• -Hormonersatztherapie (HRT) für die Behandlung von Störungen und Symptomen eines Östrogenmangels bei Frauen mit intaktem Uterus, bei welchen die Menopause seit mindestens 1 Jahr zurückliegt.
• +Hormonersatztherapie (HRT) für die Behandlung von Störungen und Symptomen eines Östrogenmangels bei Frauen mit intaktem Uterus, bei welchen die letzte Menstruation mindestens 1 Jahr zurückliegt.
• +Für alle Indikationen soll immer die niedrigste wirksame Dosierung angewendet und so kurz wie möglich behandelt werden. Die Hormonsubstitution sollte nur fortgesetzt werden, solange der Nutzen das Risiko für die einzelne Patientin überwiegt.
• -Die Hormonersatztherapie (HRT) sollte bei Vorliegen einer der unten aufgeführten Zustände nicht begonnen werden. Sollte einer dieser Zustände während der Behandlung auftreten, sollte Angeliq sofort abgesetzt werden:
• -- bekanntes oder vermutetes Mammakarzinom;
• -- bekannte oder vermutete Sexualhormon-abhängige prämaligne oder maligne Erkrankung;
• -- nicht abgeklärte abnormale genitale Blutung;
• -- bestehende oder vorausgegangene benigne oder maligne Lebertumore;
• -- schwere Lebererkrankung;
• -- bestehende oder vorausgegangene schwere Nierenerkrankung, solange abnorme Nierenfunktionsparameter bestehen;
• -- vorausgegangene oder bestehende venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie);
• -- akute oder kürzlich aufgetretene arterielle thromboembolische Ereignisse (Myokardinfarkt, Schlaganfall);
• -- Vorliegen von Risikofaktoren für die Entstehung venöser oder arterieller Thrombosen;
• -- schwere Hypertriglyzeridämie;
• -- Schwangerschaft oder Stillzeit;
• -- bekannte Überempfindlichkeit gegenüber einem Inhaltsstoff von Angeliq.
• +·Bekanntes oder vermutetes Mammakarzinom;
• +·bekannte oder vermutete Sexualhormon-abhängige prämaligne oder maligne Erkrankung;
• +·unbehandelte Endometriumshyperplasie;
• +·nicht abgeklärte abnormale genitale Blutung;
• +·bestehende oder vorausgegangene benigne oder maligne Lebertumore;
• +·schwere Lebererkrankung;
• +·bestehende oder vorausgegangene schwere Nierenerkrankung, solange abnorme Nierenfunktionsparameter bestehen;
• +·vorausgegangene oder bestehende venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie);
• +·akute oder kürzlich aufgetretene arterielle thromboembolische Ereignisse (Myokardinfarkt, Schlaganfall);
• +·Vorliegen von Risikofaktoren für die Entstehung venöser oder arterieller Thrombosen wie z.B. bekannte Thrombophilie (z.B. Protein C-, Protein S- oder Antithrombin-Mangel);
• +·schwere Hypertriglyzeridämie;
• +·Porphyrie;
• +·Schwangerschaft oder Stillzeit;
• +·bekannte Überempfindlichkeit gegenüber einem Inhaltsstoff von Angeliq.
• +Gründe für ein sofortiges Absetzen
• +
• -- Migräneartige oder häufige und ungewöhnlich starke Kopfschmerzen, die zum ersten Mal auftreten sowie andere Symptome, die Vorzeichen eines zerebrovaskulären Verschlusses sein können.
• -- Wiederauftreten eines cholestatischen Ikterus oder eines cholestatischen Pruritus, welche das erste Mal während einer Schwangerschaft oder bei einer früheren Anwendung von Sexualhormonen aufgetreten sind.
• -- Symptome eines thromboembolischen Ereignisses oder Verdacht auf ein thromboembolisches Ereignis.
• +·Symptome eines venösen oder arteriellen thromboembolischen Ereignisses bzw. bei Verdacht hierauf; hierzu gehören auch:
• +·erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen
• +·plötzlicher partieller oder vollständiger Visusverlust
• +·plötzliche Hörstörungen
• +·klinisch relevante Blutdruckerhöhung
• +·Ikterus, Hepatitis oder Verschlechterung der Leberfunktion
• +·erkennbares Wachstum von Myomen
• +·Zunahme epileptischer Anfälle
• +·Schwangerschaft
• +Umstände, die eine besondere Überwachung erfordern
• +Während einer HRT wurde über das Auftreten oder die Verschlechterung der nachfolgenden Erkrankungen berichtet. Obwohl ein kausaler Zusammenhang mit einer HRT nicht eindeutig ist, sollten Frauen mit diesen Erkrankungen speziell überwacht werden:
• +Risikofaktoren für hormonabhängige Tumoren (z.B. Auftreten von Mammakarzinom bei Verwandten 1. Grades);
• +Endometriumshyperplasie in der Anamnese;
• +benigne Brustveränderungen;
• +Leiomyome oder Endometriose;
• +Risikofaktoren für thromboembolische Erkrankungen (siehe auch Abschnitt «Thromboembolische Erkrankungen» unten);
• +Migräne;
• +Hypertonie;
• +Diabetes mellitus mit oder ohne vaskuläre Beteiligung;
• +Hypertriglyzeridämie;
• +Erkrankungen der Leber (z.B. Leberadenom) oder der Gallenblase;
• +Asthma;
• +Epilepsie;
• +systemischer Lupus erythematodes;
• +Chorea minor;
• +Otosklerose.
• -Die Million Woman Study, eine nicht randomisierte Kohortenstudie, rekrutierte 1’084’110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55,9 Jahre. Die Hälfte der Frauen erhielt vor und/oder zum Zeitpunkt des Studienantritts eine HRT, die übrigen Frauen wurden nie mit HRT behandelt. Es wurden 9’364 Fälle von invasivem Mammakarzinom und 637 Todesfälle infolge von Brustkrebs registriert, nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2,6 bzw. 4,1 Jahren. Frauen, die bei der Aufnahme in die Studie eine HRT anwendeten, zeigten verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung erhalten hatten, ein höheres Risiko in Bezug auf Morbidität (1,66 [95% CI 1,58–1,75]) und möglicherweise in geringerem Ausmass auch für die Mortalität infolge Brustkrebs (1,22 [95% CI 1,00–1,48]). Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie gesehen (2,00 [95% CI 1,88–2,12]). Für eine Östrogen-Monotherapie betrug das relative Risiko 1,30 (95% CI 1,21–1,40). Die Resultate fielen für verschiedene Östrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapien ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Nach Absetzen der Therapie war das Risiko rückläufig (letzte Anwendung vor >5 Jahren: relatives Risiko 1,04 [95% CI 0,95–1,12]).
• +Die Million Woman Study, eine nicht randomisierte Kohortenstudie, rekrutierte 1'084'110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55,9 Jahre. Die Hälfte der Frauen erhielt vor und/oder zum Zeitpunkt des Studienantritts eine HRT, die übrigen Frauen wurden nie mit HRT behandelt. Es wurden 9'364 Fälle von invasivem Mammakarzinom und 637 Todesfälle infolge von Brustkrebs registriert, nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2,6 bzw. 4,1 Jahren. Frauen, die bei der Aufnahme in die Studie eine HRT anwendeten, zeigten verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung erhalten hatten, ein höheres Risiko in Bezug auf Morbidität (1,66 [95% CI 1,58–1,75]) und möglicherweise in geringerem Ausmass auch für die Mortalität infolge Brustkrebs (1,22 [95% CI 1,00–1,48]). Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie gesehen (2,00 [95% CI 1,88–2,12]). Für eine Östrogen-Monotherapie betrug das relative Risiko 1,30 (95% CI 1,21–1,40). Die Resultate fielen für verschiedene Östrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapien ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Nach Absetzen der Therapie war das Risiko rückläufig (letzte Anwendung vor >5 Jahren: relatives Risiko 1,04 [95% CI 0,95–1,12]).
• -Einige epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine Langzeittherapie (mindestens 5–10 Jahre) mit einem Östrogen-Monopräparat mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines Ovarialkarzinoms verbunden ist. Im Gegensatz dazu zeigte die WHI-Studie unter kombinierter HRT (konjugiertes Östrogen [CEE] und Medroxyprogesteronacetat [MPA] keine signifikante Erhöhung des Ovarialkarzinom-Risikos.
• +Eine Metanalyse, welche insgesamt 52 epidemiologische Studien berücksichtigte, fand bei Anwenderinnen einer Hormonersatztherapie (HRT) im Vergleich zu Frauen, die nie eine HRT erhalten hatten, ein leicht erhöhtes Risiko für ein Ovarialkarzinom (RR 1,14; 95% KI 1,10-1,19). Bei Frauen unter gegenwärtiger HRT war das Risiko etwas stärker erhöht (RR 1,43; 95% KI 1,31-1,56). Andere Studien (wie z.B. die WHI-Studie) fanden hingegen keine derartige Risikoerhöhung.
• -In seltenen Fällen sind nach Anwendung hormonaler Wirkstoffe, wie sie Angeliq enthält, gutartige, noch seltener bösartige Veränderungen an der Leber beobachtet worden, die vereinzelt zu lebensgefährlichen intraabdominalen Blutungen geführt haben. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Anzeichen einer intraabdominalen Blutung auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen werden.
• +In seltenen Fällen wurden nach Anwendung hormonaler Wirkstoffe, wie sie Angeliq enthält, gutartige, noch seltener bösartige Veränderungen an der Leber beobachtet, die vereinzelt zu lebensgefährlichen intraabdominalen Blutungen geführt haben. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Anzeichen einer intraabdominalen Blutung auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen werden.
• -Die Women’s Health Initiative (WHI) Studie, eine grosse, prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 8’000 älteren, postmenopausalen Frauen (Alter bei Studienbeginn 50–79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA) während durchschnittlich 5,2 Jahren erhielten, ein gegenüber Placebo erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (relatives Risiko [RR] 1,24 [95% CI 1,00–1,54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10’000 Personenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (RR 1,81 [95% CI 1,09–3,01]). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause <10 Jahre: RR 0,89; Menopause 10–19 Jahre: RR 1,22; Menopause ≥20 Jahre: RR 1,71).
• +Die Women's Health Initiative (WHI) Studie, eine grosse, prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 8'000 älteren, postmenopausalen Frauen (Alter bei Studienbeginn 50–79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA) während durchschnittlich 5,2 Jahren erhielten, ein gegenüber Placebo erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (relatives Risiko [RR] 1,24 [95% CI 1,00–1,54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10'000 Personenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (RR 1,81 [95% CI 1,09–3,01]). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause <10 Jahre: RR 0,89; Menopause 10–19 Jahre: RR 1,22; Menopause ≥20 Jahre: RR 1,71).
• -Die Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1’300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studieneinschluss 67 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und MPA während durchschnittlich 4,1 Jahren (HERS) bzw. 2,7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko war 0,99 (95% CI 0,84–1,17). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (RR 1,52 [95% CI 1,01–2,29]).
• -Obwohl heute noch unklar ist, in wie weit die Resultate dieser beiden Studien auf eine jüngere Population oder auf HRT-Präparate mit anderen Wirkstoffen (wie z.B. Angeliq), vgl. «Eigenschaften/Wirkungen») extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bei der Verschreibung einer HRT berücksichtigt werden. Bei Frauen, welche bereits Risikofaktoren für das Auftreten kardiovaskulärer oder zerebrovaskulärer Ereignisse aufweisen, sollten alternative Therapien in Betracht gezogen werden.
• +Die Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1'300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studieneinschluss 67 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und MPA während durchschnittlich 4,1 Jahren (HERS) bzw. 2,7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko war 0,99 (95% CI 0,84–1,17). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (RR 1,52 [95% CI 1,01–2,29]).
• +Obwohl unklar ist, in wie weit die Resultate dieser beiden Studien auf eine jüngere Population oder auf HRT-Präparate mit anderen Wirkstoffen (wie z.B. Angeliq) extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bei der Verschreibung einer HRT berücksichtigt werden. Bei Frauen, welche bereits Risikofaktoren für das Auftreten kardiovaskulärer oder zerebrovaskulärer Ereignisse aufweisen, sollten alternative Therapien in Betracht gezogen werden.
• -Zwei kontrollierte randomisierte Studien (HERS und WHI) und mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 2–3fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwendeten, im Vergleich zu Frauen, die nie eine solche Therapie erhalten hatten. Die WHI-Studie zeigte insbesondere eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Die absolute Risikoerhöhung bei den mit HRT behandelten Frauen betrug 8 Fälle auf 10’000 Personenjahre (15 vs 7), das relative Risiko 2,13 (95% CI 1,39–3,25).
• +Zwei kontrollierte randomisierte Studien (HERS und WHI) und mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 2–3fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwendeten, im Vergleich zu Frauen, die nie eine solche Therapie erhalten hatten. Die WHI-Studie zeigte insbesondere eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Die absolute Risikoerhöhung bei den mit HRT behandelten Frauen betrug 8 Fälle auf 10'000 Personenjahre (15 vs 7), das relative Risiko 2,13 (95% CI 1,39–3,25).
• -Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE-Fälle während eines Zeitraums von 5 Jahren für die Altersgruppe 50–59 Jahre auf 3 von 1’000 Frauen und für die Altersgruppe 60–69 Jahre auf 8 von 1’000 Frauen geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine HRT über 5 Jahre durchführen, treten pro 1’000 Frauen 2–6 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 50–59 Jahre und 5–15 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 60–69 Jahre auf.
• -Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht auf eine VTE muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Bei diesen Frauen muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen und wenn möglich andere Therapien in Betracht gezogen werden. Die Risikofaktoren für venöse Thromboembolien umfassen eine entsprechende Eigen- oder Familienanamnese, Rauchen, erhebliches Übergewicht und systemischen Lupus erythematodes. Darüber hinaus nimmt das Risiko für VTE mit dem Alter zu. Zur möglichen Bedeutung variköser Venen bei VTE ist die Datenlage unklar.
• +Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE-Fälle während eines Zeitraums von 5 Jahren für die Altersgruppe 50–59 Jahre auf 3 von 1'000 Frauen und für die Altersgruppe 60–69 Jahre auf 8 von 1'000 Frauen geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine HRT über 5 Jahre durchführen, treten pro 1'000 Frauen 2–6 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 50–59 Jahre und 5–15 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 60–69 Jahre auf.
• +Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht auf eine VTE muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Bei diesen Frauen muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen und wenn möglich andere Therapien in Betracht gezogen werden. Die Risikofaktoren für venöse Thromboembolien umfassen eine entsprechende Eigen- oder Familienanamnese, Rauchen, erhebliches Übergewicht, systemischen Lupus erythematodes und maligne Erkrankungen. Darüber hinaus nimmt das Risiko für VTE mit dem Alter zu. Zur möglichen Bedeutung variköser Venen bei VTE ist die Datenlage unklar.
• +Eine Anamnese mit wiederholten Spontanaborten sollte abgeklärt werden, um eine Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung einer HRT kontraindiziert.
• +
• -Das Risiko venöser Thromboembolien kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma. Abhängig von der Art des Eingriffs und der Dauer der Immobilisierung sollte eine vorübergehende Unterbrechung der HRT in Erwägung gezogen werden. Im Falle elektiver Eingriffe sollte dies einige Wochen vor dem Eingriff erfolgen. Die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobil ist.
• +Das Risiko venöser Thromboembolien kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma. Abhängig von der Art des Eingriffs und der Dauer der Immobilisierung sollte eine vorübergehende Unterbrechung der HRT in Erwägung gezogen werden. Im Falle elektiver Eingriffe sollte dies 4-6 Wochen vor dem Eingriff erfolgen. Die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobil ist.
• -In der Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten, placebokontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden mehr als 2’000 Frauen im Alter von >65 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre) mit oralen konjugierten equinen Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht.
• -Zudem wurden 1’464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Östrogenen allein behandelt und während durchschnittlich 5,2 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat noch die Östrogen-Monotherapie zeigte einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Das Risiko für das Auftreten einer Hirnleistungsstörung (wahrscheinliche Demenz) war für die kombinierte HRT sogar erhöht (relatives Risiko 2,05 [95% Cl 1,21–3,48]. Dies bedeutet in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzliche Fälle pro 10’000 behandelte Frauen.
• -Obschon unklar ist, inwieweit diese Resultate auf eine jüngere Population oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen extrapoliert werden können, sollten vom Arzt bei der Beurteilung des Nutzen/Risiko Verhältnisses einer HRT berücksichtigt werden.
• +In der Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten, placebokontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden mehr als 2'000 Frauen im Alter von >65 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre) mit oralen konjugierten equinen Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht.
• +Zudem wurden 1'464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Östrogenen allein behandelt und während durchschnittlich 5,2 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat noch die Östrogen-Monotherapie zeigte einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Das Risiko für das Auftreten einer Hirnleistungsstörung (wahrscheinliche Demenz) war für die kombinierte HRT sogar erhöht (relatives Risiko 2,05 [95% Cl 1,21–3,48]. Dies bedeutet in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzliche Fälle pro 10'000 behandelte Frauen.
• +Obschon unklar ist, inwieweit diese Resultate auf eine jüngere Population oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bei der Beurteilung des Nutzen/Risiko Verhältnisses einer HRT berücksichtigt werden.
• -Es gibt keinen gesicherten Zusammenhang zwischen der Einnahme von HRT und dem Entstehen einer klinischen Hypertonie. Obwohl unter der Anwendung von HRT über geringfügige Blutdruckanstiege berichtet wird, sind klinisch relevant erhöhte Blutdruckwerte selten. Kommt es unter einer HRT zu einer klinisch relevanten Blutdruckerhöhung (nach wiederholter Messung), sollte diese abgesetzt werden.
• +Es gibt keinen gesicherten Zusammenhang zwischen der Einnahme von HRT und dem Entstehen einer klinischen Hypertonie. Obwohl unter der Anwendung von HRT über geringfügige Blutdruckanstiege berichtet wird, sind klinisch relevant erhöhte Blutdruckwerte selten. Kommt es unter einer HRT zu einer klinisch relevanten Blutdruckerhöhung (bei wiederholter Messung), sollte diese abgesetzt werden.
• -Die Leberfunktion sollte regelmässig überprüft werden. Im Falle von Leberfunktionsstörungen wie Hyperbilirubinämie, Dubin-Johnson Syndrom oder Rotor Syndrom, ist eine engmaschige Überwachung erforderlich. Im Falle einer Verschlechterung der Leberparameter sollte die Hormonersatztherapie abgebrochen werden (vgl. auch «Kontraindikationen»).
• -Östrogene können die Lithogenizität der Galle erhöhen. Dadurch ist bei einigen Frauen das Risiko für Gallenblasen-erkrankungen (v. a. Cholelithiasis) unter einer Östrogentherapie erhöht.
• +Die Leberfunktion sollte regelmässig überprüft werden. Im Falle von Leberfunktionsstörungen wie Hyperbilirubinämie, Dubin-Johnson-Syndrom oder Rotor-Syndrom, ist eine engmaschige Überwachung erforderlich. Im Falle einer Verschlechterung der Leberparameter sollte die Hormonersatztherapie abgebrochen werden (vgl. auch «Kontraindikationen»).
• +Östrogene können die Lithogenizität der Galle erhöhen. Dadurch ist bei einigen Frauen das Risiko für Gallenblasenerkrankungen (v. a. Cholelithiasis) unter einer Östrogentherapie erhöht.
• -Bei Patientinnen mit vorbestehendem Prolaktinom ist eine engmaschige ärztliche Überwachung erforderlich (einschliesslich regelmässiger Bestimmung des Prolaktinspiegels), da in Einzelfällen uner einer Östrogentherapie über eine Grössenzunahme von Prolaktinomen berichtet wurde.
• -Einige Patientinnen können unter HRT unerwünschte Manifestationen der östrogenen Stimulation, wie abnorme uterine Blutungen, entwickeln. Häufige oder persistierende abnorme uterine Blutungen während einer HRT stellen eine Indikation für die Untersuchung des Endometriums dar.
• +Bei Patientinnen mit vorbestehendem Prolaktinom ist eine engmaschige ärztliche Überwachung erforderlich (einschliesslich regelmässiger Bestimmung des Prolaktinspiegels), da in Einzelfällen unter einer Östrogentherapie über eine Grössenzunahme von Prolaktinomen berichtet wurde.
• +Einige Patientinnen können unter einer HRT unerwünschte Manifestationen der östrogenen Stimulation, wie abnorme uterine Blutungen, entwickeln. Häufige oder persistierende abnorme uterine Blutungen während einer HRT erfordern eine diagnostische Abklärung zum Ausschluss maligner Veränderungen (ggf. einschliesslich einer Endometriumsbiopsie).
• -Gelegentlich können Chloasmen auftreten, v.a. bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Frauen mit einer Tendenz zu Chloasma sollten sich während der HRT nicht der Sonne oder anderer ultravioletter Strahlung aussetzen.
• -Bei Frauen mit einem hereditärem Angiödem können exogene Östrogene die Symptome induzieren oder verschlimmern.
• -Während einer HRT wurde über das Auftreten oder die Verschlechterung der nachfolgenden Erkrankungen berichtet. Obwohl ein kausaler Zusammenhang mit einer HRT nicht eindeutig ist, sollten Frauen mit diesen Erkrankungen speziell überwacht werden:
• -- Epilepsie;
• -- gutartige Brusterkrankungen;
• -- Asthma;
• -- Migräne;
• -- Porphyrie;
• -- Otosklerose;
• -- systemischer Lupus erythematodes;
• -- Chorea minor.
• +Gelegentlich kann ein Chloasma auftreten, v.a. bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Frauen mit einer Tendenz zu Chloasmata sollten sich während der HRT nicht der Sonne oder anderer ultravioletter Strahlung aussetzen.
• +Bei Frauen mit einem hereditären Angiödem können exogene Östrogene die Symptome induzieren oder verschlimmern.
• +Die oben angegebenen Risiken einer HRT wurden überwiegend bei der Behandlung von Frauen im Alter ≥50 Jahren beschrieben. Über die Übertragbarkeit dieser Daten auf Patientinnen mit vorzeitiger Menopause (d.h. Ausfall der Ovarialfunktion vor Vollendung des 40. Lebensjahres infolge endokriner/genetischer Erkrankungen, Ovarektomie, Malignomtherapie etc.) bis zum Erreichen des normalen Menopausenalters liegen keine Daten vor. In dieser Altersgruppe sollte eine spezielle Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden, wobei auch die Ätiologie der vorzeitigen Menopause (chirurgisch versus andere Ursachen) berücksichtigt werden sollte.
• +Diagnostik und Einleitung der Therapie sollten bei Patientinnen mit vorzeitiger Menopause möglichst in einem entsprechenden Zentrum erfolgen, welches Erfahrung in der Behandlung dieses Krankheitsbildes besitzt.
• -Wirkungen von anderen Arzneimitteln auf Angeliq
• -Eine erhöhte Clearance von Sexualhormonen aufgrund einer Induktion der Leberenzyme kann die klinische Wirkung von Angeliq vermindern und eventuell Blutungsunregelmässigkeiten verursachen. Solche enzyminduzierenden Eigenschaften sind belegt für Hydantoine, Barbiturate, Primidon, Carbamazepin und Rifampicin; bei Oxcarbazepin, Topiramat, Felbamat, Griseofulvin und Johanniskraut (Hypericum) wird dies vermutet. Die maximale Enzyminduktion wird im Allgemeinen nach 2 bis 3 Wochen beobachtet und kann während mindestens 4 oder mehr Wochen nach dem Absetzen dieser Arzneimittel andauern.
• -In seltenen Fällen wurden unter der gleichzeitigen Anwendung gewisser Antibiotika (z.B. Penicilline und Tetrazykline) tiefere Östradiolspiegel beobachtet. Inhibitoren von CYP3A4 wie Cimetidin, Ketokonazol und andere Wirkstoffe, können den Metabolismus von Östradiol inhibieren und dadurch die Wirkstoffkonzentrationen erhöhen.
• -Einfluss von Angeliq auf andere Arzneimittel
• -Gemäss den Resultaten aus in-vitro Inhibitionsstudien und in-vivo Interaktionsstudien bei weiblichen Freiwilligen, welche Steady-State Dosierungen von täglich 3 mg Drospirenon erhielten und bei denen Omeprazol, Simvastatin oder Midazolam als Marker-Substrat verwendet wurde, ist eine klinisch relevante Interaktion von Drospirenon mit dem Cytotochrom P450-System vermittelten Metabolismus anderer Wirkstoffe wenig wahrscheinlich.
• -Pharmakodynamische Interaktion mit Antihypertensiva und nicht-steroidalen Antiphlogistika (NSAID)
• -Frauen mit erhöhtem Blutdruck, die Angeliq gleichzeitig mit einer antihypertensiven Behandlung, wie z.B. ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Antagonisten oder Hydrochlorothiazid, erhalten, können eventuell eine zusätzliche Abnahme des Blutdrucks zeigen.
• +Um potentielle Interaktionen zu erkennen, sollte auch die Fachinformation der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel konsultiert werden.
• +Pharmakokinetische Interaktionen
• +Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Angeliq
• +Enzyminduktoren
• +Eine erhöhte Clearance der Sexualhormone infolge einer Induktion hepatischer Enzyme kann zu reduzierten Plasmakonzentrationen von Östrogenen und/oder Gestagenen führen und dadurch die klinische Wirksamkeit vermindern und eventuell Blutungsunregelmässigkeiten verursachen. Dies gilt z.B. für Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Felbamat, Modafinil, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topiramat sowie für Arzneimittel, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.
• +Eine Enzyminduktion kann bereits nach wenigen Tagen beobachtet werden und kann während mindestens 4 oder mehr Wochen nach dem Absetzen dieser Arzneimittel andauern.
• +Enzyminhibitoren
• +Starke und moderate CYP3A4 Inhibitoren wie Azol-Antimykotika (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Fluconazol), Makrolid-Antibiotika (z.B. Clarithromycin, Erythromycin), Diltiazem, Verapamil und Grapefruitsaft können die Plasmakonzentrationen von Östrogenen und/oder Gestagenen erhöhen und dadurch zum vermehrten Auftreten unerwünschter Wirkungen führen.
• +In einer Mehrfachdosis-Studie mit einer Kombination von Drospirenon (3 mg/Tag) und Estradiol (1.5 mg/Tag) erhöhte die gleichzeitige Verabreichung des starken CYP3A4-Hemmers Ketoconazol während 10 Tagen die AUC(0-24 h) von Drospirenon um das 2.30-Fache (90% KI: 2.08, 2.54). Für Estradiol wurde keine Veränderung festgestellt, allerdings war die AUC(0-24 h) des Metaboliten Estron um das 1.39-Fache erhöht (90% KI: 1.27, 1.52).
• +Wirkstoffe mit unterschiedlichem Einfluss auf die Clearance von Sexualhormonen
• +Verschiedene Inhibitoren der HIV/HCV-Protease und der Nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase können die Plasmakonzentrationen von Östrogen oder Gestagenen erhöhen oder erniedrigen, wenn sie gleichzeitig mit einer HRT angewendet werden. Diese Veränderungen können in manchen Fällen klinisch relevant sein.
• +Einfluss von Angeliq auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• +In vitro zeigte Drospirenon eine schwache bis mässige Hemmung der Cytochrom-P450-Enzyme CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4. Gemäss der Resultate klinischer Interaktionsstudien mit Omeprazol, Simvastatin oder Midazolam als Marker-Substrat sind klinisch relevante Interaktionen von Drospirenon mit dem Cytochrom P450-abhängigen Metabolismus anderer Arzneimittel jedoch unwahrscheinlich.
• +Pharmakodynamische Interaktionen
• +Antihypertensiva und nicht-steroidalen Antiphlogistika (NSAID): Frauen mit erhöhtem Blutdruck, die Angeliq gleichzeitig mit einer antihypertensiven Behandlung, wie z.B. ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Antagonisten oder Hydrochlorothiazid, erhalten, können eventuell eine zusätzliche Abnahme des Blutdrucks zeigen.
• -Werden hingegen alle diese drei Medikationen gleichzeitig eingenommen, kann es zu einem leicht erhöhten Serum-Kalium-Wert kommen, insbesondere bei diabetischen Frauen.
• +Werden hingegen alle diese drei Medikationen gleichzeitig eingenommen, kann es zu einem leicht erhöhten Serum-Kalium-Wert kommen, insbesondere bei Diabetikerinnen.
• -Resultate aus epidemiologischen Studien haben bis heute keinen teratogenen Effekt gezeigt, wenn schwangere Frauen unbeabsichtigt Östrogen/Gestagen Kombinationen ausgesetzt waren.
• -Es gibt aber für Angeliq keine klinischen Daten zu Schwangerschaften, die unter der Behandlung eingetreten sind. Tierstudien haben unerwünschte Wirkungen während Schwangerschaft und Stillzeit gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist unbekannt.
• -Kleine Mengen Drospirenon gehen in die Muttermilch über.
• +Zur Anwendung von Angeliq während einer Schwangerschaft liegen keine Humandaten vor. Tierstudien haben unerwünschte Wirkungen während Schwangerschaft und Stillzeit gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Resultate epidemiologischer Studien haben jedoch keine teratogenen Effekte gezeigt, wenn schwangere Frauen unbeabsichtigt Östrogen/Gestagen Kombinationen ausgesetzt waren.
• +Das Arzneimittel sollte nicht in der Stillzeit angewendet werden, da die Milchproduktion reduziert und die Milchqualität verändert sein können und geringe Wirkstoffmengen in die Muttermilch übertreten.
• -Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen unter Angeliq waren Brustschmerzen und genitale Blutungen, welche jeweils bei ≥10% der Anwenderinnen beobachtet wurden.
• +Die Angaben zur Sicherheit von Angeliq beruhen auf den Daten von insgesamt 2842 Patientinnen aus 13 klinischen Phase II/III-Studien, in welchen eine Kombination aus 1 mg Estradiol mit 0.5, 1, 2 oder 3 mg Drospirenon untersucht wurde. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen unter Angeliq waren Brustschmerzen und genitale Blutungen, welche jeweils bei ≥10% der Anwenderinnen beobachtet wurden.
• -Die nachfolgende Darstellung nach MEDDRA ordnet unerwünschte Wirkungen von Angeliq nach Häufigkeiten. Diese Angaben basieren auf den Häufigkeiten des Auftretens von unerwünschten Wirkungen, die möglicherweise mit der Angeliq-Behandlung (1 mg Estradiol mit 0,5, 1, 2 oder 3 mg Drospirenon) im Zusammenhang stehen, aus 13 klinischen Phase-II- oder III-Studien (n= 2842 Frauen).
• -Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen dargestellt, die Häufigkeiten werden definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1‘000 bis <1/100) und selten (≥1/10,000 bis <1/1000); Häufigkeit nicht bekannt (Angaben auf Spontanmeldungen aus der Post-Marketing-Überwachung beruhend).
• +Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem (MEDDRA) und Häufigkeit angegeben, welche in den klinischen Studien und/oder während der Marktüberwachung beobachtet wurden. Die Häufigkeiten werden dabei definiert als: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000); nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen
• +Allgemeine Störungen
• -Studien zur akuten Toxizität zeigen, dass selbst im Fall von versehentlicher Einnahme eines Mehrfachen der therapeutischen Dosis keine akute Toxizität zu erwarten ist. In klinischen Studien wurden bis zu 100 mg Drospirenon als Einzeldosis und Östrogen/Gestagen Präparate mit 4 mg Estradiol über 12 Zyklen gut vertragen. Eine Überdosierung kann Übelkeit und Erbrechen hervorrufen und bei einigen Frauen kann es zu einer Entzugsblutung kommen. Es gibt kein spezifisches Antidot, so dass eine allfällige Behandlung symptomatisch erfolgen muss.
• +Studien zur akuten Toxizität zeigen, dass selbst im Fall von versehentlicher Einnahme eines Mehrfachen der therapeutischen Dosis keine akute Toxizität zu erwarten ist. In klinischen Studien wurden bis zu 100 mg Drospirenon als Einzeldosis und Östrogen/Gestagen Präparate mit 4 mg Estradiol über 12 Zyklen gut vertragen. Eine Überdosierung kann Übelkeit und Erbrechen hervorrufen, und bei einigen Frauen kann es zu einer Entzugsblutung kommen. Es gibt kein spezifisches Antidot, so dass eine allfällige Behandlung symptomatisch erfolgen muss.
• -Der Verlust der Ovarialfunktion wird begleitet von einer Verringerung der Östrogen- und Progesteronproduktion und führt zu den charakteristischen vasomotorisch-vegetativen und organischen menopausalen Symptomen. Hormonsubstitutionstherapie ist indiziert zur Behandlung dieser Beschwerden.
• -Die Behandlung mit Angeliq während zwei Jahren führt zu einer durchschnittlichen Erhöhung der Knochenmineraldichte von 3–5%, wohingegen nach Placebo-Behandlung eine mittlere Abnahme von ca. 0,5% beobachtet wurde. Sowohl bei osteopenischen wie bei nicht-osteopenischen Patientinnen wurde zwischen Aktivbehandlung und Placebo ein statistisch signifikanter Unterschied in der Mineraldichte des Hüftknochens gefunden. Ein Anstieg der Knochenmineraldichte in der Gruppe unter Aktivbehandlung wurde auch in der Lendenwirbelsäule und dem Gesamtkörper gefunden.
• -Die Langzeitbehandlung mit Hormonsubstitutionstherapie hat gezeigt, dass das Risiko peripherer Frakturen bei nicht-osteoporotischen postmenopausalen Frauen reduziert wird.
• -Eine Östrogen-Monotherapie übt einen dosisabhängigen stimulierenden Effekt auf die Mitose und die Proliferation des Endometriums aus und erhöht damit die Häufigkeit von endometrialen Hyperplasien und daher das Risiko eines Endometriumkarzinoms. Um das Risiko einer endometrialen Hyperplasie zu vermindern, ist die Kombination mit einem Gestagen notwendig.
• -Nach einjähriger Behandlung mit Angeliq kam es im Mittel zu einer leichten Abnahme des HDL-Cholesterols um 1,6%. Die Serumspiegel von LDL-Cholesterol waren im Durchschnitt um 14% vermindert, im Vergleich zu einer Verminderung um 9% nach einem Jahr der Behandlung mit einem Östrogen-Monopräparat mit 1 mg Estradiol.
• -Angeliq scheint den durch die Behandlung mit Estradiol alleine (1 mg) verursachten Anstieg der Triglyzeridspiegel abzuschwächen. Nach der Behandlung mit 1 mg Estradiol während eines Jahres waren die Triglyzeridspiegel der Patientinnen im Durchschnitt gegen 18% oberhalb der Basislinie, im Vergleich zu einem mittleren Anstieg von 5% unter Angeliq.
• +Der Verlust der Ovarialfunktion wird begleitet von einer Verringerung der Östrogen- und Progesteronproduktion und führt zu den charakteristischen vasomotorisch-vegetativen und organischen menopausalen Symptomen. Eine Hormonsubstitutionstherapie ist indiziert zur Behandlung dieser Beschwerden.
• -DRSP ist ein Gestagen mit antimineralokortikoiden und antiandrogenen Eigenschaften.
• -Gestagene Aktivität
• -DRSP ist ein starkes Gestagen mit einem zentral inhibierenden Effekt auf die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse. Die vollständige Transformation eines mit Östrogen vorbehandelten Endometriums erfolgt nach einer Behandlung über 10 Tage mit 4 oder 6 mg Drospirenon pro Tag (= 40–60 mg pro Zyklus).
• +DRSP ist ein starkes Gestagen mit einem zentral inhibierenden Effekt auf die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse. Es besitzt zusätzlich antimineralokortikoide und antiandrogene Eigenschaften.
• +Die vollständige Transformation eines mit Östrogen vorbehandelten Endometriums erfolgt nach einer Behandlung über 10 Tage mit 4 oder 6 mg Drospirenon pro Tag (= 40–60 mg pro Zyklus).
• +Sicherheitspharmakodynamik
• +Endometriumssicherheit: Eine Östrogen-Monotherapie übt einen dosisabhängigen stimulierenden Effekt auf die Mitose und die Proliferation des Endometriums aus und erhöht damit die Häufigkeit von endometrialen Hyperplasien und daher das Risiko eines Endometriumkarzinoms. Um das Risiko einer endometrialen Hyperplasie zu vermindern, ist die Kombination mit einem Gestagen notwendig.
• +Antimineralokortikoide Aktivität/Antialdosterone Aktivität: Drospirenon (DRSP) hat kompetitive aldosteronantagonistische Eigenschaften. Die blutdrucksenkende Wirkung ist mit höheren DRSP-Dosen bei hypertensiven Frauen ausgeprägter. Bei 123 Patientinnen mit erhöhtem Blutdruck, die während 8 Wochen mit Angeliq behandelt wurden, trat eine signifikante Senkung der systolischen/diastolischen Blutdruckwerte ein (Messung mit Manschette vs. Ausgangswert: –12/–9 mm Hg vs. Placebo –3/–4 mm Hg; Resultate mit ambulanter 24 Stunden Blutdruckmessung: –5/–3 mm Hg vs. Placebo –3/–2 mm Hg). Der Effekt ist innerhalb von 2 Wochen nachweisbar und erreicht innerhalb von 6 Wochen ein Maximum.
• +Aufgrund seiner antimineralokortikoiden Eigenschaften kann Drospirenon die Kaliumspiegel im Serum beeinflussen. Ein Risiko für eine Hyperkaliämie besteht jedoch vermutlich nur bei Patientinnen, deren Kaliumkonzentration sich vor Beginn der Behandlung im oberen Referenzbereich befand und die zusätzlich kaliumsparende Wirkstoffe anwenden.
• +Bei Patientinnen mit leicht- oder mässiggradig eingeschränkter Nierenfunktion fand sich kein Einfluss auf den Kaliumspiegel im Serum. Auch bei mässiggradiger Leberinsuffizienz (Child Pugh B) wurden trotz der in diesen Fällen erhöhten Drospirenon-Exposition keine klinisch relevanten Veränderungen der Kaliumkonzentration gegenüber gesunden Probandinnen beobachtet. Auch bei Vorliegen eines Diabetes mellitus und gleichzeitiger Behandlung mit Spironolacton (zwei Faktoren, die für eine Hyperkaliämie prädisponieren können) wurde keine Erhöhung der Serum-Kalium-Konzentrationen oberhalb der oberen Grenze des Normbereiches beobachtet.
• +Lipidstoffwechsel: Nach einjähriger Behandlung mit Angeliq kam es im Mittel zu einer leichten Abnahme des HDL-Cholesterols um 1,6%. Die Serumspiegel von LDL-Cholesterol waren im Durchschnitt um 14% vermindert, im Vergleich zu einer Verminderung um 9% nach einem Jahr der Behandlung mit einem Östrogen-Monopräparat mit 1 mg Estradiol.
• +Angeliq scheint den durch die Behandlung mit Estradiol alleine (1 mg) verursachten Anstieg der Triglyzeridspiegel abzuschwächen. Nach der Behandlung mit 1 mg Estradiol während eines Jahres waren die Triglyzeridspiegel der Patientinnen im Durchschnitt gegen 18% oberhalb der Basislinie, im Vergleich zu einem mittleren Anstieg von 5% unter Angeliq.
• +Klinische Wirksamkeit
• +Die Behandlung mit Angeliq während zwei Jahren führte zu einer durchschnittlichen Zunahme der Knochenmineraldichte von 3–5%, wohingegen nach Placebo-Behandlung eine mittlere Abnahme von ca. 0,5% beobachtet wurde. Sowohl bei osteopenischen wie bei nicht-osteopenischen Patientinnen wurde zwischen Aktivbehandlung und Placebo ein statistisch signifikanter Unterschied in der Mineraldichte des Hüftknochens gefunden. Ein Anstieg der Knochenmineraldichte in der Gruppe unter Aktivbehandlung wurde auch an der Lendenwirbelsäule und am Gesamtkörper gefunden.
• +Daten zur Langzeitbehandlung mit einer Hormonsubstitutionstherapie zeigten bei nicht-osteoporotischen postmenopausalen Frauen eine Reduktion des Risikos peripherer Frakturen.
• -Antimineralokortikoide Aktivität/Antialdosterone Aktivität
• -Drospirenon (DRSP) hat kompetitive aldosteronantagonistische Eigenschaften. Die blutdrucksenkende Wirkung ist mit höheren DRSP-Dosen bei hypertensiven Frauen ausgeprägter. Bei 123 Patientinnen mit erhöhtem Blutdruck, die während 8 Wochen mit Angeliq behandelt wurden, trat eine signifikante Senkung der systolischen/diastolischen Blutdruckwerte ein (Messung mit Manschette vs. Ausgangswert: –12/–9 mm Hg vs. Placebo –3/–4 mm Hg; Resultate mit ambulanter 24 Stunden Blutdruckmessung: –5/–3 mm Hg vs. Placebo –3/–2 mm Hg). Der Effekt ist innerhalb von 2 Wochen nachweisbar und erreicht innerhalb von 6 Wochen ein Maximum.
• +Das Steady State wird unter Angeliq nach etwa 10 Behandlungstagen erreicht. Im Vergleich zur Einzeldosis waren die Serumspiegel im Steady-State aufgrund der langen Halbwertszeit um das 2–3fache erhöht.
• -DRSP wird fast vollständig metabolisiert. Die Hauptmetaboliten im Plasma sind die Säureform von DRSP, die durch die Öffnung des Lactonringes entsteht, und 4,5-Dihydro-drospirenon-3-sulfat. Beide Metaboliten werden ohne Einbezug des P450-Systems gebildet. Basierend auf in-vitro Daten wird DRSP in geringem Mass von Cytochrom P4503A4 metabolisiert.
• +DRSP wird fast vollständig metabolisiert. Die Hauptmetaboliten im Plasma sind die Säureform von DRSP, die durch die Öffnung des Lactonringes entsteht, und 4,5-Dihydro-drospirenon-3-sulfat, welches durch Reduktion und anschliessende Sulfatierung gebildet wird. DRSP unterliegt auch einer CYP3A4-katalisierten oxidativen Umwandlung.
• -Steady-State Bedingungen
• -Das Steady State wird unter Angeliq nach etwa 10 Behandlungstagen erreicht. Im Vergleich zur Einzeldosis waren die Serumspiegel im Steady-State aufgrund der langen Halbwertszeit um das 2–3fache erhöht.
• -Nach oraler Gabe wird Estradiol rasch und vollständig resorbiert. Während der Absorptionsphase und der ersten Leberpassage unterliegt Estradiol einem extensiven Metabolismus, was die absolute Bioverfügbarkeit von Östrogen nach oraler Gabe auf etwa 5% der Dosis reduziert. Maximale Konzentrationen von ca. 22 pg/ml werden 6–8 Stunden nach einer oralen Einzeldosis von Angeliq erreicht. Die gleichzeitige Einnahme von Nahrung hat im Vergleich zur Einnahme auf leeren Magen keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Estradiol.
• +Nach oraler Gabe wird Estradiol rasch und vollständig resorbiert. Während der Absorptionsphase und der ersten Leberpassage unterliegt Estradiol einem extensiven Metabolismus, was die absolute Bioverfügbarkeit des Östrogens nach oraler Gabe auf etwa 5% der Dosis reduziert. Maximale Konzentrationen von ca. 22 pg/ml werden 6–8 Stunden nach einer oralen Einzeldosis von Angeliq erreicht. Die gleichzeitige Einnahme von Nahrung hat im Vergleich zur Einnahme auf leeren Magen keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Estradiol.
• +Bei täglicher oraler Gabe von Angeliq erreichen die Estradiolkonzentrationen nach etwa fünf Tagen den Steady-State. Die Serumspiegel von Estradiol steigen um etwa das Zweifache an. Bei einem Dosisintervall von 24 Stunden fluktuieren die durchschnittlichen Steady-State Serumspiegel von Estradiol im Bereich von 20–43 pg/ml.
• +
• -Estradiol ist nicht-spezifisch an Serumalbumin und spezifisch an SHBG gebunden. Nur etwa 1–2% des zirkulierenden Estradiols liegt als freies Steroid vor, 40–45% sind an SHBG gebunden. Oral verabreichtes Estradiol induziert die Bildung von SHBG, was die Verteilung hinsichtlich der Serumproteine beeinflusst, indem es zu einer Erhöhung der SHBG-gebundenen Fraktion und einer Verminderung der Albumin-gebundenen Fraktion kommt. Dies weist auf eine nicht-lineare Pharmakokinetik von Estradiol nach der Einnahme von Angeliq hin. Das Verteilungsvolumen von Estradiol nach einer intravenösen Einzeldosis beträgt ca. 1 l/kg.
• +Estradiol ist nicht-spezifisch an Serumalbumin und spezifisch an SHBG gebunden. Nur etwa 1–2% des zirkulierenden Estradiols liegt als freies Steroid vor, 40–45% sind an SHBG gebunden. Oral verabreichtes Estradiol induziert die Bildung von SHBG, was die Verteilung hinsichtlich der Serumproteine beeinflusst, indem es zu einer Erhöhung der SHBG-gebundenen Fraktion und einer Verminderung der Albumin-gebundenen Fraktion kommt. Dies weist auf eine nicht-lineare Pharmakokinetik von Estradiol nach der Einnahme von Angeliq hin.
• +Das Verteilungsvolumen von Estradiol nach einer intravenösen Einzeldosis beträgt ca. 1 l/kg.
• -Estradiol wird rasch metabolisiert; neben Estron und Estronsulfat wird eine grosse Zahl weiterer Metaboliten und Konjugate gebildet. Estron und Estriol sind als pharmakologisch aktive Metaboliten von Estradiol bekannt. Nur Estron erscheint in relevanten Konzentrationen im Plasma, es erreicht etwa 6-mal höhere Serumspiegel als Estradiol. Die Serumspiegel von Estronkonjugaten sind etwa 26-mal höher als die entsprechenden Konzentrationen von freiem Estron.
• +Estradiol wird rasch metabolisiert; neben Estron und Estronsulfat wird eine grosse Zahl weiterer Metaboliten und Konjugate gebildet. Estron und Estriol sind als pharmakologisch aktive Metaboliten von Estradiol bekannt. Nur Estron erscheint in relevanten Konzentrationen im Plasma, es erreicht etwa 6-mal höhere Serumspiegel als Estradiol, ist jedoch weniger aktiv. Die Serumspiegel von Estronkonjugaten sind etwa 26-mal höher als die entsprechenden Konzentrationen von freiem Estron.
• -Steady-State Bedingungen
• -Bei täglicher oraler Gabe von Angeliq erreichen die Estradiolkonzentrationen nach etwa fünf Tagen einen Steady-State. Die Serumspiegel von Estradiol steigen um etwa das Zweifache an. Bei einem Dosisintervall von 24 Stunden fluktuieren die durchschnittlichen Steady-State Serumspiegel von Estradiol im Bereich von 20–43 pg/ml.
• -Spezielle Populationen
• +Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen
• -Die Pharmakokinetik einer oralen Einzeldosis von 3 mg DRSP in Kombination mit 1 mg Östradiol wurde bei 10 Patientinnen mit mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh B) im Vergleich zu 10 gesunden Probandinnen untersucht. Die scheinbare orale Clearance war bei den Patientinnen mit Leberinsuffizienz gegenüber den Gesunden um ca. 50% reduziert, erkennbar an einem Anstieg der Exposition (AUC) auf das Doppelte und einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit um den Faktor 1,8. Die Spitzenkonzentrationen (Cmax) waren hingegen zwischen den Gruppen vergleichbar. Die Serum-Kalium-Konzentrationen wiesen trotz der unterschiedlichen Exposition keinen erkennbaren Unterschied zwischen den Patientinnen mit Leberinsuffizienz und den gesunden Probandinnen auf.
• -Auch bei Vorliegen eines Diabetes mellitus und gleichzeitiger Behandlung mit Spironolacton (zwei Faktoren, die für eine Hyperkaliämie prädisponieren können) wurde keine Erhöhung der Serum-Kalium-Konzentrationen oberhalb der oberen Grenze des Normbereiches beobachtet.
• +Die Pharmakokinetik einer oralen Einzeldosis von 3 mg DRSP in Kombination mit 1 mg Östradiol wurde bei 10 Patientinnen mit mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh B) im Vergleich zu 10 gesunden Probandinnen untersucht. Die scheinbare orale Clearance war bei den Patientinnen mit Leberinsuffizienz gegenüber den Gesunden um ca. 50% reduziert, erkennbar an einem Anstieg der Exposition (AUC) auf das Doppelte und einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit um den Faktor 1,8. Die Spitzenkonzentrationen (Cmax) waren hingegen zwischen den Gruppen vergleichbar.
• -Die Auswirkungen einer Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von DRSP (3 mg pro Tag über 14 Tage) wurden bei Probandinnen mit normaler Nierenfunktion und leichter oder mittelschwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion untersucht. Bei einer Behandlung mit DRSP im Steady-State waren die DRSP-Serumspiegel in der Gruppe mit leichter Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance CLcr, 50–80 ml/min) mit denjenigen in der Gruppe mit normaler Nierenfunktion (CLcr, >80 ml/min) vergleichbar. Die DRSP-Serumspiegel waren in der Gruppe mit mittelschwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (CLcr, 30–50 ml/min) um durchschnittlich 37% höher als in der Gruppe mit normaler Nierenfunktion. Eine lineare Regressionsanalyse der DRSP AUC (0–24 h)-Werte in Abhängigkeit von der Kreatinin-Clearance ergab eine Zunahme um 3,5% und eine Senkung der Kreatinin-Clearance um 10 ml/min. Es wird nicht erwartet, dass diese leichte Zunahme klinisch von Bedeutung ist.
• +Bei Frauen mit leichter Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance [CLcr] 50–80 ml/min) waren die Steady State-Serumspiegel von Drospirenon (3 mg pro Tag) jenen bei Frauen mit normaler Nierenfunktion (CLcr >80 ml/min) vergleichbar. Bei Frauen mit mässiggradiger Niereninsuffizienz (CLcr 30–50 ml/min) waren die Drospirenon-Serumspiegel (AUC0–24 h) im Durchschnitt 37% höher als bei Frauen mit normaler Nierenfunktion.
• +Eine lineare Regressionsanalyse zeigte eine Zunahme der Drospirenon-AUC um 3.5% bei Abnahme der Kreatininclearance um 10 ml/min. Diese geringe Zunahme ist vermutlich klinisch nicht relevant.
• -Juni 2015.
• +März 2016.