• -Hormonersatztherapie (HRT) für die Behandlung von Störungen und Symptomen eines Östrogenmangels bei Frauen mit intaktem Uterus, bei welchen die letzte Menstruation mindestens 1 Jahr zurückliegt.
• -Osteoporoseprophylaxe oder -verzögerung, induziert durch Östrogenmangel, bei postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko, für die eine Behandlung mit anderen zur Prävention der Osteoporose zugelassenen Arzneimitteln nicht in Frage kommt, oder bei Frauen, die gleichzeitig an behandlungsbedürftigen Symptomen des Östrogenmangels leiden.
• +Hormonersatztherapie (HRT) für die Behandlung von Störungen und Symptomen eines Östrogenmangels bei nicht-hysterektomierten Frauen, bei welchen die letzte Menstruation mindestens 1 Jahr zurückliegt.
• +Prophylaxe oder Verzögerung einer durch Östrogenmangel induzierten Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko, für die eine Behandlung mit anderen zur Prävention der Osteoporose zugelassenen Arzneimitteln nicht in Frage kommt, oder bei Frauen, die gleichzeitig an behandlungsbedürftigen Symptomen des Östrogenmangels leiden.
• -Frauen, die keine Östrogene einnehmen oder anwenden und keine Monatsblutungen mehr haben, oder Frauen, die von einem kontinuierlich kombinierten Hormonersatztherapeutikum zu Angeliq wechseln, können die Behandlung jederzeit beginnen.
• +Frauen, die keine Östrogene anwenden und keine Monatsblutungen mehr haben, oder Frauen, die von einem kontinuierlich kombinierten HRT-Präparat zu Angeliq wechseln, können die Behandlung jederzeit beginnen.
• -Anwendung
• -Jede Blisterpackung reicht für 28 Behandlungstage. Die Behandlung erfolgt kontinuierlich, das heisst mit der Einnahme der nächsten Packung wird ohne Pause fortgefahren. Die Filmtabletten sind unzerkaut mit etwas Flüssigkeit einzunehmen. Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen. Die Filmtabletten sollten vorzugsweise jeweils zur gleichen Tageszeit eingenommen werden.
• +Jede Blisterpackung reicht für 28 Behandlungstage. Die Behandlung erfolgt kontinuierlich, d.h. mit der Einnahme der nächsten Packung wird ohne Pause fortgefahren. Die Filmtabletten sind unzerkaut mit etwas Flüssigkeit einzunehmen. Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen. Die Filmtabletten sollten vorzugsweise jeweils zur gleichen Tageszeit eingenommen werden.
• -Falls eine Filmtablette vergessen wird, sollte sie eingenommen werden, sobald das Vergessen bemerkt wird. Wenn mehr als 24 Stunden seit der letzten Tabletteneinnahme vergangen sind, muss keine zusätzliche Tablette eingenommen werden. Werden mehrere Filmtabletten vergessen, können Blutungen auftreten.
• +Falls eine Filmtablette vergessen wird, sollte sie eingenommen werden, sobald das Vergessen bemerkt wird. Wenn mehr als 24 Stunden seit der letzten Tabletteneinnahme vergangen sind, muss keine zusätzliche Tablette eingenommen werden, sondern es sollte zum üblichen Einnahmezeitpunkt mit der Einnahme fortgefahren werden. Werden mehrere Filmtabletten vergessen, können Blutungen auftreten.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Angeliq darf wie alle Sexualhormonpräparate bei schweren Lebererkrankungen nicht angewendet werden (siehe auch «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen
• +Bei leicht- bis mässiggradig eingeschränkter Leberfunktion sollte eine engmaschige Überwachung erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei schwerer Lebererkrankung darf Angeliq wie alle Sexualhormonpräparate nicht angewendet werden (siehe auch «Pharmakokinetik» und «Kontraindikationen»).
• +Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen
• -·Bekanntes oder vermutetes Mammakarzinom;
• -·bekannte oder vermutete Sexualhormon-abhängige prämaligne oder maligne Erkrankung;
• +·bekanntes oder vermutetes Mammakarzinom;
• +·bekannte oder vermutete Sexualhormon-abhängige prämaligne oder maligne Erkrankungen;
• -·schwere Lebererkrankung;
• +·schwere Lebererkrankungen (auch in der Anamnese), solange sich die Leberfunktionswerte nicht normalisiert haben;
• -Angeliq ist kein Kontrazeptivum.
• -Risikofaktoren für hormonabhängige Tumoren (z.B. Auftreten von Mammakarzinom bei Verwandten 1. Grades);
• +Risikofaktoren für hormonabhängige Tumoren (z.B. Mammakarzinome bei Verwandten 1. Grades);
• -Randomisierte kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine HRT über mehrere Jahre anwendeten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Bei allen Frauen sollten daher vor Beginn einer HRT sowie jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren kann zusätzlich eine Mammographie indiziert sein.
• -Eine Metaanalyse von 51 epidemiologischen Studien zeigte, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Das relative Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, war 1,35 (95% CI 1,21–1,49) für Frauen, die eine HRT während 5 Jahren oder länger anwendeten.
• -Die WHI-Studie zeigte im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Östrogenen und MPA nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5,6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Östrogen/Gestagen-Gruppe (relatives Risiko 1,24 [95% CI 1,02–1,50]). Es ist nicht bekannt, ob für andere kombinierte HRT-Präparate ein vergleichbares Risiko besteht. Für die Östrogen-Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (relatives Risiko 0,77 [95% CI 0,59–1,01]).
• -Die Million Woman Study, eine nicht randomisierte Kohortenstudie, rekrutierte 1'084'110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55,9 Jahre. Die Hälfte der Frauen erhielt vor und/oder zum Zeitpunkt des Studienantritts eine HRT, die übrigen Frauen wurden nie mit HRT behandelt. Es wurden 9'364 Fälle von invasivem Mammakarzinom und 637 Todesfälle infolge von Brustkrebs registriert, nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2,6 bzw. 4,1 Jahren. Frauen, die bei der Aufnahme in die Studie eine HRT anwendeten, zeigten verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung erhalten hatten, ein höheres Risiko in Bezug auf Morbidität (1,66 [95% CI 1,58–1,75]) und möglicherweise in geringerem Ausmass auch für die Mortalität infolge Brustkrebs (1,22 [95% CI 1,00–1,48]). Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie gesehen (2,00 [95% CI 1,88–2,12]). Für eine Östrogen-Monotherapie betrug das relative Risiko 1,30 (95% CI 1,21–1,40). Die Resultate fielen für verschiedene Östrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapien ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Nach Absetzen der Therapie war das Risiko rückläufig (letzte Anwendung vor >5 Jahren: relatives Risiko 1,04 [95% CI 0,95–1,12]).
• +Randomisierte kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine HRT über mehrere Jahre anwendeten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Das Risiko ist insbesondere bei einer Anwendungsdauer von mehr als 5 Jahren erhöht. In einer Metaanalyse von epidemiologischen Studien lag das relative Risiko bei Frauen, welche eine HRT während 5 oder mehr Jahren anwandten, bei 1.35 (95% CI 1.21-1.49). In einzelnen Studien wurde eine Risikoerhöhung aber auch bereits nach kürzerer Therapiedauer (1-4 Jahre) beobachtet. Dabei war im allgemeinen die Risikoerhöhung unter einer kombinierten Östrogen-Gestagen-Therapie höher als unter einer Östrogen-Monotherapie.
• +Bei allen Frauen sollten daher vor Beginn einer HRT sowie jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren kann zusätzlich eine Mammographie indiziert sein. Die Anwenderinnen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brust sie ihrem Arzt / ihrer Ärztin mitteilen müssen.
• +Zwei grosse Metaanalysen epidemiologischer Studien zeigten, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Die Zeit bis zur Rückkehr auf das altersentsprechende Grundrisiko ist dabei von der Dauer der vorherigen Anwendung der HRT abhängig. Bei einer Anwendungsdauer von mehr als 5 Jahren kann das Risiko nach dem Absetzen noch für 10 oder mehr Jahre erhöht sein.
• +Die Women's Health Initiative (WHI)-Studie, eine grosse, prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Östrogenen und MPA nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5,6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Östrogen/Gestagen-Gruppe (relatives Risiko 1,24 [95% CI 1,02–1,50]). Für die Östrogen-Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (relatives Risiko 0,77 [95% CI 0,59–1,01]).
• +Die Million Woman Study, eine nicht randomisierte Kohortenstudie, rekrutierte 1'084'110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55,9 Jahre. Die Hälfte der Frauen erhielt vor und/oder zum Zeitpunkt des Studienantritts eine HRT, die übrigen Frauen wurden nie mit HRT behandelt. Es wurden 9'364 Fälle von invasivem Mammakarzinom und 637 Todesfälle infolge von Brustkrebs registriert, nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2,6 bzw. 4,1 Jahren. Frauen, die bei der Aufnahme in die Studie eine HRT anwendeten, zeigten ein höheres Risiko in Bezug auf Morbidität (1,66 [95% CI 1,58–1,75]) und möglicherweise in geringerem Ausmass auch für die Mortalität infolge Brustkrebs (1,22 [95% CI 1,00–1,48]) verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung erhalten hatten. Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie gesehen (2,00 [95% CI 1,88–2,12]). Für eine Östrogen-Monotherapie betrug das relative Risiko 1,30 (95% CI 1,21–1,40). Die Resultate fielen für verschiedene Östrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapien ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung.
• -Die länger dauernde Einnahme von Östrogen erhöht das Risiko für die Entwicklung von Hyperplasien und Karzinomen des Endometriums. Studien deuten darauf hin, dass dieser Risikoerhöhung durch die zusätzliche Gabe eines Gestagens (wie Drospirenon im Falle von Angeliq) weitgehend entgegengewirkt werden kann.
• +Die länger dauernde Einnahme von Östrogenen erhöht das Risiko für die Entwicklung von Hyperplasien und Karzinomen des Endometriums. Studien deuten darauf hin, dass dieser Risikoerhöhung durch die zusätzliche Gabe eines Gestagens (wie Drospirenon im Falle von Angeliq) weitgehend entgegengewirkt werden kann.
• -Eine Metanalyse, welche insgesamt 52 epidemiologische Studien berücksichtigte, fand bei Anwenderinnen einer Hormonersatztherapie (HRT) im Vergleich zu Frauen, die nie eine HRT erhalten hatten, ein leicht erhöhtes Risiko für ein Ovarialkarzinom (RR 1,14; 95% KI 1,10-1,19). Bei Frauen unter gegenwärtiger HRT war das Risiko etwas stärker erhöht (RR 1,43; 95% KI 1,31-1,56). Andere Studien (wie z.B. die WHI-Studie) fanden hingegen keine derartige Risikoerhöhung.
• +Mehrere epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine HRT mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines epithelialen Ovarialkarzinomes verbunden sein könnte. Eine Risikoerhöhung wurde sowohl für eine Östrogen-Monotherapie als auch für eine kombinierte HRT gefunden. Während die meisten Studien eine Risikoerhöhung erst bei einer Langzeitanwendung (d.h. mindestens 5 Jahre) zeigten, fand sich in einer 2015 publizierten Metaanalyse (unter Berücksichtigung von insgesamt 17 prospektiven und 35 retrospektiven Studien) kein solcher Zusammenhang mit der Anwendungsdauer.
• +In der prospektiven, randomisierten, Placebo-kontrollierten WHl-Studie fand sich eine statistisch nicht signifikante Risikoerhöhung (HR 1.41; 95%-KI 0. 75-2.66).
• +Da Ovarialkarzinome sehr viel seltener sind als Brustkrebs, ist die absolute Risikoerhöhung bei Frauen, welche eine HRT anwenden oder bis vor kurzem angewendet haben, gering.
• -Die Women's Health Initiative (WHI) Studie, eine grosse, prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 8'000 älteren, postmenopausalen Frauen (Alter bei Studienbeginn 50–79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA) während durchschnittlich 5,2 Jahren erhielten, ein gegenüber Placebo erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (relatives Risiko [RR] 1,24 [95% CI 1,00–1,54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10'000 Personenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (RR 1,81 [95% CI 1,09–3,01]). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause <10 Jahre: RR 0,89; Menopause 10–19 Jahre: RR 1,22; Menopause ≥20 Jahre: RR 1,71).
• +Die WHI-Studie, eine grosse, prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 8'000 älteren, postmenopausalen Frauen (Alter bei Studienbeginn 50–79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA) während durchschnittlich 5,2 Jahren erhielten, ein gegenüber Placebo erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (relatives Risiko [RR] 1,24 [95% CI 1,00–1,54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10'000 Personenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (RR 1,81 [95% CI 1,09–3,01]). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause <10 Jahre: RR 0,89; Menopause 10–19 Jahre: RR 1,22; Menopause ≥20 Jahre: RR 1,71).
• -Die Kaliumausscheidung kann bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz eingeschränkt sein. In einer klinischen Studie zeigte die Einnahme von Drospirenon bei Patientinnen mit leicht oder mittelstark eingeschränkter Nierenfunktion keinen Effekt auf die Kaliumkonzentration im Serum. Ein theoretisches Risiko für eine Hyperkaliämie muss nur für Patientinnen angenommen werden, deren Kaliumkonzentration im Serum sich vor der Behandlung im oberen Referenzbereich befunden hat und die zusätzlich kaliumsparende Wirkstoffe anwenden.
• -Es gibt keinen gesicherten Zusammenhang zwischen der Einnahme von HRT und dem Entstehen einer klinischen Hypertonie. Obwohl unter der Anwendung von HRT über geringfügige Blutdruckanstiege berichtet wird, sind klinisch relevant erhöhte Blutdruckwerte selten. Kommt es unter einer HRT zu einer klinisch relevanten Blutdruckerhöhung (bei wiederholter Messung), sollte diese abgesetzt werden.
• -Angeliq hat das Potential, den Blutdruck bei Frauen mit erhöhtem Blutdruck zu senken (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Dies sollte bei Patientinnen, welche unter einer Therapie mit Antihypertonika stehen, berücksichtigt werden. Bei normotensiven Frauen sind keine klinisch relevanten Änderungen des Blutdruckes zu erwarten.
• -Die Leberfunktion sollte regelmässig überprüft werden. Im Falle von Leberfunktionsstörungen wie Hyperbilirubinämie, Dubin-Johnson-Syndrom oder Rotor-Syndrom, ist eine engmaschige Überwachung erforderlich. Im Falle einer Verschlechterung der Leberparameter sollte die Hormonersatztherapie abgebrochen werden (vgl. auch «Kontraindikationen»).
• -Östrogene können die Lithogenizität der Galle erhöhen. Dadurch ist bei einigen Frauen das Risiko für Gallenblasenerkrankungen (v. a. Cholelithiasis) unter einer Östrogentherapie erhöht.
• -
• +Bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz kann die Kaliumausscheidung eingeschränkt sein. In einer klinischen Studie zeigte die Einnahme von Drospirenon bei Patientinnen mit leicht oder mittelstark eingeschränkter Nierenfunktion keinen Effekt auf die Kaliumkonzentration im Serum. Ein theoretisches Risiko für eine Hyperkaliämie muss nur für Patientinnen angenommen werden, deren Kaliumkonzentration im Serum sich vor der Behandlung im oberen Referenzbereich befunden hat und die zusätzlich kaliumsparende Wirkstoffe anwenden.
• +Es gibt keinen gesicherten Zusammenhang zwischen der Anwendung einer HRT und dem Entstehen einer klinischen Hypertonie. Obwohl unter der Anwendung von HRT über geringfügige Blutdruckanstiege berichtet wird, sind klinisch relevant erhöhte Blutdruckwerte selten. Kommt es unter einer HRT zu einer klinisch relevanten Blutdruckerhöhung (bei wiederholter Messung), sollte die HRT abgesetzt werden.
• +Angeliq hat das Potential, den Blutdruck bei Frauen mit erhöhtem Blutdruck zu senken (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Dies sollte bei Patientinnen, welche unter einer Therapie mit Antihypertensiva stehen, berücksichtigt werden. Bei normotensiven Frauen sind keine klinisch relevanten Änderungen des Blutdruckes zu erwarten.
• -Bei Frauen mit bestehender oder familiärer Hypertriglyzeridämie kann das Pankreatitis-Risiko erhöht sein.
• +Bei Frauen mit vorbestehender (insbesondere familiärer) Hypertriglyzeridämie kann das Pankreatitis-Risiko erhöht sein.
• +Die Leberfunktion sollte regelmässig überprüft werden. Im Falle von Leberfunktionsstörungen einschliesslich Hyperbilirubinämie, Dubin-Johnson-Syndrom oder Rotor-Syndrom ist eine engmaschige Überwachung erforderlich. Im Falle einer Verschlechterung der Leberparameter sollte die Hormonersatztherapie abgebrochen werden (vgl. auch «Kontraindikationen»).
• +Östrogene können die Lithogenizität der Galle erhöhen. Mehrere epidemiologische Studien fanden unter einer HRT eine geringe, aber statistisch signifikante Risikoerhöhung für Gallenblasenerkrankungen (v.a. Cholelithiasis) bzw. eine erhöhte Inzidenz von Cholezystektomien. Dies sollte insbesondere bei Patientinnen beachtet werden, welche zusätzlich weitere Risikofaktoren für eine Cholelithiasis aufweisen (wie z.B. Adipositas, Hyperlipidämie).
• +
• -Uterine Fibroide (Myome) können unter dem Einfluss von Östrogenen wachsen. Wenn dies der Fall ist, sollte die HRT abgebrochen werden.
• +Uterine Myome können unter dem Einfluss von Östrogenen an Grösse zunehmen. Wenn dies der Fall ist, sollte die HRT abgebrochen werden.
• -Die oben angegebenen Risiken einer HRT wurden überwiegend bei der Behandlung von Frauen im Alter ≥50 Jahren beschrieben. Über die Übertragbarkeit dieser Daten auf Patientinnen mit vorzeitiger Menopause (d.h. Ausfall der Ovarialfunktion vor Vollendung des 40. Lebensjahres infolge endokriner/genetischer Erkrankungen, Ovarektomie, Malignomtherapie etc.) bis zum Erreichen des normalen Menopausenalters liegen keine Daten vor. In dieser Altersgruppe sollte eine spezielle Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden, wobei auch die Ätiologie der vorzeitigen Menopause (chirurgisch versus andere Ursachen) berücksichtigt werden sollte.
• +Die oben angegebenen Risiken einer HRT wurden überwiegend bei der Behandlung von Frauen im Alter ≥50 Jahren beschrieben. Über die Übertragbarkeit dieser Erfahrungen auf Patientinnen mit vorzeitiger Menopause (d.h. Ausfall der Ovarialfunktion vor Vollendung des 40. Lebensjahres infolge endokriner/genetischer Erkrankungen, Ovarektomie, Malignomtherapie etc.) bis zum Erreichen des normalen Menopausenalters liegen keine Daten vor. In dieser Altersgruppe sollte eine spezielle Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden, wobei auch die Ätiologie der vorzeitigen Menopause (chirurgisch versus andere Ursachen) berücksichtigt werden sollte.
• +Angeliq ist kein Kontrazeptivum.
• +
• -Antihypertensiva und nicht-steroidalen Antiphlogistika (NSAID): Frauen mit erhöhtem Blutdruck, die Angeliq gleichzeitig mit einer antihypertensiven Behandlung, wie z.B. ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Antagonisten oder Hydrochlorothiazid, erhalten, können eventuell eine zusätzliche Abnahme des Blutdrucks zeigen.
• +Antihypertensiva und nicht-steroidale Antiphlogistika (NSAID): Frauen mit erhöhtem Blutdruck, die Angeliq gleichzeitig mit einer antihypertensiven Behandlung, wie z.B. ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Antagonisten oder Hydrochlorothiazid, erhalten, können eventuell eine zusätzliche Abnahme des Blutdrucks zeigen.
• -Zur Anwendung von Angeliq während einer Schwangerschaft liegen keine Humandaten vor. Tierstudien haben unerwünschte Wirkungen während Schwangerschaft und Stillzeit gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Resultate epidemiologischer Studien haben jedoch keine teratogenen Effekte gezeigt, wenn schwangere Frauen unbeabsichtigt Östrogen/Gestagen Kombinationen ausgesetzt waren.
• -Das Arzneimittel sollte nicht in der Stillzeit angewendet werden, da die Milchproduktion reduziert und die Milchqualität verändert sein können und geringe Wirkstoffmengen in die Muttermilch übertreten.
• +Zur Anwendung von Angeliq während einer Schwangerschaft liegen keine Humandaten vor. Tierstudien haben unerwünschte Wirkungen während Schwangerschaft und Stillzeit gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Resultate epidemiologischer Studien haben jedoch keine teratogenen Effekte gezeigt, wenn schwangere Frauen unbeabsichtigt Östrogen/Gestagen-Kombinationen ausgesetzt waren.
• +Das Arzneimittel darf nicht in der Stillzeit angewendet werden, da die Milchproduktion reduziert und die Milchqualität verändert sein können und geringe Wirkstoffmengen in die Muttermilch übertreten.
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem (MEDDRA) und Häufigkeit angegeben, welche in den klinischen Studien und/oder während der Marktüberwachung beobachtet wurden. Die Häufigkeiten werden dabei definiert als: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000); Einzelfälle (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• +Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem (MEDDRA) und Häufigkeit angegeben, welche in den klinischen Studien und/oder während der Marktüberwachung beobachtet wurden. Die Häufigkeiten werden dabei definiert als: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• -Einzelfälle: Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Rash, Urtikaria).
• +Nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Rash, Urtikaria).
• -Andere unerwünschte Wirkungen, über die im Zusammenhang einer Östrogen/Gestagen Behandlung berichtet wurde, sind: Sexualhormon-abhängige prämaligne oder maligne Erkrankungen, Hypertriglyzeridämie, Chloasma, Induktion oder Verschlechterung eines hereditären Angioödems, Erythema nodosum, Erythema multiforme, chlostatischer Ikterus (bzw. cholestatischer Pruritus).
• +Andere unerwünschte Wirkungen, über die im Zusammenhang einer Östrogen/Gestagen-Behandlung berichtet wurde, sind: Sexualhormon-abhängige prämaligne oder maligne Erkrankungen, Hypertriglyzeridämie, Chloasma, Induktion oder Verschlechterung eines hereditären Angioödems, Erythema nodosum, Erythema multiforme, chlostatischer Ikterus (bzw. cholestatischer Pruritus).
• -Studien zur akuten Toxizität zeigen, dass selbst im Fall von versehentlicher Einnahme eines Mehrfachen der therapeutischen Dosis keine akute Toxizität zu erwarten ist. In klinischen Studien wurden bis zu 100 mg Drospirenon als Einzeldosis und Östrogen/Gestagen Präparate mit 4 mg Estradiol über 12 Zyklen gut vertragen. Eine Überdosierung kann Übelkeit und Erbrechen hervorrufen, und bei einigen Frauen kann es zu einer Entzugsblutung kommen. Es gibt kein spezifisches Antidot, so dass eine allfällige Behandlung symptomatisch erfolgen muss.
• +Aufgrund der geringen akuten Toxizität der Wirkstoffe Estradiol und Drospirenon ist auch bei versehentlicher Einnahme eines Mehrfachen der therapeutischen Dosis nicht mit einem akuten Vergiftungsrisiko zu rechnen. Eine akute Überdosierung kann mit Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Spannungsgefühl in den Brüsten und uterinen Blutungen einhergehen.
• +Bei einer chronischen Überdosierung ist mit einer Zunahme der unerwünschten Wirkungen und einer Erhöhung der unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschriebenen Risiken zu rechnen.
• +Es gibt kein spezifisches Antidot und eine allfällige Behandlung muss symptomatisch erfolgen.
• -Die vollständige Transformation eines mit Östrogen vorbehandelten Endometriums erfolgt nach einer Behandlung über 10 Tage mit 4 oder 6 mg Drospirenon pro Tag (= 40–60 mg pro Zyklus).
• -Endometriumssicherheit: Eine Östrogen-Monotherapie übt einen dosisabhängigen stimulierenden Effekt auf die Mitose und die Proliferation des Endometriums aus und erhöht damit die Häufigkeit von endometrialen Hyperplasien und daher das Risiko eines Endometriumkarzinoms. Um das Risiko einer endometrialen Hyperplasie zu vermindern, ist die Kombination mit einem Gestagen notwendig.
• -Antimineralokortikoide Aktivität/Antialdosterone Aktivität: Drospirenon (DRSP) hat kompetitive aldosteronantagonistische Eigenschaften. Die blutdrucksenkende Wirkung ist mit höheren DRSP-Dosen bei hypertensiven Frauen ausgeprägter. Bei 123 Patientinnen mit erhöhtem Blutdruck, die während 8 Wochen mit Angeliq behandelt wurden, trat eine signifikante Senkung der systolischen/diastolischen Blutdruckwerte ein (Messung mit Manschette vs. Ausgangswert: –12/–9 mm Hg vs. Placebo –3/–4 mm Hg; Resultate mit ambulanter 24 Stunden Blutdruckmessung: –5/–3 mm Hg vs. Placebo –3/–2 mm Hg). Der Effekt ist innerhalb von 2 Wochen nachweisbar und erreicht innerhalb von 6 Wochen ein Maximum.
• -Aufgrund seiner antimineralokortikoiden Eigenschaften kann Drospirenon die Kaliumspiegel im Serum beeinflussen. Ein Risiko für eine Hyperkaliämie besteht jedoch vermutlich nur bei Patientinnen, deren Kaliumkonzentration sich vor Beginn der Behandlung im oberen Referenzbereich befand und die zusätzlich kaliumsparende Wirkstoffe anwenden.
• +Endometriumssicherheit: Eine Östrogen-Monotherapie übt einen dosisabhängigen stimulierenden Effekt auf die Mitose und die Proliferation des Endometriums aus und erhöht damit die Häufigkeit von endometrialen Hyperplasien und das Risiko eines Endometriumkarzinoms. Um das Risiko einer endometrialen Hyperplasie zu vermindern, ist die Kombination mit einem Gestagen notwendig.
• +Antimineralokortikoide Aktivität: Drospirenon (DRSP) hat kompetitive aldosteronantagonistische Eigenschaften.
• +Aufgrund dieser Eigenschaften kann Drospirenon die Kaliumspiegel im Serum beeinflussen. Ein Risiko für eine Hyperkaliämie besteht jedoch vermutlich nur bei Patientinnen, deren Kaliumkonzentration sich vor Beginn der Behandlung im oberen Referenzbereich befand und die zusätzlich kaliumsparende Wirkstoffe anwenden.
• -Lipidstoffwechsel: Nach einjähriger Behandlung mit Angeliq kam es im Mittel zu einer leichten Abnahme des HDL-Cholesterols um 1,6%. Die Serumspiegel von LDL-Cholesterol waren im Durchschnitt um 14% vermindert, im Vergleich zu einer Verminderung um 9% nach einem Jahr der Behandlung mit einem Östrogen-Monopräparat mit 1 mg Estradiol.
• +Lipidstoffwechsel:
• -Angeliq wird als kontinuierlich kombinierte Hormonsubstitutionstherapie verabreicht mit der Absicht, die üblichen Abbruchblutungen zu umgehen, wie sie mit zyklischen oder sequentiell kombinierten Hormonersatzpräparaten auftreten. Während der ersten Behandlungsmonate sind Blutungen und Schmierblutungen ziemlich häufig, nehmen aber mit der Zeit ab. Mit Angeliq stieg die Amenorrhö-Rate bereits im 6. Zyklus rasch auf 81%, im 12. Zyklus auf 86% und im 24. Zyklus auf 91% an.
• -Das in Angeliq enthaltene Drospirenon wirkt der Entwicklung einer Östrogen-induzierten endometrialen Hyperplasie effektiv entgegen. Nach 12 Monaten Behandlung mit Angeliq wurde bei 71–77% der Frauen ein atrophisches/inaktives Endometrium erreicht.
• +Angeliq wird als kontinuierlich kombinierte Hormonsubstitutionstherapie verabreicht mit der Absicht, die üblichen Abbruchblutungen zu umgehen, wie sie mit zyklischen oder sequentiell kombinierten Hormonersatzpräparaten auftreten. Während der ersten Behandlungsmonate sind Blutungen und Schmierblutungen ziemlich häufig, nehmen aber mit der Zeit ab. Mit Angeliq stieg die Amenorrhoe-Rate bereits im 6. Zyklus rasch auf 81%, im 12. Zyklus auf 86% und im 24. Zyklus auf 91% an.
• +Das in Angeliq enthaltene Drospirenon wirkt der Entwicklung einer Östrogen-induzierten Endometriumshyperplasie effektiv entgegen. Nach 12 Monaten Behandlung mit Angeliq wurde bei 71–77% der Frauen ein atrophisches/inaktives Endometrium erreicht.
• -Die totale Clearancerate von DRSP aus dem Serum beträgt 1,2–1,5 ml/min/kg. DRSP wird nur in Spuren unverändert ausgeschieden. Seine Metaboliten werden mit Fäces und Urin im Verhältnis 1,2 zu 1,4 ausgeschieden, die Eliminationshalbwertszeit beträgt 35–40 Stunden.
• +Die totale Clearancerate von DRSP aus dem Serum beträgt 1,2–1,5 ml/min/kg. DRSP wird nur in Spuren unverändert ausgeschieden. Seine Metaboliten werden mit Faeces und Urin im Verhältnis 1,2 zu 1,4 ausgeschieden, die Eliminationshalbwertszeit beträgt 35–40 Stunden.
• -Nach oraler Gabe wird Estradiol rasch und vollständig resorbiert. Während der Absorptionsphase und der ersten Leberpassage unterliegt Estradiol einem extensiven Metabolismus, was die absolute Bioverfügbarkeit des Östrogens nach oraler Gabe auf etwa 5% der Dosis reduziert. Maximale Konzentrationen von ca. 22 pg/ml werden 6–8 Stunden nach einer oralen Einzeldosis von Angeliq erreicht. Die gleichzeitige Einnahme von Nahrung hat im Vergleich zur Einnahme auf leeren Magen keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Estradiol.
• -Bei täglicher oraler Gabe von Angeliq erreichen die Estradiolkonzentrationen nach etwa fünf Tagen den Steady-State. Die Serumspiegel von Estradiol steigen um etwa das Zweifache an. Bei einem Dosisintervall von 24 Stunden fluktuieren die durchschnittlichen Steady-State Serumspiegel von Estradiol im Bereich von 20–43 pg/ml.
• +Nach oraler Gabe wird Estradiol rasch und vollständig resorbiert. Während der Absorptionsphase und der ersten Leberpassage unterliegt Estradiol einem extensiven Metabolismus, was die absolute Bioverfügbarkeit des Östrogens nach oraler Gabe auf etwa 5% der Dosis reduziert. Maximale Konzentrationen von ca. 22 pg/ml werden 6–8 Stunden nach einer oralen Einzeldosis von Angeliq erreicht. Die gleichzeitige Einnahme von Nahrung hat im Vergleich zur Nüchterneinnahme keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Estradiol.
• +Bei täglicher oraler Gabe von Angeliq erreichen die Estradiolkonzentrationen nach etwa fünf Tagen den Steady-State. Die Serumspiegel von Estradiol steigen um etwa das Zweifache an. Bei einem Dosierungsintervall von 24 Stunden fluktuieren die durchschnittlichen Steady-State Serumspiegel von Estradiol im Bereich von 20–43 pg/ml.
• -Präklinische Daten zeigen, basierend auf konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Karzinogenität und Reproduktionstoxikologie, kein spezielles Risiko für den Menschen. Jedoch muss daran gedacht werden, dass Sexualsteroidhormone das Wachstum bestimmter horomonabhängiger Gewebe und Tumore fördern können.
• +Präklinische Daten zeigen, basierend auf konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Karzinogenität und Reproduktionstoxikologie, kein spezielles Risiko für den Menschen.
• -August 2021
• +März 2022