• -Agalsidase Beta.
• -Agalsidase Beta ist eine rekombinante Form der α-Galaktosidase A, die mittels rekombinanter DNA-Technologie aus Säugetierzellkulturen der Eierstöcke des chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt wird. Die Aminosäuresequenz der rekombinanten Form und die für die Codierung erforderliche Nukleotidsequenz sind mit der natürlichen Form der α-Galaktosidase A identisch.
• +Agalsidase beta.
• +Agalsidase beta ist eine rekombinante Form der α-Galaktosidase A, die mittels rekombinanter DNA-Technologie aus Säugetierzellkulturen der Eierstöcke des chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt wird. Die Aminosäuresequenz der rekombinanten Form und die für die Codierung erforderliche Nukleotidsequenz sind mit der natürlichen Form der α-Galaktosidase A identisch.
• +1 Durchstechflasche mit 5 mg enthält 1,8 mg Natrium.
• +1 Durchstechflasche mit 35 mg enthält 12,8 mg Natrium.
• +
• -Die empfohlene Dosis für Fabrazyme liegt bei 1 mg/kg Körpergewicht bei Anwendung einmal alle zwei Wochen als intravenöse Infusion. Für weitere Dosierungshinweise, siehe unter «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung».
• -Die initiale Infusionsrate sollte nicht mehr als 0,25 mg/min (15 mg/Stunde) betragen, um das potentielle Auftreten infusionsbedingter Reaktionen zu minimieren. Ist die Verträglichkeit bei einem Patienten gesichert, kann die Infusionsrate bei den nachfolgenden Infusionen allmählich erhöht werden.
• +Die empfohlene Dosis für Fabrazyme liegt bei 1 mg/kg Körpergewicht bei Anwendung einmal alle zwei Wochen als intravenöse Infusion. Für weitere Dosierungshinweise, siehe unter «Sonstige Hinweise», «Hinweise für die Handhabung».
• +Die initiale Infusionsrate sollte nicht mehr als 0,25 mg/min (15 mg/Stunde) betragen. Beim Auftreten von infusionsbedingten Reaktionen kann die Infusionsrate verringert werden.
• +Ist die Verträglichkeit bei einem Patienten ausreichend gesichert, kann die Infusionsrate bei jeder darauffolgenden Infusion in Schritten von 0,05 bis 0,083 mg/min (in Schritten von 3 bis 5 mg/h) erhöht werden. In klinischen Studien wurde die Verabreichung bei Patienten mit einem Körpergewicht von ≥30 kg basierend auf der individuellen Verträglichkeit des Patienten auf 90 Minuten reduziert.
• +Bei Patienten mit einem Gewicht von < 30 kg sollte die maximale Infusionsrate unverändert bei 0,25 mg/min (15 mg/h) bleiben.
• -Pädiatrische Patienten
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fabrazyme bei Kindern im Alter von 0 bis 7 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden im Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen» beschrieben, eine Dosierungsempfehlung für Kinder von 0 bis 7 Jahren kann jedoch nicht gegeben werden.
• +Pädiatrische Population
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fabrazyme bei Kindern im Alter von 0 bis 7 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in der Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen» beschrieben, eine Dosierungsempfehlung für Kinder von 0 bis 7 Jahren kann jedoch nicht gegeben werden.
• +Bei Patienten mit einem Gewicht von < 30 kg sollte die maximale Infusionsrate unverändert bei 0,25 mg/min (15 mg/h) bleiben.
• +
• -Es ist zu erwarten, dass fast alle Patienten – meist innerhalb von 3 Monaten nach Behandlungsbeginn – IgG-Antikörper gegen Agalsidase Beta entwickeln werden, wenn sie mit der genannten Anfangsdosis behandelt werden.
• +Es ist zu erwarten, dass fast alle Patienten – meist innerhalb von 3 Monaten nach Behandlungsbeginn – IgG-Antikörper gegen Agalsidase beta entwickeln werden, wenn sie mit der empfohlenen Anfangsdosis behandelt werden.
• -Bei Patienten mit Antikörpern gegen Agalsidase Beta besteht ein erhöhtes Risiko für infusionsbedingte Reaktionen. Diese sind als jedes während der Infusion oder bis zum Ende des Infusionstages aufgetretenes, mit der Infusion verbundenes, unerwünschtes Ereignis definiert (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Diese Patienten müssen bei einer erneuten Anwendung von Agalsidase Beta mit besonderer Vorsicht behandelt werden.
• -Anfangs traten bei ca. der Hälfte der Patienten Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion auf (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). In der klinischen Phase-3-Studie sowie deren Verlängerung wurden infusionsbedingte Reaktionen behandelt, indem die Infusionsrate verringert wurde, und die Patienten zuvor mit Antihistaminika, Paracetamol, Ibuprofen und/oder Kortikosteroiden behandelt wurden.
• +Bei Patienten mit Antikörpern gegen Agalsidase beta besteht ein erhöhtes Risiko für infusionsbedingte Reaktionen. Diese sind als jedes während der Infusion oder bis zum Ende des Infusionstages aufgetretenes, mit der Infusion verbundenes, unerwünschtes Ereignis definiert (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Diese Patienten müssen bei einer erneuten Anwendung von Agalsidase beta mit besonderer Vorsicht behandelt werden.
• +Anfangs traten bei ca. der Hälfte der Patienten Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion auf (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). In der klinischen Phase-3-Studie sowie deren Verlängerung wurden infusionsbedingte Reaktionen behandelt, indem die Infusionsrate verringert wurde und die Patienten zuvor mit Antihistaminika, Paracetamol, Ibuprofen und/oder Kortikosteroiden behandelt wurden.
• -Patienten, die während der klinischen Studien bei Behandlung mit Agalsidase Beta leichte oder mittelschwere infusionsbedingte Reaktionen gezeigt haben, haben die Behandlung nach einer Reduzierung der Infusionsrate (~0,15 mg/Min; 10 mg/Std.) und einer Vorbehandlung mit Antihistaminika, Paracetamol, Ibuprofen und/oder Kortikosteroiden fortgesetzt.
• +Patienten, die während der klinischen Studien bei Behandlung mit Agalsidase beta leichte oder mittelschwere infusionsbedingte Reaktionen gezeigt haben, haben die Behandlung nach einer Reduzierung der Infusionsrate (~0,15 mg/Min; 10 mg/Std.) und einer Vorbehandlung mit Antihistaminika, Paracetamol, Ibuprofen und/oder Kortikosteroiden fortgesetzt.
• +Hilfsstoffe
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d. h., es ist nahezu «natriumfrei».
• +
• -Es wurden keine Stoffwechselstudien in vitro durchgeführt. Aufgrund seiner Verstoffwechselung sind für Agalsidase Beta Cytochrom P450-vermittelte Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln unwahrscheinlich.
• +Es wurden keine Stoffwechselstudien in vitro durchgeführt. Aufgrund seiner Verstoffwechselung sind für Agalsidase beta Cytochrom-P450-vermittelte Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln unwahrscheinlich.
• -Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Fabrazyme bei Schwangeren.
• -Eine tierexperimentelle Studie weist keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen auf die Embryonalentwicklung und Entwicklung des Fötus nach (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• -Während der Schwangerschaft darf das Medikament nicht verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.
• +Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Fabrazyme bei Schwangeren vor.
• +Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die Reproduktionstoxizität (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Fabrazyme während der Schwangerschaft vermieden werden.
• -Agalsidase Beta könnte in die Muttermilch übergehen. Da es keine Daten gibt über die Wirkungen auf Neugeborene, die über die Muttermilch Agalsidase Beta aufnehmen, wird empfohlen, während der Anwendung von Fabrazyme nicht zu stillen.
• +Agalsidase beta wird in die Muttermilch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Agalsidase beta Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder hat. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Fabrazyme verzichtet werden soll oder die Behandlung zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.
• +Fertilität
• +Es wurden keine Studien zur Beurteilung der möglichen Wirkungen von Fabrazyme auf die Fertilität durchgeführt.
• -Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW), die im Zusammenhang mit Fabrazyme bei insgesamt 121 Patienten (111 Männer und 10 Frauen) berichtet wurden, die mit mindestens einer Infusion bis zu maximal 5 Jahre lang mit Fabrazyme mit einer Dosis von 1 mg/kg behandelt wurden, sind in der folgenden Tabelle nach Organsystemklasse und Häufigkeit (sehr häufig: ≥1/10, häufig: ≥1/100-1/10 und gelegentlich: ≥1/1000-1/100) aufgeführt. Das Auftreten einer UAW bei einem einzigen Patienten ist angesichts der relativ kleinen Zahl der behandelten Patienten als «gelegentlich» definiert. Die UAW waren in der Regel leicht bis mittelschwer ausgeprägt.
• +Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW), die im Zusammenhang mit Fabrazyme bei insgesamt 121 Patienten (111 Männer und 10 Frauen) berichtet wurden, die mit mindestens einer Infusion bis zu maximal 5 Jahre lang mit Fabrazyme mit einer Dosis von 1 mg/kg behandelt wurden, sind nach Systemorganklassen der MedDRA-Klassifizierung und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet (sehr häufig: ≥1/10; häufig: ≥1/100, <1/10; gelegentlich: ≥1/1000, <1/100). Das Auftreten einer UAW bei einem einzigen Patienten ist angesichts der relativ kleinen Zahl der behandelten Patienten als «gelegentlich» definiert. Die UAW waren in der Regel leicht bis mittelschwer ausgeprägt.
• -Gelegentlich: Sinus-Bradykardie.
• +Gelegentlich: Sinusbradykardie.
• -Ohne Häufigkeitsangabe: Hypoxie.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Hypoxie.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Pruritus, Urtikaria, Ausschlag, Erythem, generalisierter Pruritus, makulo-papulärer Ausschlag, Gesichtsschwellung.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Häufig: Pruritus, Urtikaria, Ausschlag, Erythem, generalisierter Pruritus, makulopapulöser Ausschlag, Gesichtsschwellung.
• -Ohne Häufigkeitsangabe: Verminderte Sauerstoffsättigung.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Verminderte Sauerstoffsättigung.
• -Pädiatrische Patienten
• +Pädiatrische Population
• -Morbus Fabry ist eine erblich bedingte, heterogene und multisystemische progressive Erkrankung, die sowohl bei Männern als auch Frauen auftreten kann. Sie ist gekennzeichnet durch ein Defizit an α-Galaktosidase, einer lysosomalen Hydrolase, welche die Hydrolyse der Glycosphingolipide, insbesondere des Globotriaosylceramids (GL-3), zu terminaler Galaktose und Dihexosylceramid katalysiert. Eine reduzierte oder nicht vorhandene α-Galaktosidase-Aktivität führt zu hohen Konzentrationen von GL-3 und dessen löslicher Form Lyso-GL-3 im Plasma sowie zu einer Akkumulation von GL-3 in den Lysosomen vieler Zelltypen, einschliesslich Endothel- und Parenchymzellen. Letztendlich führt sie zu lebensbedrohlichen klinischen Verschlechterungen durch renale, kardiale und zerebrovaskuläre Komplikationen. Mit Hilfe der Enzymersatztherapie soll die enzymatische Aktivität wieder auf ein solches Mass hergestellt werden, dass das akkumulierte Substrat abgebaut wird; Damit soll die progressive Abnahme der Funktion dieser Organe vor Eintritt einer irreversiblen Schädigung verhindert, stabilisiert oder umgekehrt werden.
• -Nach intravenöser Infusion wird Agalsidase Beta schnell aus dem Kreislauf eliminiert und vom Gefässendothel und den Parenchymzellen in Lysosomen aufgenommen, vermutlich über die Mannose-6-Phosphat-, Mannose- und Asialoglykoprotein-Rezeptoren.
• +Morbus Fabry ist eine erblich bedingte, heterogene und multisystemische progressive Erkrankung, die sowohl bei Männern als auch bei Frauen auftreten kann. Sie ist gekennzeichnet durch ein Defizit an α-Galaktosidase, einer lysosomalen Hydrolase, welche die Hydrolyse der Glycosphingolipide, insbesondere des Globotriaosylceramids (GL-3), zu terminaler Galaktose und Dihexosylceramid katalysiert. Eine reduzierte oder nicht vorhandene α-Galaktosidase-Aktivität führt zu hohen Konzentrationen von GL-3 und dessen löslicher Form Lyso-GL-3 im Plasma sowie zu einer Akkumulation von GL-3 in den Lysosomen vieler Zelltypen, einschliesslich Endothel- und Parenchymzellen. Letztendlich führt sie zu lebensbedrohlichen klinischen Verschlechterungen durch renale, kardiale und zerebrovaskuläre Komplikationen. Mithilfe der Enzymersatztherapie soll die enzymatische Aktivität wieder auf ein solches Mass hergestellt werden, dass das akkumulierte Substrat abgebaut wird; damit soll die progressive Abnahme der Funktion dieser Organe vor Eintritt einer irreversiblen Schädigung verhindert, stabilisiert oder umgekehrt werden.
• +Nach intravenöser Infusion wird Agalsidase beta schnell aus dem Kreislauf eliminiert und vom Gefässendothel und den Parenchymzellen in die Lysosomen aufgenommen, vermutlich durch Mannose-6-Phosphat-, Mannose- und Asialo-Glykoprotein-Rezeptoren.
• -In der ersten Placebo-kontrollierten klinischen Studie mit Fabrazyme wurde nach 20 Behandlungswochen GL-3 aus dem vaskulären Endothel der Nieren entfernt. Diese GL-3 Clearance wurde bei 69% (20/29) der mit Fabrazyme behandelten Patienten erreicht, jedoch bei keinem der Placebo-Patienten (p<0,001).
• -Das Resultat wurde weiter gestützt durch eine im Vergleich zu Placebo (p<0,001) statistisch signifikante Abnahme der GL-3 Einschlüsse sowohl bei kombinierter Auswertung von Nieren, Herz und Haut, als auch bei Auswertung der einzelnen Organbefunde von Patienten, die mit Agalsidase Beta behandelt wurden.
• -In der offenen Verlängerung der Studie, in der alle 49 Patienten mit Fabrazyme behandelt wurden, fand sich ebenfalls eine konstante Senkung des Plasma GL-3 Wertes, eine Clearance der GL-3 Ablagerungen in den Endothelien der Hautgefässe (86% nach 54 Monaten) und eine Clearance von 80% bzw. 100% in den Herzendothelien bzw. Nierenendothelien bei je 8 Patienten, die nach 54 Behandlungsmonaten biopsiert wurden.
• -Die Nierenfunktion, gemessen anhand der glomerulären Filtrationsrate und anhand des Serumkreatininspiegels sowie Proteinurie, blieb bei der Mehrzahl der Patienten stabil. Die Wirkung der Behandlung von Fabrazyme auf die Nierenfunktion war bei manchen Patienten mit fortgeschrittener Nierenerkrankung allerdings begrenzt.
• -Obgleich keine spezifische Studie zur Untersuchung der Wirkung auf die neurologischen Anzeichen und Symptome durchgeführt worden ist, weisen die Ergebnisse ausserdem darauf hin, dass sich die Schmerzbelastung der Patienten bei einer Enzymsubstitutionstherapie verringert und die Lebensqualität erhöht.
• -In einer weiteren placebokontrollierten Doppelblindstudie an 82 Patienten sollte festgestellt werden, ob Fabrazyme die Rate für das Auftreten von renalen, kardialen oder zerebrovaskulären Ereignissen oder Tod verringern würde. Die Rate für klinische Ereignisse war bei den mit Fabrazyme behandelten Patienten niedriger als bei den Patienten, die Placebo erhielten (Risikosenkung = 53%, Intent-to-Treat-Population (p=0,0577); Risikosenkung = 61% Per-Protokoll-Population (p=0,0341)). Dieser Effekt war bei den renalen, kardialen und zerebrovaskulären Ereignissen vergleichbar.
• -In zwei grossen Beobachtungsstudien wurde eine Patientengruppe (n=89 bis 105) beobachtet, die mit Fabrazyme in der Standarddosierung (1,0 mg/kg alle 2 Wochen) oder mit einer reduzierten Dosis Fabrazyme (0,3-0,5 mg/kg alle 2 Wochen), gefolgt von einer Umstellung der Behandlung auf Agalsidase alfa (0,2 mg/kg alle 2 Wochen), oder direkt mit Agalsidase alfa (0,2 mg/kg alle 2 Wochen) behandelt wurden. Aufgrund des Designs dieser multizentrischen Beobachtungsstudien treten im klinischen Alltag Störfaktoren zutage, die sich auf die Interpretation der Ergebnisse auswirken; hierzu gehören die Auswahl der Patienten und ihre Zuordnung zu den Behandlungsgruppen und die Parameter, die von den einzelnen Zentren im Laufe der Zeit zur Verfügung gestellt werden. Aufgrund der Seltenheit von Morbus Fabry überschnitten sich die Populationen dieser Beobachtungstudien, und die Behandlungsgruppen in den beiden Studien waren relativ klein. Darüber hinaus setzten die meisten Patienten mit einer schwereren Form der Erkrankung, insbesondere Männer, ihre Behandlung mit Fabrazyme in der Standarddosierung fort, während bei Patienten mit einer weniger schweren Form der Erkrankung sowie bei Frauen häufiger ein Wechsel der Medikation vorgenommen wurde. Vergleiche zwischen diesen Gruppen sind daher mit Vorsicht durchzuführen.
• -Die Gruppe der Patienten, die mit Fabrazyme in der Standarddosierung behandelt wurden, wies keine signifikanten Veränderungen der kardialen, renalen oder neurologischen Funktionen oder der mit Morbus Fabry verbundenen Symptome auf. Gleichermassen wurden bei Patienten der Gruppe, die eine reduzierte Dosis Fabrazyme erhielten, keine signifikanten Veränderungen der kardialen und neurologischen Funktionen beobachtet. Allerdings wurde bei Patienten, die mit einer reduzierten Dosierung behandelt wurden, eine Verschlechterung der Nierenparameter, gemessen anhand der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eDFG), beobachtet (p<0,05). Bei Patienten, die wieder auf Fabrazyme in der Standarddosierung umgestellt wurden, wurde der jährliche eDFG-Rückgang abgeschwächt. Diese Ergebnisse stimmen mit den 10-Jahres-Nachbeobachtungsdaten aus dem «Canadian Fabry Disease Initiative Registry» überein.
• -In Beobachtungsstudien wurde bei Patienten, die eine reduzierte Dosis Algalsidase beta erhielten, eine Zunahme der mit Morbus Fabry verbundenen Symptome (wie gastrointestinale Schmerzen, Durchfall) beobachtet.
• +In der ersten placebokontrollierten klinischen Studie mit 58 an Morbus Fabry erkrankten Patienten mit klassischem Phänotyp (56 Männer und 2 Frauen) wurde Fabrazyme nach 20 Behandlungswochen GL-3 aus dem vaskulären Endothel der Nieren entfernt. Diese GL-3-Clearance wurde bei 69 % (20/29) der mit Fabrazyme behandelten Patienten erreicht, jedoch bei keinem der Placebo-Patienten (p < 0,001).
• +Das Resultat wurde weiter gestützt durch eine im Vergleich zu Placebo (p < 0,001) statistisch signifikante Abnahme der GL-3-Einschlüsse sowohl bei kombinierter Auswertung von Nieren, Herz und Haut als auch bei Auswertung der einzelnen Organbefunde von Patienten, die mit Agalsidase beta behandelt wurden.
• +In der offenen Verlängerung dieser Studie, in der alle 49 Patienten mit Fabrazyme behandelt wurden, fand sich ebenfalls eine konstante Senkung des GL-3-Plasmawertes, eine Clearance der GL-3-Ablagerungen im Endothel der Hautgefässe (86 % nach 54 Monaten) und eine Clearance von 80 % bzw. 100 % im Endothel des Herzens bzw. im Endothel der Nieren bei je 8 Patienten, die nach 54 Behandlungsmonaten biopsiert wurden.
• +Die Nierenfunktion, gemessen anhand der glomerulären Filtrationsrate und anhand des Serumkreatininspiegels sowie der Proteinurie, blieb bei der Mehrzahl der Patienten stabil. Die Wirkung der Behandlung von Fabrazyme auf die Nierenfunktion war bei manchen Patienten mit fortgeschrittener Nierenerkrankung allerdings begrenzt.
• +Obgleich keine spezifische Studie zur Untersuchung der Wirkung auf die neurologischen Anzeichen und Symptome durchgeführt wurde, weisen die Ergebnisse ausserdem darauf hin, dass sich die Schmerzbelastung der Patienten bei einer Enzymersatztherapie verringert und sich die Lebensqualität erhöht.
• +In einer weiteren placebokontrollierten Doppelblindstudie an 82 an Morbus Fabry erkrankten Patienten mit klassischem Phänotyp (72 Männer und 10 Frauen) sollte festgestellt werden, ob Fabrazyme die Rate für das Auftreten von renalen, kardialen oder zerebrovaskulären Ereignissen oder Tod verringern würde. Die Rate für klinische Ereignisse war bei den mit Fabrazyme behandelten Patienten niedriger als bei den Patienten, die Placebo erhielten (Risikosenkung = 53 % der Intent-to-Treat-Population (p = 0,0577); Risikosenkung = 61 % der Per-Protokoll-Population (p = 0,0341)). Dieser Effekt war bei den renalen, kardialen und zerebrovaskulären Ereignissen vergleichbar.
• +In zwei grossen Beobachtungsstudien wurde eine Patientengruppe (n = 89 bis 105) beobachtet, die mit Fabrazyme in der Standarddosierung (1,0 mg/kg alle 2 Wochen) oder mit einer reduzierten Dosis Fabrazyme (0,3-0,5 mg/kg alle 2 Wochen), gefolgt von einer Umstellung der Behandlung auf Agalsidase alfa (0,2 mg/kg alle 2 Wochen), oder direkt mit Agalsidase alfa (0,2 mg/kg alle 2 Wochen) behandelt wurden. Aufgrund des Designs dieser multizentrischen Beobachtungsstudien treten im klinischen Alltag Störfaktoren zutage, die sich auf die Interpretation der Ergebnisse auswirken; hierzu gehören die Auswahl der Patienten und ihre Zuordnung zu den Behandlungsgruppen und die Parameter, die von den einzelnen Zentren im Laufe der Zeit zur Verfügung gestellt werden. Aufgrund der Seltenheit von Morbus Fabry überschnitten sich die Populationen dieser Beobachtungsstudien, und die Behandlungsgruppen in den beiden Studien waren relativ klein. Darüber hinaus setzten die meisten Patienten mit einer schwereren Form der Erkrankung, insbesondere Männer, ihre Behandlung mit Fabrazyme in der Standarddosierung fort, während bei Patienten mit einer weniger schweren Form der Erkrankung sowie bei Frauen häufiger ein Wechsel der Medikation vorgenommen wurde. Vergleiche zwischen den Gruppen sind daher mit Vorsicht zu bewerten.
• +Die Gruppe der Patienten, die mit Fabrazyme in der Standarddosierung behandelt wurden, wies keine signifikanten Veränderungen der kardialen, renalen oder neurologischen Funktionen oder der mit Morbus Fabry verbundenen Symptome auf. Gleichermassen wurden bei Patienten der Gruppe, die eine reduzierte Dosis Fabrazyme erhielten, keine signifikanten Veränderungen der kardialen und neurologischen Funktionen beobachtet. Allerdings wurde bei Patienten, die mit einer reduzierten Dosierung behandelt wurden, eine Verschlechterung der Nierenparameter, gemessen anhand der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR), beobachtet (p < 0,05). Bei Patienten, die wieder auf Fabrazyme in der Standarddosierung umgestellt wurden, wurde der jährliche eGFR-Rückgang abgeschwächt. Diese Ergebnisse stimmen mit den 10-Jahres-Nachbeobachtungsdaten aus dem «Canadian Fabry Disease Initiative Registry» überein.
• +In Beobachtungsstudien wurde bei Patienten, die eine reduzierte Dosis Agalsidase beta erhielten, eine Zunahme der mit Morbus Fabry verbundenen Symptome (wie gastrointestinale Schmerzen, Durchfall) beobachtet.
• -In der offenen pädiatrischen Studie wurden 16 Patienten im Alter von 8-16 Jahren währen 1 Jahr mit der Dosis von 1,0 mg/kg alle zwei Wochen behandelt (14 männlich, 2 weiblich). Die Krankheitssymptomatik war zu Beginn der Studie gering sehr unterschiedlich, der durchschnittliche Beginn der Symptomatik lag beim Alter von 7,5 Jahren, die Diagnose wurde im Mittel im Alter von 9 Jahren gestellt. Bei allen männlichen Patienten wurde eine Clearance von GL-3 im Gefässendothel der Haut festgestellt und eine Reduktion der Plasma GL-3 Werte. Untersuchungen zur Organclearance liegen nicht vor. Bei den beiden weiblichen Patienten waren die Plasma GL-3 Werte und die GL-3 Werte der Hautbiopsien bei Baseline unauffällig. Der Nutzen der Behandlung bei weiblichen Kindern oder Jugendlichen kann daher nicht beurteilt werden.
• -In einer weiteren 5-jährigen offenen pädiatrischen Studie wurden 31 männliche Patienten im Alter von 5 bis 18 Jahren vor dem Auftreten jeglicher klinischer Symptome an wichtigen Organen randomisiert und mit Fabrazyme in der Dosis von 0,5 mg/kg alle 2 Wochen oder von 1,0 mg/kg alle 4 Wochen behandelt. Die Ergebnisse waren bei den beiden Behandlungsgruppen ähnlich. Während der Behandlung wurden bei 19 von 27 Patienten, die die Studie abgeschlossen hatten, die GL-3 Scores der Kapillarendothelzellen der Haut zu allen Zeitpunkten, ausgehend vom Ausgangswert, auf Null reduziert oder auf Null gehalten, ohne dass eine Dosiserhöhung notwendig war. In einer Untergruppe von 6 Patienten wurden sowohl Ausgangs- als auch 5-Jahres-Nierenbiopsien gewonnen: Bei allen Patienten wurden die GL-3 Scores der Nierenkapillarendothelien auf Null reduziert. Bei den Podocyten-GL-3 Scores wurden jedoch eine hohe Variabilität beobachtet: bei 3 Patienten konnte eine Reduktion beobachtet werden. Zehn (10) Patienten erfüllten per Protokoll das Kriterium für eine Dosiserhöhung, zwei (2) erhielten eine Dosiserhöhung auf die empfohlene Dosis von 1,0 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen.
• +In der offenen pädiatrischen Studie wurden 16 Patienten im Alter von 8-16 Jahren während 1 Jahr mit der Dosis von 1,0 mg/kg alle zwei Wochen behandelt (14 männlich, 2 weiblich). Die Krankheitssymptomatik war zu Beginn der Studie nur geringfügig unterschiedlich, der durchschnittliche Beginn der Symptomatik lag beim Alter von 7,5 Jahren, die Diagnose wurde im Mittel im Alter von 9 Jahren gestellt. Bei allen männlichen Patienten wurde eine Clearance von GL-3 im Gefässendothel der Haut und eine Reduktion der GL-3-Plasmawerte festgestellt. Untersuchungen zur Organclearance liegen nicht vor. Bei den beiden weiblichen Patienten waren die GL-3-Plasmawerte und die GL-3-Werte der Hautbiopsien bei Baseline unauffällig. Der Nutzen der Behandlung bei weiblichen Kindern oder Jugendlichen kann daher nicht beurteilt werden.
• +In einer weiteren 5-jährigen offenen pädiatrischen Studie wurden 31 männliche Patienten im Alter von 5 bis 18 Jahren vor dem Auftreten klinischer Symptome an wichtigen Organen randomisiert und mit Fabrazyme in der Dosis von 0,5 mg/kg alle 2 Wochen oder von 1,0 mg/kg alle 4 Wochen behandelt. Die Ergebnisse waren bei den beiden Behandlungsgruppen ähnlich. Während der Behandlung wurden bei 19 von 27 Patienten, die die Studie abgeschlossen hatten, die GL-3-Scores der Kapillarendothelzellen der Haut zu allen Zeitpunkten, ausgehend vom Ausgangswert, auf null reduziert oder auf null gehalten, ohne dass eine Dosiserhöhung notwendig war. In einer Untergruppe von 6 Patienten wurden sowohl Ausgangs- als auch 5-Jahres-Nierenbiopsien gewonnen: Bei allen Patienten wurden die GL-3-Scores der Nierenkapillarendothelien auf null reduziert. Bei den Podocyten-GL-3-Scores wurde jedoch eine hohe Variabilität beobachtet: Bei 3 Patienten konnte eine Reduktion beobachtet werden. Zehn (10) Patienten erfüllten per Protokoll das Kriterium für eine Dosiserhöhung, zwei (2) erhielten eine Dosiserhöhung auf die empfohlene Dosis von 1,0 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen.
• -Nach intravenöser Verabreichung von Agalsidase Beta über eine Infusionszeit von ca. 300 Minuten in einer Dosis von 1 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen an Erwachsene wurden die folgenden Werte beobachtet: mittlere Cmax-Plasmawerte zwischen 2000 und 3500 ng/ml; AUCinf zwischen 370 und 780 µg.min/ml; mittlere Eliminationshalbwertszeit von 80-120 Minuten.
• +Nach intravenöser Verabreichung von Agalsidase beta über eine Infusionszeit von ca. 300 Minuten in einer Dosis von 1 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen an Erwachsene wurden die folgenden Werte beobachtet: mittlere Cmax-Plasmawerte zwischen 2000 und 3500 ng/ml; AUCinf zwischen 370 und 780 µg.min/ml; mittlere Eliminationshalbwertszeit von 80-120 Minuten.
• -Nach intravenöser Verabreichung von Agalsidase Beta über eine Infusionszeit von ca. 300 Minuten in einer Dosis von 1 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen an Erwachsene lag das Vss bei 8,3–40,8 l und die Plasmaclearance bei 119–345 ml/min.
• +Nach intravenöser Verabreichung von Agalsidase beta über eine Infusionszeit von ca. 300 Minuten in einer Dosis von 1 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen an Erwachsene lag das Vss bei 8,3–40,8 l und die Plasmaclearance bei 119–345 ml/min.
• -Agalsidase Beta ist ein Protein, das vermutlich durch Peptidhydrolyse metabolisiert wird. Daher ist nicht zu erwarten, dass eine Leberfunktionsstörung die Pharmakokinetik von Agalsidase Beta klinisch signifikant beeinträchtigt. Der Ausscheidungsweg von Agalsidase Beta über die Nieren wird als unbedeutend angesehen.
• +Agalsidase beta ist ein Protein, das vermutlich durch Peptidhydrolyse metabolisiert wird. Daher ist nicht zu erwarten, dass eine Leberfunktionsstörung die Pharmakokinetik von Agalsidase beta klinisch signifikant beeinträchtigt. Der Ausscheidungsweg von Agalsidase beta über die Nieren wird als unbedeutend angesehen.
• -Nach intravenöser Verabreichung von Agalsidase Beta in Dosierungen von 0,3 mg, 1 mg und 3 mg/kg Körpergewicht an Erwachsene stiegen die AUC-Werte aufgrund abnehmender Clearance überproportional zu den verabreichten Dosen an, was auf eine gesättigte Clearance hinweist. Die Eliminationshalbwertszeit erwies sich als unabhängig von der verabreichten Dosis und lag im Bereich von 45 bis 100 Minuten
• +Nach intravenöser Verabreichung von Agalsidase beta in Dosierungen von 0,3 mg, 1 mg und 3 mg/kg Körpergewicht an Erwachsene stiegen die AUC-Werte aufgrund abnehmender Clearance überproportional zu den verabreichten Dosen an, was auf eine gesättigte Clearance hinweist. Die Eliminationshalbwertszeit erwies sich als unabhängig von der verabreichten Dosis und lag im Bereich von 45 bis 100 Minuten.
• -Die Pharmakokinetik von Fabrazyme wurde ausserdem in zwei pädiatrischen Studien untersucht. In einer der beiden Studien wurden 15 pädiatrischen Patienten im Alter von 8,5 bis 16 Jahren mit einem Körpergewicht von 27,1 bis 64,9 kg, für die pharmakokinetische Daten verfügbar waren, mit der Dosis von 1,0 mg/kg alle zwei Wochen behandelt. Das Körpergewicht hatte keinen Einfluss auf die Agalsidase Beta-Clearance: Die Plasma-Clearance (CL) lag bei 77 ml/min, das Verteilungsvolumen im Gleichgewicht (Vss) bei 2,6 l und die mittlere Eliminationshalbwertszeit betrug 55 min.
• +Die Pharmakokinetik von Fabrazyme wurde ausserdem in zwei pädiatrischen Studien untersucht. In einer der beiden Studien wurden 15 pädiatrischen Patienten im Alter von 8,5 bis 16 Jahren mit einem Körpergewicht von 27,1 bis 64,9 kg, für die pharmakokinetische Daten verfügbar waren, mit der Dosis von 1,0 mg/kg alle zwei Wochen behandelt. Das Körpergewicht hatte keinen Einfluss auf die Agalsidase-beta-Clearance: Die Plasma-Clearance (CL) lag bei 77 ml/min, das Verteilungsvolumen im Gleichgewicht (Vss) bei 2,6 l und die mittlere Eliminationshalbwertszeit betrug 55 min.
• -In einer weiteren Studie mit 30 pädiatrischen Patienten im Alter von 5 bis 18 Jahren, für die pharmakokinetische Daten verfügbar waren und die mit zwei niedrigeren Dosierungen von 0,5 mg/kg alle 2 Wochen und von 1,0 mg/kg Körpergewicht alle 4 Wochen behandelt wurden, betrug die mittlere CL 4,6 bzw. 2,3 ml/min/kg, das mittlere Vss 0,27 bzw. 0,22 l/kg und die mittlere Eliminationshalbwertszeit betrug 88 bzw. 107 Minuten. Nach IgG-Serokonversion gab es keine offensichtliche Veränderung der CL (+24% bzw. +6%), während das Vss 1,8- bzw. 2,2-fach höher war, wobei der Nettoeffekt eine geringe Abnahme der Cmax (bis zu −34% bzw. −11%) und keine Änderung der AUC-Werte (−19% bzw. -6%) war.
• +In einer weiteren Studie mit 30 pädiatrischen Patienten im Alter von 5 bis 18 Jahren, für die pharmakokinetische Daten verfügbar waren und die mit zwei niedrigeren Dosierungen von 0,5 mg/kg alle 2 Wochen und von 1,0 mg/kg Körpergewicht alle 4 Wochen behandelt wurden, betrug die mittlere CL 4,6 bzw. 2,3 ml/min/kg, das mittlere Vss 0,27 bzw. 0,22 l/kg und die mittlere Eliminationshalbwertszeit betrug 88 bzw. 107 Minuten. Nach IgG-Serokonversion gab es keine offensichtliche Veränderung der CL (+24 % bzw. +6 %), während das Vss 1,8- bzw. 2,2-fach höher war, wobei der Nettoeffekt eine geringe Abnahme der Cmax (bis zu −34 % bzw. −11 %) und keine Änderung der AUC-Werte (−19 % bzw. -6 %) war.
• -Jede Durchstechflasche Fabrazyme enthält einen Sollgehalt von 35 mg Agalsidase Beta. Nach der Zubereitung mit 7,2 ml Wasser für Injektionszwecke enthält jede Durchstechflasche Fabrazyme 5 mg/ml (35 mg/7ml) Agalsidase Beta. Die erhaltene Lösung muss weiter verdünnt werden (siehe Abschnitt «Hinweise für die Handhabung»).
• +Jede Durchstechflasche Fabrazyme enthält einen Sollgehalt von 35 mg Agalsidase beta. Nach der Zubereitung mit 7,2 ml Wasser für Injektionszwecke enthält jede Durchstechflasche Fabrazyme 5 mg/ml (35 mg/7 ml) Agalsidase beta. Die erhaltene Lösung muss weiter verdünnt werden (siehe Rubrik «Hinweise für die Handhabung»).
• -Jede Durchstechflasche Fabrazyme enthält einen Sollgehalt von 5 mg Agalsidase Beta. Nach der Zubereitung mit 1,1 ml Wasser für Injektionszwecke enthält jede Durchstechflasche Fabrazyme 5 mg/ml Agalsidase Beta. Die erhaltene Lösung muss weiter verdünnt werden (Siehe Abschnitt «Hinweise für die Handhabung»).
• +Jede Durchstechflasche Fabrazyme enthält einen Sollgehalt von 5 mg Agalsidase beta. Nach der Zubereitung mit 1,1 ml Wasser für Injektionszwecke enthält jede Durchstechflasche Fabrazyme 5 mg/ml Agalsidase beta. Die erhaltene Lösung muss weiter verdünnt werden (Siehe Rubrik «Hinweise für die Handhabung»).
• -Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht in einer Infusion mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• +Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht in einer Infusion mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Die rekonstituierte Lösung kann nicht gelagert werden und sollte sofort verdünnt werden. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort nach Verdünnung verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten nicht mehr als 24 Stunden bei 2-8°C betragen.
• +Die rekonstituierte Lösung kann nicht gelagert werden und sollte sofort verdünnt werden. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort nach Verdünnung verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten nicht mehr als 24 Stunden bei 2–8 °C betragen.
• -Bei 2–8°C im Kühlschrank lagern. Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren
• +Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Den Inhalt jeder Durchstechflasche Fabrazyme 35 mg mit 7,2 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituieren; ein heftiges Aufprallen des Wassers für Injektionszwecke auf das Pulver und Schaumbildung vermeiden. Dazu das Wasser für Injektionszwecke tropfenweise an der Innenseite des Fläschchens herunterlaufen lassen, nicht direkt auf die lyophilisierte Masse geben. Jedes Fläschchen vorsichtig rollen und neigen. Die Fläschchen nicht auf den Kopf drehen, schwenken oder schütteln.
• +Den Inhalt jeder Durchstechflasche Fabrazyme 35 mg mit 7,2 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituieren; ein heftiges Aufprallen des Wassers für Injektionszwecke auf das Pulver und Schaumbildung vermeiden. Dazu das Wasser für Injektionszwecke tropfenweise an der Innenseite der Durchstechflasche herunterlaufen lassen, nicht direkt auf das Lyophilisat geben. Jede Durchstechflasche vorsichtig rollen und neigen. Die Durchstechflaschen nicht auf den Kopf drehen, schwenken oder schütteln.
• -Den Inhalt jeder Durchstechflasche Fabrazyme mit 1,1 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituieren; für Injektionszwecke ein heftiges Aufprallen des Wassers auf das Pulver und Schaumbildung vermeiden. Dazu das Wasser für Injektionszwecke tropfenweise an der Innenseite der Durchstechflasche herunterlaufen lassen, nicht direkt auf die lyophilisierte Masse geben. Jede Durchstechflasche vorsichtig rollen und neigen. Die der Durchstechflaschen nicht auf den Kopf drehen, schwenken oder schütteln.
• -Die rekonstituierte Lösung enthält 5 mg Agalsidase Beta pro ml und präsentiert sich als klare, farblose Lösung. Der pH-Wert der rekonstituierten Lösung beträgt ca. 7,0. Bevor die rekonstituierte Lösung weiter verdünnt wird, muss jede Durchstechflasche visuell auf Teilchen und Verfärbungen untersucht werden. Die Lösung nicht verwenden, wenn Fremdpartikel sichtbar sind oder die Lösung verfärbt ist.
• +Den Inhalt jeder Durchstechflasche Fabrazyme 5 mg mit 1,1 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituieren; ein heftiges Aufprallen des Wassers für Injektionszwecke auf das Pulver und Schaumbildung vermeiden. Dazu das Wasser für Injektionszwecke tropfenweise an der Innenseite der Durchstechflasche herunterlaufen lassen, nicht direkt auf das Lyophilisat geben. Jede Durchstechflasche vorsichtig rollen und neigen. Die Durchstechflaschen nicht auf den Kopf drehen, schwenken oder schütteln.
• +Die rekonstituierte Lösung enthält 5 mg Agalsidase beta pro ml und präsentiert sich als klare, farblose Lösung. Der pH-Wert der rekonstituierten Lösung beträgt ca. 7,0. Bevor die rekonstituierte Lösung weiter verdünnt wird, muss jede Durchstechflasche visuell auf Teilchen und Verfärbungen untersucht werden. Die Lösung nicht verwenden, wenn Fremdpartikel sichtbar sind oder die Lösung verfärbt ist.
• -Nicht verbrauchtes Produkt oder Abfallmaterialien müssen gemäss den jeweiligen örtlichen Vorschriften entsorgt werden.
• +Nicht verbrauchte Produkte oder Abfallmaterialien müssen gemäss den jeweiligen örtlichen Vorschriften entsorgt werden.
• -Langsam 7,0 ml (entspricht 35 mg) rekonstituierte Lösung aus jedem Fläschchen entnehmen, bis das für die Patientendosis erforderliche Gesamtvolumen erreicht ist. Keine Filternadeln verwenden und Schaumbildung vermeiden.
• +Langsam 7,0 ml (entspricht 35 mg) rekonstituierte Lösung aus jeder Durchstechflasche entnehmen, bis das für die Patientendosis erforderliche Gesamtvolumen erreicht ist. Keine Filternadeln verwenden und Schaumbildung vermeiden.
• -Langsam 1,0 ml (entspricht 5 mg) rekonstituierte Lösung aus jeder der Durchstechflasche entnehmen, bis das für die Patientendosis erforderliche Gesamtvolumen erreicht ist. Keine Filternadeln verwenden und Schaumbildung vermeiden.
• +Langsam 1,0 ml (entspricht 5 mg) rekonstituierte Lösung aus jeder Durchstechflasche entnehmen, bis das für die Patientendosis erforderliche Gesamtvolumen erreicht ist. Keine Filternadeln verwenden und Schaumbildung vermeiden.
• -Es wird empfohlen, die verdünnte Lösung durch einen gering proteinbindenden Inline-Filter (0,2 µm) zu verabreichen und somit alle Proteinpartikel zu entfernen, was zu keinem Wirkungsverlust von Agalsidase Beta führt. Die initiale Infusionsrate sollte nicht mehr als 0,25 mg/min (15 mg/Stunde) betragen, um das potenzielle Auftreten infusionsbedingter Reaktionen zu minimieren. Ist die Verträglichkeit bei einem Patienten gesichert, kann die Infusionsrate bei den nachfolgenden Infusionen allmählich erhöht werden.
• +Es wird empfohlen, die verdünnte Lösung durch einen gering proteinbindenden Inline-Filter (0,2 µm) zu verabreichen und somit alle Proteinpartikel zu entfernen, was zu keinem Wirkungsverlust von Agalsidase beta führt. Die initiale i.v. Infusionsrate sollte nicht mehr als 0,25 mg/min (15 mg/Stunde) betragen. Beim Auftreten von infusionsbedingten Reaktionen kann die Infusionsrate verringert werden..
• +Ist die Verträglichkeit bei einem Patienten ausreichend gesichert, kann die Infusionsrate bei jeder darauffolgenden Infusion in Schritten von 0,05 bis 0,083 mg/min (in Schritten von 3 bis 5 mg/h) erhöht werden. In klinischen Studien wurde die Verabreichung bei Patienten mit einem Körpergewicht von ≥30 kg basierend auf der individuellen Verträglichkeit des Patienten auf 90 Minuten reduziert.
• +Bei Patienten mit einem Gewicht von < 30 kg sollte die maximale Infusionsrate unverändert bei 0,25 mg/min (15 mg/h) bleiben.
• -Mai 2021.
• +Februar 2024.