• -Wirkstoff: Agalsidase Beta.
• -Agalsidase Beta ist eine rekombinante Form der α-Galaktosidase A, die mittels rekombinanter DNA-Technologie aus Säugetierzellkulturen der Eierstöcke des chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt wird. Die Aminosäuresequenz der rekombinanten Form und die für die Codierung erforderliche Nukleotidsequenz sind mit der natürlichen Form der α-Galaktosidase identisch.
• -Hilfsstoffe: Mannitol, Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat, Dinatriumphosphat-Heptahydrat.
• +Wirkstoff
• +Agalsidase Beta.
• +Agalsidase Beta ist eine rekombinante Form der α-Galaktosidase A, die mittels rekombinanter DNA-Technologie aus Säugetierzellkulturen der Eierstöcke des chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt wird. Die Aminosäuresequenz der rekombinanten Form und die für die Codierung erforderliche Nukleotidsequenz sind mit der natürlichen Form der α-Galaktosidase A identisch.
• +Hilfsstoffe
• +Mannitol, Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat, Dinatriumphosphat-Heptahydrat.
• -Enzym-Ersatztherapie bei Patienten mit Morbus Fabry (α-Galaktosidase-A-Mangel). Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit wurden für eine Behandlungsdauer von bis zu 18 Monaten evaluiert.
• +Enzym-Ersatztherapie bei Patienten mit Morbus Fabry (α-Galaktosidase-A-Mangel).
• +Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit wurden für eine Behandlungsdauer von bis zu 18 Monaten evaluiert.
• -Nach einer initialen Dosis von 1,0 mg/kg alle 2 Wochen über einen Zeitraum von 6 Monaten könnte eine Dosis von 0,3 mg/kg alle 2 Wochen für die Erhaltung der GL-3 Clearance ausreichend sein. Daten hierzu sind begrenzt (21 Patienten, 18 Monate Behandlungsdauer, siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Nach einer initialen Dosis von 1,0 mg/kg alle 2 Wochen über einen Zeitraum von 6 Monaten könnte eine Dosis von 0,3 mg/kg alle 2 Wochen für die Erhaltung der GL-3 Clearance ausreichend sein. Daten hierzu sind begrenzt (21 Patienten, 18 Monate Behandlungsdauer, siehe «Eigenschaften / Wirkungen»).
• -Pädiatrische Patienten
• -Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 8–18 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es wurden keine Studien bei Kindern im Alter von 0 bis 7 Jahren durchgeführt, und in dieser pädiatrischen Altersgruppe kann daher zurzeit kein Dosisschema empfohlen werden, da Verträglichkeit und Wirksamkeit nicht belegt sind. Die Behandlung sollte von der Symptomatik abhängig gemacht werden.
• +Pädiatrische Patienten
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fabrazyme bei Kindern im Alter von 0 bis 7 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden im Abschnitt «Eigenschaften / Wirkungen» beschrieben, eine Dosierungsempfehlung für Kinder von 0 bis 7 Jahren kann jedoch nicht gegeben werden.
• +Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 8-18 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Bei Patienten mit Antikörpern gegen Agalsidase Beta besteht ein erhöhtes Risiko für infusionsbedingte Reaktionen. Diese sind als jedes, während der Infusion oder bis zum Ende des Infusionstages aufgetretenes, mit der Infusion verbundenes, unerwünschtes Ereignis definiert (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten mit Antikörpern gegen Agalsidase Beta besteht ein erhöhtes Risiko für infusionsbedingte Reaktionen. Diese sind als jedes während der Infusion oder bis zum Ende des Infusionstages aufgetretenes, mit der Infusion verbundenes, unerwünschtes Ereignis definiert (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei einer kleinen Anzahl Patienten sind Reaktionen aufgetreten, die auf Ãœberempfindlichkeit vom Soforttyp (Typ I) schliessen lassen. Bei Auftreten schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen sollte die Verabreichung von Fabrazyme sofort abgesetzt und eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden. Dabei sind die aktuellen medizinischen Standards für Notfallbehandlung zu beachten.
• +Bei einer kleinen Anzahl Patienten sind Reaktionen aufgetreten, die auf Ãœberempfindlichkeit vom Soforttyp (Typ I) schliessen lassen. Bei Auftreten schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen muss die Verabreichung von Fabrazyme sofort abgesetzt und eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden. Dabei sind die aktuellen medizinischen Standards für Notfallbehandlung zu beachten.
• -Es wurden keine Stoffwechselstudien in vitro durchgeführt. Aufgrund seiner Verstoffwechselung sind für Agalsidase Beta Cytochrom P450 vermittelte Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln unwahrscheinlich.
• -Da theoretisch das Risiko einer Hemmung der intrazellulären α-Galaktosidase-Aktivität besteht, sollte Fabrazyme nicht zusammen mit Chloroquin, Amiodaron, Benoquin oder Gentamicin verabreicht werden.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Fabrazyme bei Schwangeren.
• -Eine tierexperimentelle Studie weist keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen auf die Embryonalentwicklung und Entwicklung des Fötus nach (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• +Es wurden keine Stoffwechselstudien in vitro durchgeführt. Aufgrund seiner Verstoffwechselung sind für Agalsidase Beta Cytochrom P450-vermittelte Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln unwahrscheinlich.
• +Da theoretisch das Risiko einer Hemmung der intrazellulären α-Galaktosidase A-Aktivität besteht, sollte Fabrazyme nicht zusammen mit Chloroquin, Amiodaron, Benoquin oder Gentamicin verabreicht werden.
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• +Schwangerschaft
• +Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Fabrazyme bei Schwangeren. Eine tierexperimentelle Studie weist keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen auf die Embryonalentwicklung und Entwicklung des Fötus nach (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• -Agalsidase Beta könnte in die Muttermilch übergehen. Da es keine Daten gibt über die Wirkungen auf Neugeborene, die über die Muttermilch Agalsidase Beta aufnehmen, wird empfohlen, während der Anwendung von Fabrazyme, nicht zu stillen.
• +Stillzeit
• +Agalsidase Beta könnte in die Muttermilch übergehen. Da es keine Daten gibt über die Wirkungen auf Neugeborene, die über die Muttermilch Agalsidase Beta aufnehmen, wird empfohlen, während der Anwendung von Fabrazyme nicht zu stillen.
• -Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW), die im Zusammenhang mit Fabrazyme berichtet wurden, bei insgesamt 121 Patienten (111 Männer und 10 Frauen), die mit mindestens einer Infusion bis zu maximal 5 Jahre lang mit Fabrazyme mit einer Dosis von 1 mg/kg behandelt wurden, sind in der folgenden Tabelle nach Organsystemklasse und Häufigkeit (sehr häufig ≥10%, häufig ≥1–10% und gelegentlich ≥0,1–1%) aufgeführt. Das Auftreten einer UAW bei einem einzigen Patienten ist angesichts der relativ kleinen Zahl der behandelten Patienten als gelegentlich definiert. Die UAW waren in der Regel leicht bis mittelschwer ausgeprägt.
• +Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW), die im Zusammenhang mit Fabrazyme bei insgesamt 121 Patienten (111 Männer und 10 Frauen) berichtet wurden, die mit mindestens einer Infusion bis zu maximal 5 Jahre lang mit Fabrazyme mit einer Dosis von 1 mg/kg behandelt wurden, sind in der folgenden Tabelle nach Organsystemklasse und Häufigkeit (sehr häufig: ≥1/10, häufig: ≥1/100, <1/10 und gelegentlich: ≥1/1000, <1/100) aufgeführt. Das Auftreten einer UAW bei einem einzigen Patienten ist angesichts der relativ kleinen Zahl der behandelten Patienten als gelegentlich definiert. Die UAW waren in der Regel leicht bis mittelschwer ausgeprägt.
• -Gelegentlich: Dyspepsie, Dysphagie, orale Hypoästhesie, Magenbeschwerden.
• +Gelegentlich: Dyspepsie, Dysphagie, orale Hypoaesthäsie, Magenbeschwerden.
• -Eingeschränkte Daten lassen den Schluss zu, dass das Verträglichkeitsprofil einer Behandlung mit Fabrazyme bei pädiatrischen Patienten (im Alter über 7 Jahre) sich nicht von dem bei Erwachsenen beobachteten unterscheidet.
• -Postmarketing-Erfahrungen
• +Eingeschränkte Daten aus klinischen Studien lassen den Schluss zu, dass das Verträglichkeitsprofil einer Behandlung mit Fabrazyme bei pädiatrischen Patienten im Alter von 5 bis 7 Jahren, die entweder mit 0,5 mg/kg alle zwei Wochen oder mit 1,0 mg/kg alle 4 Wochen behandelt wurden, vergleichbar ist mit dem Sicherheitsprofil von Patienten (im Alter über 7 Jahre), die mit 1,0 mg/kg alle 2 Wochen behandelt wurden.
• +Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -ATC-Code: A16AB04
• +ATC-Code
• +A16AB04
• -Pharmakodynamik, klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Fabrazyme wurde in einer Studie mit 16 Kindern und Jugendlichen ab 8 Jahren, in einer Dosisfindungsstudie, in zwei placebokontrollierten Doppelblindstudien (davon zwei Patientinnen) und in einer offenen Verlängerungsstudie untersucht. In der Dosisfindungsstudie wurden die Auswirkungen der Gabe von 0,3, 1,0 und 3,0 mg/kg einmal alle 2 Wochen und von 1,0 und 3,0 mg/kg einmal alle 2 Tage beurteilt. Unter der Therapie mit allen geprüften Dosen wurde eine signifikante Verringerung von GL-3 in Nieren, Herz, Haut und Plasma beobachtet. Aus dem Plasma wurde GL-3 in dosisabhängiger Weise entfernt, aber bei einer Dosis von 0,3 mg/kg war die Clearance weniger konsistent. Darüber hinaus waren auch die infusionsbedingten Reaktionen dosisabhängig.
• -In der ersten Placebo-kontrollierten klinischen Studie mit Fabrazyme wurde nach 20 Behandlungswochen GL-3 aus dem vaskulären Endothel der Nieren entfernt. Diese GL-3 Clearance wurde bei 69% (20/29) der mit Fabrazyme behandelten Patienten erreicht, jedoch bei keinem der Placebo-Patienten (p <0,001).
• -Das Resultat wurde weiter gestützt durch eine im Vergleich zu Placebo (p <0,001) statistisch signifikante Abnahme der GL-3 Einschlüsse sowohl bei kombinierter Auswertung von Nieren, Herz und Haut, als auch bei Auswertung der einzelnen Organbefunde von Patienten, die mit Agalsidase Beta behandelt wurden.
• -In der offenen Verlängerung der Studie, in der alle 49 Patienten mit Fabrazyme behandelt wurden, fand sich ebenfalls eine konstante Senkung des Plasma GL-3 Wertes, eine Clearance der GL-3 Ablagerungen in den Endothelien der Hautgefässe (86% nach 54 Monaten) und eine Clearance von 80% bzw. 100% in den Herzendothelien oder Nierenendothelien bei je 8 Patienten, die nach 54 Behandlungsmonaten biopsiert wurden.
• +Pharmakodynamik
• +Klinische Wirksamkeit
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Fabrazyme wurde in zwei Studien mit 47 Kindern und Jugendlichen ab 5 Jahren, in einer Dosisfindungsstudie, in zwei placebokontrollierten Doppelblindstudien (davon zwei Patientinnen) und in einer offenen Verlängerungsstudie untersucht. In der Dosisfindungsstudie wurden die Auswirkungen der Gabe von 0,3, 1,0 und 3,0 mg/kg einmal alle 2 Wochen und von 1,0 und 3,0 mg/kg einmal alle 2 Tage beurteilt. Unter der Therapie mit allen geprüften Dosen wurde eine signifikante Verringerung von GL-3 in Nieren, Herz, Haut und Plasma beobachtet. Aus dem Plasma wurde GL-3 in dosisabhängiger Weise entfernt, aber bei einer Dosis von 0,3 mg/kg war die Clearance weniger konsistent. Darüber hinaus waren auch die infusionsbedingten Reaktionen dosisabhängig.
• +In der ersten Placebo-kontrollierten klinischen Studie mit Fabrazyme wurde nach 20 Behandlungswochen GL-3 aus dem vaskulären Endothel der Nieren entfernt. Diese GL-3 Clearance wurde bei 69% (20/29) der mit Fabrazyme behandelten Patienten erreicht, jedoch bei keinem der Placebo-Patienten (p<0,001).
• +Das Resultat wurde weiter gestützt durch eine im Vergleich zu Placebo (p<0,001) statistisch signifikante Abnahme der GL-3 Einschlüsse sowohl bei kombinierter Auswertung von Nieren, Herz und Haut, als auch bei Auswertung der einzelnen Organbefunde von Patienten, die mit Agalsidase Beta behandelt wurden.
• +In der offenen Verlängerung der Studie, in der alle 49 Patienten mit Fabrazyme behandelt wurden, fand sich ebenfalls eine konstante Senkung des Plasma GL-3 Wertes, eine Clearance der GL-3 Ablagerungen in den Endothelien der Hautgefässe (86% nach 54 Monaten) und eine Clearance von 80% bzw. 100% in den Herzendothelien bzw. Nierenendothelien bei je 8 Patienten, die nach 54 Behandlungsmonaten biopsiert wurden.
• -In einer weiteren placebokontrollierten Doppelblindstudie an 82 Patienten sollte festgestellt werden, ob Fabrazyme die Rate für das Auftreten von renalen, kardialen oder zerebrovaskulären Ereignissen oder Tod verringern würde. Die Rate für klinische Ereignisse war bei den mit Fabrazyme behandelten Patienten niedriger als bei den Patienten, die Plazebo erhielten (Risikosenkung = 53%, Intent-to-Treat-Population [p= 0,0577]; Risikosenkung = 61% Per-Protokoll-Population [p= 0,0341]). Dieser Effekt war bei den renalen, kardialen und zerebrovaskulären Ereignissen vergleichbar.
• +In einer weiteren placebokontrollierten Doppelblindstudie an 82 Patienten sollte festgestellt werden, ob Fabrazyme die Rate für das Auftreten von renalen, kardialen oder zerebrovaskulären Ereignissen oder Tod verringern würde. Die Rate für klinische Ereignisse war bei den mit Fabrazyme behandelten Patienten niedriger als bei den Patienten, die Placebo erhielten (Risikosenkung = 53%, Intent-to-Treat-Population (p=0,0577); Risikosenkung = 61% Per-Protokoll-Population (p=0,0341)). Dieser Effekt war bei den renalen, kardialen und zerebrovaskulären Ereignissen vergleichbar.
• -In der pädiatrischen Studie wurden 16 Patienten im Alter von 8–16 Jahren über 1 Jahr behandelt (14 männlich, 2 weiblich). Die Krankheitssymptomatik war zu Beginn der Studie gering sehr unterschiedlich, der durchschnittliche Beginn der Symptomatik lag beim Alter von 7,5 Jahren, die Diagnose wurde im Mittel im Alter von 9 Jahren gestellt. Bei allen männlichen Patienten wurde eine Clearance von GL-3 im Gefässendothel der Haut festgestellt und eine Reduktion der Plasma GL-3 Werte. Untersuchungen zur Organclearance liegen nicht vor. Bei den beiden weiblichen Patienten waren die Plasma GL-3 Werte und die GL-3 Werte der Hautbiopsien bei Baseline unauffällig. Der Nutzen der Behandlung bei weiblichen Kindern oder Jugendlichen kann daher nicht beurteilt werden.
• -In einer Studie an 21 Männern mit durchschnittlich 34 Jahren wurde nach 6 Monaten Behandlung mit Agalsidase Beta 1,0 mg/kg alle 2 Wochen über weitere 18 Monate mit einer Dosis von 0,3 mg/kg alle 2 Wochen behandelt. Die meisten der Patienten hatten Symptome der Fabry Erkrankung wie Angiokeratom, Akroparästhesie, linksventrikuläre Hypertrophie, Proteinurie und Schmerzen. 9 Patienten hatten eine glomeruläre Filtrationsrate von <90 ml/min und 6 Patienten hatten eine Protein/Kreatinin Ratio von >1,0. Primärendpunkt war die Bestimmung der Summe der GL-3 Scores (Nierenbiopsie nach 6 und 24 Monaten) in den verschiedenen Zelltypen der Niere. Dieser nahm von einem Ausgangswert von 13,7 auf 4,5 nach 6 Monaten und auf 3,4 nach 24 Monaten ab. Bei einem Patienten wurde wegen progressiver Nierenerkrankung die Dosis wieder auf 1 mg/kg alle 2 Wochen erhöht. Drei weitere Patienten hatten bei Monat 24 gegenüber Monat 6 leicht erhöhte GL-3 Scores in der Niere und auch der Haut. Dies schien mit einer hohen Antikörperantwort gegen Agalsidase Beta zu korrelieren. Keine relevanten Unterschiede fanden sich bei 20 Patienten bei den Parametern der Nierenfunktion. Die Daten lassen noch keine Rückschlüsse zur Langzeitwirkung zu.
• +In einer Studie an 21 Männern mit durchschnittlich 34 Jahren wurde nach 6 Monaten Behandlung mit Agalsidase Beta 1,0 mg/kg alle 2 Wochen über weitere 18 Monate mit einer Dosis von 0,3 mg/kg alle 2 Wochen behandelt. Die meisten der Patienten hatten Symptome der Fabry-Erkrankung wie Angiokeratom, Akroparästhesie, linksventrikuläre Hypertrophie, Proteinurie und Schmerzen. 9 Patienten hatten eine glomeruläre Filtrationsrate von <90 ml/min und 6 Patienten hatten eine Protein/Kreatinin Ratio von >1.0. Primärendpunkt war die Bestimmung der Summe der GL-3 Scores (Nierenbiopsie nach 6 und 24 Monaten) in den verschiedenen Zelltypen der Niere. Dieser nahm von einem Ausgangswert von 13.7 auf 4.5 nach 6 Monaten und auf 3.4 nach 24 Monaten ab. Bei einem Patienten wurde wegen progressiver Nierenerkrankung die Dosis wieder auf 1 mg/kg alle 2 Wochen erhöht. Drei weitere Patienten hatten bei Monat 24 gegenüber Monat 6 leicht erhöhte GL-3 Scores in der Niere und auch der Haut. Dies schien mit einer hohen Antikörperantwort gegen Agalsidase Beta zu korrelieren. Keine relevanten Unterschiede fanden sich bei 20 Patienten bei den Parametern der Nierenfunktion. Die Daten lassen noch keine Rückschlüsse zur Langzeitwirkung zu.
• +Pädiatrische Population
• +In der offenen pädiatrischen Studie wurden 16 Patienten im Alter von 8-16 Jahren während 1 Jahr mit der Dosis von 1,0 mg/kg alle zwei Wochen behandelt (14 männlich, 2 weiblich). Die Krankheitssymptomatik war zu Beginn der Studie gering sehr unterschiedlich, der durchschnittliche Beginn der Symptomatik lag beim Alter von 7,5 Jahren, die Diagnose wurde im Mittel im Alter von 9 Jahren gestellt. Bei allen männlichen Patienten wurde eine Clearance von GL-3 im Gefässendothel der Haut festgestellt und eine Reduktion der Plasma GL-3 Werte. Untersuchungen zur Organclearance liegen nicht vor. Bei den beiden weiblichen Patienten waren die Plasma GL-3 Werte und die GL-3 Werte der Hautbiopsien bei Baseline unauffällig. Der Nutzen der Behandlung bei weiblichen Kindern oder Jugendlichen kann daher nicht beurteilt werden.
• +In einer weiteren 5-jährigen offenen pädiatrischen Studie wurden 31 männliche Patienten im Alter von 5 bis 18 Jahren vor dem Auftreten jeglicher klinischer Symptome an wichtigen Organen randomisiert und mit Fabrazyme in der Dosis von 0,5 mg/kg alle 2 Wochen oder von 1,0 mg/kg alle 4 Wochen behandelt. Die Ergebnisse waren bei den beiden Behandlungsgruppen ähnlich. Während der Behandlung wurden bei 19 von 27 Patienten, die die Studie abgeschlossen hatten, die GL-3 Scores der Kapillarendothelzellen der Haut zu allen Zeitpunkten, ausgehend vom Ausgangswert, auf Null reduziert oder auf Null gehalten, ohne dass eine Dosiserhöhung notwendig war. In einer Untergruppe von 6 Patienten wurden sowohl Ausgangs- als auch 5-Jahres-Nierenbiopsien gewonnen: Bei allen Patienten wurden die GL-3 Scores der Nierenkapillarendothelien auf Null reduziert. Bei den Podocyten-GL-3 Scores wurden jedoch eine hohe Variabilität beobachtet: bei 3 Patienten konnte eine Reduktion beobachtet werden. Zehn (10) Patienten erfüllten per Protokoll das Kriterium für eine Dosiserhöhung, zwei (2) erhielten eine Dosiserhöhung auf die empfohlene Dosis von 1,0 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen.
• -Nach intravenöser Verabreichung von Agalsidase Beta in Dosierungen von 0,3 mg, 1 mg und 3 mg/kg Körpergewicht an Erwachsene stiegen die AUC-Werte aufgrund abnehmender Clearance überproportional an, was auf eine gesättigte Clearance hinweist. Die Eliminationshalbwertszeit war dosisabhängig und lag im Bereich von 45 bis 100 Minuten.
• -Nach intravenöser Verabreichung von Agalsidase Beta mit einer Infusionsrate von ca. 300 Minuten in einer Dosis von 1 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen an Erwachsene lagen die mittleren Cmax- Plasmawerte zwischen 2000 und 3500 ng/ml, während die AUCinf bei 370–780 µg × min/ml lag. Vss lag bei 8,3–40,8 l, die Plasmaclearance bei 119–345 ml/min und die mittlere Eliminationshalbwertszeit bei 80–120 Minuten.
• -Pädiatrie
• -Bei 15 pädiatrischen Patienten im Alter von 8,5 bis 16 Jahren und einem Körpergewicht von 27,1 bis 64,9 kg hatte das Körpergewicht keinen Einfluss auf die Agalsidase-Clearance: Die Plasma-Clearance war 77 ml/min, das Vss 2,6 l; die mittlere Eliminationshalbwertszeit betrug 55 min.
• -Nach IgG-Serokonversion verringerte sich die Clearance auf 35 ml/min, das Vss erhöhte sich auf 5,4 l und die Halbwertszeit auf 240 min. Basierend auf AUC und Cmax bestand der Nettoeffekt dieser Veränderungen aus einer zwei- bis dreifachen Verstärkung der Exposition. Bei Patienten, bei denen sich die Exposition nach Serokonversion erhöhte, ergaben sich keine unerwarteten Verträglichkeitsprobleme.
• -Agalsidase Beta ist ein Protein, das vermutlich durch Peptidhydrolyse metabolisiert wird. Daher ist nicht zu erwarten, dass eine Leberfunktionsstörung die Pharmakokinetik von Agalsidase Beta klinisch signifikant beeinträchtigt. Die Ausscheidung von Agalsidase Beta über die Nieren wird als geringfügigerer Ausscheidungsweg angesehen.
• +Absorption
• +Nach intravenöser Verabreichung von Agalsidase Beta über eine Infusionszeit von ca. 300 Minuten in einer Dosis von 1 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen an Erwachsene wurden die folgenden Werte beobachtet: mittlere Cmax- Plasmawerte zwischen 2000 und 3500 ng/ml; AUCinf zwischen 370 und 780 µg.min/ml; mittlere Eliminationshalbwertszeit von 80–120 Minuten.
• +Distribution
• +Nach intravenöser Verabreichung von Agalsidase Beta über eine Infusionszeit von ca. 300 Minuten in einer Dosis von 1 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen an Erwachsene lag das Vss bei 8,3–40,8 l und die Plasmaclearance bei 119–345 ml/min.
• +Metabolismus
• +Agalsidase Beta ist ein Protein, das vermutlich durch Peptidhydrolyse metabolisiert wird. Daher ist nicht zu erwarten, dass eine Leberfunktionsstörung die Pharmakokinetik von Agalsidase Beta klinisch signifikant beeinträchtigt. Der Ausscheidungsweg von Agalsidase Beta über die Nieren wird als unbedeutend angesehen.
• +Elimination
• +Nach intravenöser Verabreichung von Agalsidase Beta in Dosierungen von 0,3 mg, 1 mg und 3 mg/kg Körpergewicht an Erwachsene stiegen die AUC-Werte aufgrund abnehmender Clearance überproportional zu den verabreichten Dosen an, was auf eine gesättigte Clearance hinweist. Die Eliminationshalbwertszeit erwies sich als dosisabhängig und lag im Bereich von 45 bis 100 Minuten
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Pharmakokinetik von Fabrazyme wurde ausserdem in zwei pädiatrischen Studien untersucht. In einer der beiden Studien wurden 15 pädiatrische Patienten im Alter von 8,5 bis 16 Jahren mit einem Körpergewicht von 27,1 bis 64,9 kg, für die pharmakokinetische Daten verfügbar waren, mit der Dosis von 1,0 mg/kg alle zwei Wochen behandelt. Das Körpergewicht hatte keinen Einfluss auf die Agalsidase Beta-Clearance: Die Plasma-Clearance (CL) lag bei 77 ml/min, das Verteilungsvolumen im Gleichgewicht (Vss) bei 2,6 l und die mittlere Eliminationshalbwertszeit betrug 55 min.
• +Nach IgG-Serokonversion verringerte sich die CL auf 35 ml/min, das Vss erhöhte sich auf 5,4 l und die Halbwertszeit auf 240 min. Basierend auf AUC und Cmax bestand der Nettoeffekt dieser Veränderungen aus einer zwei- bis dreifachen Verstärkung der Exposition. Bei Patienten, bei denen sich die Exposition nach Serokonversion erhöhte, ergaben sich keine unerwarteten Verträglichkeitsprobleme.
• +In einer weiteren Studie mit 30 pädiatrischen Patienten im Alter von 5 bis 18 Jahren, für die pharmakokinetische Daten verfügbar waren und die mit zwei niedrigeren Dosierungen von 0,5 mg/kg alle 2 Wochen und von 1,0 mg/kg Körpergewicht alle 4 Wochen behandelt wurden, betrug die mittlere CL 4,6 bzw. 2,3 ml/min/kg, das mittlere Vss 0,27 bzw. 0,22 l/kg und die mittlere Eliminationshalbwertszeit betrug 88 bzw. 107 Minuten. Nach IgG-Serokonversion gab es keine offensichtliche Veränderung der CL (+24% bzw. +6%), während das Vss 1,8- bzw. 2,2-fach höher war, wobei der Nettoeffekt eine geringe Abnahme der Cmax (bis zu −34% bzw. −11%) und keine Änderung der AUC-Werte (−19% bzw. -6%) war.
• -Jede Durchstechflasche Fabrazyme enthält einen Sollgehalt von 35 mg Agalsidase Beta. Nach der Zubereitung mit 7,2 ml Wasser für Injektionszwecke enthält jede Durchstechflasche Fabrazyme 5 mg/ml (35 mg/7 ml) Agalsidase Beta. Die erhaltene Lösung muss weiter verdünnt werden (siehe Abschnitt «Hinweise für die Handhabung»).
• +Jede Durchstechflasche Fabrazyme enthält einen Sollgehalt von 35 mg Agalsidase Beta. Nach der Zubereitung mit 7,2 ml Wasser für Injektionszwecke enthält jede Durchstechflasche Fabrazyme 5 mg/ml (35 mg/7ml) Agalsidase Beta. Die erhaltene Lösung muss weiter verdünnt werden (siehe Abschnitt «Hinweise für die Handhabung»).
• +Haltbarkeit
• +Haltbarkeit nach Anbruch
• +
• -Die rekonstituierte Lösung kann nicht gelagert werden und sollte sofort verdünnt werden. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort nach Verdünnung verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten nicht mehr als 24 Stunden bei 2–8 °C betragen.
• +Die rekonstituierte Lösung kann nicht gelagert werden und sollte sofort verdünnt werden. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort nach Verdünnung verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten nicht mehr als 24 Stunden bei 2°-8 °C betragen.
• -Bei 2–8 °C im Kühlschrank lagern. Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Bei 2–8 ºC im Kühlschrank lagern. Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren
• -Das Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss vor der Infusion mit Wasser für Injektionszwecke zubereitet, mit 0,9% Natriumchlorid Infusionslösung verdünnt und dann durch intravenöse Infusion verabreicht werden. Aseptische Technik anwenden.
• +Das Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss vor der Infusion mit Wasser für Injektionszwecke zubereitet, mit 0,9% Natriumchlorid-Infusionslösung verdünnt und dann durch intravenöse Infusion verabreicht werden. Aseptische Technik anwenden.
• -Verdünnung
• -6. Das Verwenden von PVC-Infusionsbeuteln ohne PE-Schichtung führt zu nachweislich geringer Partikelbildung und wird daher empfohlen.Vor dem Hinzufügen des für die Patientendosis erforderlichen Volumens an rekonstituiertem Fabrazyme empfiehlt es sich, das gleiche Volumen 0,9%iger Natriumchlorid-Infusionslösung aus dem Infusionsbeutel zu entnehmen.
• +6. Das Verwenden von PVC-Infusionsbeuteln ohne PE-Schichtung führt zu nachweislich geringer Partikelbildung und wird daher empfohlen.
• +Vor dem Hinzufügen des für die Patientendosis erforderlichen Volumens an rekonstituiertem Fabrazyme empfiehlt es sich, das gleiche Volumen 0,9%iger Natriumchlorid-Infusionslösung aus dem Infusionsbeutel zu entnehmen.
• -56261 Swissmedic.
• +56261 (Swissmedic)
• -sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier.
• +sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier
• -November 2017.
• +Juli 2020