endpunkte (Gesamtpopulation – Analyse nach 12 Monaten)
• +Wirksamkeitsendpunkte EVR+reduziertes TAC N = 142 n (%) TAC Kontrollgruppe N = 142 n (%) Differenz in % (90% CI) p-Wert (auf Nicht-Unter-legenheit mit einem Grenzwert von 10 %)
• +Primärer Endpunkt
• +tBPAR, Transplantatverlust oder Tod 7 (5.1%) 8 (5.8%) -0.7% (-5.2%, 3.7%) <0.001
• +Individuelle Komponenten*
• +Transplantatverlust/Tod 4 (2.9) 3 (2.2) 0.7 (-2.5, 3.8)
• +Transplantatverlust 0 (0.0) 0 (0.0)
• +Tod 4 (2.9) 3 (2.2) 0.7 (-2.5, 3.8)
• +tBPAR 3 (2.2) 5 (3.6) -1.4 (-3.4, 5.1)
• +Wichtigster sekundärer Endpunkt
• +Veränderung der eGFR seit der Randomisierung bis Monat 12# -7.94 (1.839) -12.09 (1.824) 4.15 ( -0.09, 8.40) <0.001
• +*Auf jeden einzelnen Patienten kann mehr als eine Komponente zutreffen; der mit # markierte Endpunkt ist die mittlere Veränderung der kleinsten Quadrate (Standardfehler), die anderen Endpunkte werden anhand der Kaplan-Meier-Inzidenzraten verglichen; p-Werte werden nur für die Hypothesen angezeigt, für die die familienweise Fehlerkontrolle Typ-I angewendet wurde; CI = Konfidenzintervall; eGFR = geschätzte glomeruläre Filtrationsrate; EVR = Everolimus; tBPAR = behandelte Biopsie-verifizierte akute Abstossung;TAC= Tacrolimus
• +
• +In der Erweiterungsphase von H2307 (H2307E1) schlossen 18 Patienten (nur Japaner) die 36-monatige Behandlung in ihren jeweiligen Armen EVR+rTAC (n=13) und sTAC-Kontrolle (n=5) ab. Ziel dieser Erweiterungsstudie war es, die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von Everolimus in Kombination mit reduziertem Tacrolimus (TAC) im Vergleich zur Tacrolimus-Kontrolle zu untersuchen. Im Monat 36 betrug die Inzidenzrate des kombinierten Endpunkts zwischen EVR+rTAC und sTAC-Kontrolle für Wirksamkeitsereignisse 14,4 % (2 Patienten) bzw. 9,1 % (1 Patient). Im Monat 36 betrug die mittlere Veränderung der kleinsten Quadrate der eGFR seit der Randomisierung -26,88 ml/min/1,73 m2 in der EVR+rTAC-Gruppe und -16,87 ml/min/1,73 m2 in der sTAC-Kontrollgruppe. Das Sicherheitsprofil von EVR+rTAC in der Erweiterungsstudie stimmte mit den Ergebnissen überein, die nach 24 Monaten in der Studie H2307 beobachtet wurden.
• +Pädiatrische Population
• +In einer 12-monatigen, multizentrischen, offenen randomisierten kontrollierten Studie, der Studie A2314, mit einem zusätzlichen Sicherheits-Follow-up nach weiteren 24 Monaten, wurden 106 pädiatrische Nierentransplantationspatienten für die Beurteilung der Wirksamkeit, Verträglichkeit und Sicherheit der frühzeitigen Induktion von Everolimus bei Reduzierung der Dosis von Tacrolimus und Absetzen des Steroids 6 Monate nach der Transplantation (52 Patienten in der EVR+rTAC-Gruppe), verglichen mit einem Standardschema aus Tacrolimus, MMF und einem Steroid (54 Patienten in der MMF+sTAC-Gruppe), randomisiert. Nach 12 Monaten betrug die Inzidenzrate für das kombinierte Wirksamkeitsversagen (composite efficacy failure, CEF) (BPAR, Transplantatverlust oder Tod) 9.6% in der Gruppe mit EVR+rTAC bzw. 5.6% in der Gruppe mit MMF+sTAC.
• +Nach 36 Monaten lag der CEF-Endpunkt in der EVR+rTAC-Gruppe und der MMF+sTAC-Gruppe bei 9,8 % bzw. 9,6 %, während eine behandelte BPAR bei fünf Patienten in jeder Gruppe auftrat. Ein Transplantatverlust wurde bei einem Patienten (2,1 %) in der EVR+rTAC-Gruppe und bei zwei Patienten (3,8 %) in der MMF+sTAC-Gruppe festgestellt.
• +Die anhand der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) berechnete Nierenfunktion betrug im Monat 12 in den Gruppen EVR+rTAC und MMF+sTAC 76,2 bzw. 72,5 ml/min/1,73 m2. Nach 36 Monaten betrug die eGFR 68,1 und 67,3 ml/min/1,73 m2 in den Gruppen EVR+rTAC bzw. MMF+sTAC. Unerwünschte Ereignisse, die bei der Everolimus-Behandlung beobachtet wurden, sind unter «Unerwünschte Wirkungen» aufgeführt.
• +Es wurde eine 24-monatige multizentrische, einarmige prospektive Studie (H2305) an pädiatrischen Lebertransplantatempfängern (n=56; Alter 1 Monat bis 18 Jahre) durchgeführt, um die Nierenfunktion sowie die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit bei Everolimus in Kombination mit einer reduzierten Exposition gegenüber Ciclosporin bzw. Tacrolimus zu bewerten.
• +Die Kaplan-Meier-Schätzungen für das kombinierte Wirksamkeitsversagen (tBPAR, Transplantatverlust oder Tod) lagen 12 Monate nach der Transplantation bei 1.9% und 24 Monate nach der Transplantation bei 5.9%. Im Verlauf der 24 Monate der Behandlung traten keine Todesfälle und keine Fälle eines Transplantatverlusts auf. In den Monaten 12 und 24 wurde eine Verbesserung der Nierenfunktion im Vergleich zum Ausgangswert, gemessen anhand der eGFR, um 6.2 ml/min/1.73 m2 bzw. 4.5 ml/min/1.73 m2 im Vergleich zum Wert bei Studienbeginn festgestellt. Unerwünschte Ereignisse, die bei der Everolimus-Behandlung beobachtet wurden, sind unter «Unerwünschte Wirkungen» aufgeführt.
• -Nach oraler Verabreichung erreicht Everolimus nach 1 bis 2 h die Maximalkonzentration. Die Everolimus-Blutkonzentrationen sind bei Transplantationspatienten im Bereich von 0.25 bis 15 mg proportional zur Dosis. Die relative Bioverfügbarkeit der dispergierbaren Tablette verglichen mit der Tablette beträgt 0.90 (90%, CI 0.76–1.07) auf der Basis des AUC-Verhältnis.
• +Nach oraler Verabreichung erreicht Everolimus nach 1 bis 2 h die Maximalkonzentration. Die Everolimus-Blutkonzentrationen sind bei Transplantationspatienten im Bereich von 0.25 bis 15 mg proportional zur Dosis. Die relative Bioverfügbarkeit der dispergierbaren Tablette verglichen mit der Tablette beträgt 0.90 (90%, CI 0.76 – 1.07) auf der Basis des AUC-Verhältnis.
• -Niereninsuffizienz nach der Transplantation (CLcr Bereich 11–107 ml/min) beeinflussten die Pharmakokinetik von Everolimus nicht.
• +Niereninsuffizienz nach der Transplantation (CLcr Bereich 11 – 107 ml/min) beeinflussten die Pharmakokinetik von Everolimus nicht.
• -Das präklinische Sicherheitsprofil von Everolimus wurde in Mäusen, Ratten, Minipigs, Affen und Kaninchen untersucht. Die Hauptzielorgane waren männliche und weibliche Fortpflanzungssysteme (Degeneration der Tubuli seminiferi, reduzierte Anzahl Spermien in den Nebenhoden und Uterusatrophie) in Affen und Ratten, sowie, nur bei Ratten, die Lunge (erhöhte Anzahl der Alveolarmakrophagen) und die Augen (Trübungen des vorderen Nahtsterns der Linse). Minimale Nierenveränderungen zeigten sich bei Ratten (vermehrte, alterabhängige Lipofuszinablagerungen im Tubulusepithel) und Mäusen (Verschlechterung von Hintergrundläsionen). Die Exposition bei Ratten lag unter der Exposition in therapeutischen Dosen.
• +Das präklinische Sicherheitsprofil von Everolimus wurde in Mäusen, Ratten, Minipigs, Affen und Kaninchen untersucht. Die Hauptzielorgane waren männliche und weibliche Fortpflanzungssysteme (Degeneration der Tubuli seminiferi, reduzierte Anzahl Spermien in den Nebenhoden und Uterusatrophie) in Affen und Ratten, sowie, nur bei Ratten, die Lunge (erhöhte Anzahl der Alveolarmakrophagen) und die Augen (Trübungen des vorderen Nahtsterns der Linse). Minimale Nierenveränderungen zeigten sich bei Ratten (vermehrte, altersabhängige Lipofuszinablagerungen im Tubulusepithel) und Mäusen (Verschlechterung von Hintergrundläsionen). Die Exposition bei Ratten lag unter der Exposition in therapeutischen Dosen.
• -Tabletten zu 0.25 mg: 60 (B)
• -Tabletten zu 0.5 mg: 60 (B)
• -Tabletten zu 0.75 mg: 60 (B)
• +Tabletten zu 0.25 mg: 60 (B)
• +Tabletten zu 0.5 mg: 60 (B)
• +Tabletten zu 0.75 mg: 60 (B)
• -Dezember 2022
• +Mai 2023