• -Agalsidase Beta ist eine rekombinante Form der a-Galaktosidase A, die mittels rekombinanter DNA-Technologie aus Säugetierzellkulturen der Eierstöcke des chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt wird. Die Aminosäuresequenz der rekombinanten Form und die für die Codierung erforderliche Nukleotidsequenz sind mit der natürlichen Form der α-Galaktosidase identisch.
• +Agalsidase Beta ist eine rekombinante Form der α-Galaktosidase A, die mittels rekombinanter DNA-Technologie aus Säugetierzellkulturen der Eierstöcke des chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt wird. Die Aminosäuresequenz der rekombinanten Form und die für die Codierung erforderliche Nukleotidsequenz sind mit der natürlichen Form der α-Galaktosidase A identisch.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Fabrazyme 35 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Jede Durchstechflasche enthält 35 mg Agalsidase Beta.
• -Fabrazyme 5 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Jede Durchstechflasche enthält 5 mg Agalsidase Beta.
• -Pädiatrische Patienten
• -Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 8-18 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es wurden keine Studien bei Kindern im Alter von 0 bis 7 Jahren durchgeführt, und in dieser pädiatrischen Altersgruppe kann daher zurzeit kein Dosisschema empfohlen werden, da Verträglichkeit und Wirksamkeit nicht belegt sind. Die Behandlung sollte von der Symptomatik abhängig gemacht werden.
• +Pädiatrische Patienten
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fabrazyme bei Kindern im Alter von 0 bis 7 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden im Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen» beschrieben, eine Dosierungsempfehlung für Kinder von 0 bis 7 Jahren kann jedoch nicht gegeben werden.
• +Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 8-18 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Da theoretisch das Risiko einer Hemmung der intrazellulären α-Galaktosidase Aktivität besteht, sollte Fabrazyme nicht zusammen mit Chloroquin, Amiodaron, Benoquin oder Gentamicin verabreicht werden.
• +Da theoretisch das Risiko einer Hemmung der intrazellulären α-Galaktosidase A-Aktivität besteht, sollte Fabrazyme nicht zusammen mit Chloroquin, Amiodaron, Benoquin oder Gentamicin verabreicht werden.
• +Schwangerschaft
• +Stillzeit
• +
• -Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW), die im Zusammenhang mit Fabrazyme bei insgesamt 121 Patienten (111 Männer und 10 Frauen) berichtet wurden, die mit mindestens einer Infusion bis zu maximal 5 Jahre lang mit Fabrazyme mit einer Dosis von 1 mg/kg behandelt wurden, sind in der folgenden Tabelle nach Organsystemklasse und Häufigkeit (sehr häufig: ≥1/10, häufig: ≥1/100, <1/10 und gelegentlich: ≥1/1000, <1/100) aufgeführt. Das Auftreten einer UAW bei einem einzigen Patienten ist angesichts der relativ kleinen Zahl der behandelten Patienten als «gelegentlich» definiert. Die UAW waren in der Regel leicht bis mittelschwer ausgeprägt.
• +Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW), die im Zusammenhang mit Fabrazyme bei insgesamt 121 Patienten (111 Männer und 10 Frauen) berichtet wurden, die mit mindestens einer Infusion bis zu maximal 5 Jahre lang mit Fabrazyme mit einer Dosis von 1 mg/kg behandelt wurden, sind in der folgenden Tabelle nach Organsystemklasse und Häufigkeit (sehr häufig: ≥1/10, häufig: ≥1/100-1/10 und gelegentlich: ≥1/1000-1/100) aufgeführt. Das Auftreten einer UAW bei einem einzigen Patienten ist angesichts der relativ kleinen Zahl der behandelten Patienten als «gelegentlich» definiert. Die UAW waren in der Regel leicht bis mittelschwer ausgeprägt.
• -Eingeschränkte Daten lassen den Schluss zu, dass das Verträglichkeitsprofil einer Behandlung mit Fabrazyme bei pädiatrischen Patienten (im Alter über 7 Jahre) sich nicht von dem bei Erwachsenen beobachteten unterscheidet.
• +Eingeschränkte Daten aus klinischen Studien lassen den Schluss zu, dass das Verträglichkeitsprofil einer Behandlung mit Fabrazyme bei pädiatrischen Patienten im Alter von 5 bis 7 Jahren, die entweder mit 0,5 mg/kg alle zwei Wochen oder mit 1,0 mg/kg alle 4 Wochen behandelt wurden, vergleichbar ist mit dem Sicherheitsprofil von Patienten (im Alter über 7 Jahre), die mit 1,0 mg/kg alle 2 Wochen behandelt wurden.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -ATC-Code: A16AB04
• +ATC-Code
• +A16AB04
• -Pharmakodynamik, klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Fabrazyme wurde in einer Studie mit 16 Kindern und Jugendlichen ab 8 Jahren, in einer Dosisfindungsstudie, in zwei placebokontrollierten Doppelblindstudien (davon zwei Patientinnen) und in einer offenen Verlängerungsstudie untersucht. In der Dosisfindungsstudie wurden die Auswirkungen der Gabe von 0,3, 1,0 und 3,0 mg/kg einmal alle 2 Wochen und von 1,0 und 3,0 mg/kg einmal alle 2 Tage beurteilt. Unter der Therapie mit allen geprüften Dosen wurde eine signifikante Verringerung von GL-3 in Nieren, Herz, Haut und Plasma beobachtet. Aus dem Plasma wurde GL-3 in dosisabhängiger Weise entfernt, aber bei einer Dosis von 0,3 mg/kg war die Clearance weniger konsistent. Darüber hinaus waren auch die infusionsbedingten Reaktionen dosisabhängig.
• +Pharmakodynamik
• +Klinische Wirksamkeit
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Fabrazyme wurde in zwei Studien mit 47 Kindern und Jugendlichen ab 5 Jahren, in einer Dosisfindungsstudie, in zwei placebokontrollierten Doppelblindstudien (davon zwei Patientinnen) und in einer offenen Verlängerungsstudie untersucht. In der Dosisfindungsstudie wurden die Auswirkungen der Gabe von 0,3, 1,0 und 3,0 mg/kg einmal alle 2 Wochen und von 1,0 und 3,0 mg/kg einmal alle 2 Tage beurteilt. Unter der Therapie mit allen geprüften Dosen wurde eine signifikante Verringerung von GL-3 in Nieren, Herz, Haut und Plasma beobachtet. Aus dem Plasma wurde GL-3 in dosisabhängiger Weise entfernt, aber bei einer Dosis von 0,3 mg/kg war die Clearance weniger konsistent. Darüber hinaus waren auch die infusionsbedingten Reaktionen dosisabhängig.
• -In der pädiatrischen Studie wurden 16 Patienten im Alter von 8–16 Jahren über 1 Jahr behandelt (14 männlich, 2 weiblich). Die Krankheitssymptomatik war zu Beginn der Studie gering sehr unterschiedlich, der durchschnittliche Beginn der Symptomatik lag beim Alter von 7,5 Jahren, die Diagnose wurde im Mittel im Alter von 9 Jahren gestellt. Bei allen männlichen Patienten wurde eine Clearance von GL-3 im Gefässendothel der Haut festgestellt und eine Reduktion der Plasma GL-3 Werte. Untersuchungen zur Organclearance liegen nicht vor. Bei den beiden weiblichen Patienten waren die Plasma GL-3 Werte und die GL-3 Werte der Hautbiopsien bei Baseline unauffällig. Der Nutzen der Behandlung bei weiblichen Kindern oder Jugendlichen kann daher nicht beurteilt werden.
• +Pädiatrische Population
• +In der offenen pädiatrischen Studie wurden 16 Patienten im Alter von 8-16 Jahren währen 1 Jahr mit der Dosis von 1,0 mg/kg alle zwei Wochen behandelt (14 männlich, 2 weiblich). Die Krankheitssymptomatik war zu Beginn der Studie gering sehr unterschiedlich, der durchschnittliche Beginn der Symptomatik lag beim Alter von 7,5 Jahren, die Diagnose wurde im Mittel im Alter von 9 Jahren gestellt. Bei allen männlichen Patienten wurde eine Clearance von GL-3 im Gefässendothel der Haut festgestellt und eine Reduktion der Plasma GL-3 Werte. Untersuchungen zur Organclearance liegen nicht vor. Bei den beiden weiblichen Patienten waren die Plasma GL-3 Werte und die GL-3 Werte der Hautbiopsien bei Baseline unauffällig. Der Nutzen der Behandlung bei weiblichen Kindern oder Jugendlichen kann daher nicht beurteilt werden.
• +In einer weiteren 5-jährigen offenen pädiatrischen Studie wurden 31 männliche Patienten im Alter von 5 bis 18 Jahren vor dem Auftreten jeglicher klinischer Symptome an wichtigen Organen randomisiert und mit Fabrazyme in der Dosis von 0,5 mg/kg alle 2 Wochen oder von 1,0 mg/kg alle 4 Wochen behandelt. Die Ergebnisse waren bei den beiden Behandlungsgruppen ähnlich. Während der Behandlung wurden bei 19 von 27 Patienten, die die Studie abgeschlossen hatten, die GL-3 Scores der Kapillarendothelzellen der Haut zu allen Zeitpunkten, ausgehend vom Ausgangswert, auf Null reduziert oder auf Null gehalten, ohne dass eine Dosiserhöhung notwendig war. In einer Untergruppe von 6 Patienten wurden sowohl Ausgangs- als auch 5-Jahres-Nierenbiopsien gewonnen: Bei allen Patienten wurden die GL-3 Scores der Nierenkapillarendothelien auf Null reduziert. Bei den Podocyten-GL-3 Scores wurden jedoch eine hohe Variabilität beobachtet: bei 3 Patienten konnte eine Reduktion beobachtet werden. Zehn (10) Patienten erfüllten per Protokoll das Kriterium für eine Dosiserhöhung, zwei (2) erhielten eine Dosiserhöhung auf die empfohlene Dosis von 1,0 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen.
• +
• -Nach intravenöser Verabreichung von Agalsidase Beta in Dosierungen von 0,3 mg, 1 mg und 3 mg/kg Körpergewicht an Erwachsene stiegen die AUC-Werte aufgrund abnehmender Clearance überproportional an, was auf eine gesättigte Clearance hinweist. Die Eliminationshalbwertszeit war dosisabhängig und lag im Bereich von 45 bis 100 Minuten. Nach intravenöser Verabreichung von Agalsidase Beta mit einer Infusionsrate von ca. 300 Minuten in einer Dosis von 1 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen an Erwachsene lagen die mittleren Cmax-Plasmawerte zwischen 2000 und 3500 ng/ml, während die AUCinf bei 370–780 µg × min/ml lag. Vss lag bei 8,3–40,8 l, die Plasmaclearance bei 119–345 ml/min und die mittlere Eliminationshalbwertszeit bei 80–120 Minuten.
• -Pädiatrie
• -Bei 15 pädiatrischen Patienten im Alter von 8,5 bis 16 Jahren und einem Körpergewicht von 27,1 bis 64,9 kg hatte das Körpergewicht keinen Einfluss auf die Agalsidase-Clearance: Die Plasma-Clearance war 77 ml/min, das Vss 2,6 l; die mittlere Eliminationshalbwertszeit betrug 55 min.
• -Nach IgG-Serokonversion verringerte sich die Clearance auf 35 ml/min, das Vss erhöhte sich auf 5,4 l und die Halbwertszeit auf 240 min. Basierend auf AUC und C max bestand der Nettoeffekt dieser Veränderungen aus einer zwei- bis dreifachen Verstärkung der Exposition. Bei Patienten, bei denen sich die Exposition nach Serokonversion erhöhte, ergaben sich keine unerwarteten Verträglichkeitsprobleme.
• -Agalsidase Beta ist ein Protein, das vermutlich durch Peptidhydrolyse metabolisiert wird. Daher ist nicht zu erwarten, dass eine Leberfunktionsstörung die Pharmakokinetik von Agalsidase Beta klinisch signifikant beeinträchtigt. Die Ausscheidung von Agalsidase Beta über die Nieren wird als geringfügigerer Ausscheidungsweg angesehen.
• +Absorption
• +Nach intravenöser Verabreichung von Agalsidase Beta über eine Infusionszeit von ca. 300 Minuten in einer Dosis von 1 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen an Erwachsene wurden die folgenden Werte beobachtet: mittlere Cmax-Plasmawerte zwischen 2000 und 3500 ng/ml; AUCinf zwischen 370 und 780 µg.min/ml; mittlere Eliminationshalbwertszeit von 80-120 Minuten.
• +Distribution
• +Nach intravenöser Verabreichung von Agalsidase Beta über eine Infusionszeit von ca. 300 Minuten in einer Dosis von 1 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen an Erwachsene lag das Vss bei 8,3–40,8 l und die Plasmaclearance bei 119–345 ml/min.
• +Metabolismus
• +Agalsidase Beta ist ein Protein, das vermutlich durch Peptidhydrolyse metabolisiert wird. Daher ist nicht zu erwarten, dass eine Leberfunktionsstörung die Pharmakokinetik von Agalsidase Beta klinisch signifikant beeinträchtigt. Der Ausscheidungsweg von Agalsidase Beta über die Nieren wird als unbedeutend angesehen.
• +Elimination
• +Nach intravenöser Verabreichung von Agalsidase Beta in Dosierungen von 0,3 mg, 1 mg und 3 mg/kg Körpergewicht an Erwachsene stiegen die AUC-Werte aufgrund abnehmender Clearance überproportional zu den verabreichten Dosen an, was auf eine gesättigte Clearance hinweist. Die Eliminationshalbwertszeit erwies sich als dosisabhängig und lag im Bereich von 45 bis 100 Minuten
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Pharmakokinetik von Fabrazyme wurde ausserdem in zwei pädiatrischen Studien untersucht. In einer der beiden Studien wurden 15 pädiatrischen Patienten im Alter von 8,5 bis 16 Jahren mit einem Körpergewicht von 27,1 bis 64,9 kg, für die pharmakokinetische Daten verfügbar waren, mit der Dosis von 1,0 mg/kg alle zwei Wochen behandelt. Das Körpergewicht hatte keinen Einfluss auf die Agalsidase Beta-Clearance: Die Plasma-Clearance (CL) lag bei 77 ml/min, das Verteilungsvolumen im Gleichgewicht (Vss) bei 2,6 l und die mittlere Eliminationshalbwertszeit betrug 55 min.
• +Nach IgG-Serokonversion verringerte sich die CL auf 35 ml/min, das Vss erhöhte sich auf 5,4 l und die Halbwertszeit auf 240 min. Basierend auf AUC und Cmax bestand der Nettoeffekt dieser Veränderungen aus einer zwei- bis dreifachen Verstärkung der Exposition. Bei Patienten, bei denen sich die Exposition nach Serokonversion erhöhte, ergaben sich keine unerwarteten Verträglichkeitsprobleme.
• +In einer weiteren Studie mit 30 pädiatrischen Patienten im Alter von 5 bis 18 Jahren, für die pharmakokinetische Daten verfügbar waren und die mit zwei niedrigeren Dosierungen von 0,5 mg/kg alle 2 Wochen und von 1,0 mg/kg Körpergewicht alle 4 Wochen behandelt wurden, betrug die mittlere CL 4,6 bzw. 2,3 ml/min/kg, das mittlere Vss 0,27 bzw. 0,22 l/kg und die mittlere Eliminationshalbwertszeit betrug 88 bzw. 107 Minuten. Nach IgG-Serokonversion gab es keine offensichtliche Veränderung der CL (+24% bzw. +6%), während das Vss 1,8- bzw. 2,2-fach höher war, wobei der Nettoeffekt eine geringe Abnahme der Cmax (bis zu −34% bzw. −11%) und keine Änderung der AUC-Werte (−19% bzw. -6%) war.
• -Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf Fabrazyme nicht in einer Infusion mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• +Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht in einer Infusion mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• +Haltbarkeit
• +Haltbarkeit nach Anbruch
• +
• -Verdünnung
• -Vor dem Hinzufügen des für die Patientendosis erforderlichen Volumens an rekonstituiertem Fabrazymeempfiehlt es sich, das gleiche Volumen 0,9%iger Natriumchlorid-Infusionslösung aus dem Infusionsbeutel zu entnehmen.
• +Vor dem Hinzufügen des für die Patientendosis erforderlichen Volumens an rekonstituiertem Fabrazyme empfiehlt es sich, das gleiche Volumen 0,9%iger Natriumchlorid-Infusionslösung aus dem Infusionsbeutel zu entnehmen.
• -April 2020.
• +Juli 2020.