• -Grad der Blutung / Art des chirurgischen Eingriffes Erforderlicher Faktor VIII Plasmaspiegel (% oder I.E./dl) Häufigkeit der Dosierung (Stunden) / Behandlungsdauer (Tage)
• -Blutung Gelenkblutung im Frühstadium, Muskelblutungen oder Blutungen im Mund Ausgeprägtere Gelenkblutung, Muskelblutung oder Hämatom Lebensbedrohliche Blutungen 20 – 40 30 – 60 60 – 100 Injektion alle 12 – 24 Stunden für mind. 1 Tag, bis die Blutung – angezeigt durch das Verschwinden der Schmerzen – steht oder Heilung erreicht ist. Injektion alle 12 – 24 Stunden für 3 – 4 Tage oder länger wiederholen, bis die Schmerzen und die akute Beeinträchtigung beseitigt sind. Injektion alle 8 – 24 Stunden wiederholen bis die Gefahr für den Patienten vorüber ist.
• -Chirurgische Eingriffe Kleinere Eingriffe Einschliesslich Zahnextraktion Grössere Eingriffe 30 – 60 80 – 100 (prä- und postoperativ) Alle 12 Stunden für mind. 1 Tag bis die Wundheilung erreicht ist. Injektion alle 8 – 24 Stunden bis zu angemessener Wundheilung wiederholen, dann Therapie für noch mind. 7 Tage fortsetzen, um eine Faktor VIII-Aktivität von 30 – 60% (I.E./dl) aufrecht zu erhalten.
• +Grad der Blutung/ Art des chirurgischen Eingriffes Erforderlicher Faktor VIII Plasmaspiegel (% oder I.E./dl) Häufigkeit der Dosierung (Stunden) / Behandlungsdauer (Tage)
• +Blutung
• +Gelenkblutung im Frühstadium, Muskelblutungen oder Blutungen im Mund 20 – 40 Injektion alle 12 – 24 Stunden für mind. 1 Tag, bis die Blutung – angezeigt durch das Verschwinden der Schmerzen – steht oder Heilung erreicht ist.
• +Ausgeprägtere Gelenkblutung, Muskelblutung oder Hämatom 30 – 60 Injektion alle 12 – 24 Stunden für 3 – 4 Tage oder länger wiederholen, bis die Schmerzen und die akute Beeinträchtigung beseitigt sind.
• +Lebensbedrohliche Blutungen 60 – 100 Injektion alle 8 – 24 Stunden wiederholen bis die Gefahr für den Patienten vorüber ist.
• +Chirurgische Eingriffe
• +Kleinere Eingriffe Einschliesslich Zahnextraktion 30 – 60 Alle 12 Stunden für mind. 1 Tag bis die Wundheilung erreicht ist.
• +Grössere Eingriffe 80 – 100 (prä- und postoperativ) Injektion alle 8 – 24 Stunden bis zu angemessener Wundheilung wiederholen, dann Therapie für noch mind. 7 Tage fortsetzen, um eine Faktor VIII-Aktivität von 30 – 60% (I.E./dl) aufrecht zu erhalten.
• -Dosis und Häufigkeit der Verabreichung sollen entsprechend der klinischen Wirksamkeit des Produktes im Einzelfall angepasst werden. Unter bestimmten Umständen (Anwesenheit eines „Low-responder“-Inhibitors) können höhere Dosierungen notwendig sein.
• +Dosis und Häufigkeit der Verabreichung sollen entsprechend der klinischen Wirksamkeit des Produktes im Einzelfall angepasst werden. Unter bestimmten Umständen (Anwesenheit eines «Low-responder»-Inhibitors) können höhere Dosierungen notwendig sein.
• -Anweisungen zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt ’’Hinweise für die Handhabung’’.
• +Anweisungen zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt «Hinweise für die Handhabung».
• -Wie bei allen intravenösen Substanzen können allergische Überempfindlichkeits-reaktionen auftreten. Das Produkt enthält Spuren von Maus- und Hamsterproteinen. Es sind Fälle von allergischen Überempfindlichkeitsreaktionen, auch Anaphylaxie, nach Anwendung von ADVATE bekannt, welche sich durch Schwindel, Parästhesien, Hautausschlag, Hitzegefühl, Schwellungen des Gesichts, Urtikaria und Juckreiz bemerkbar machen. Die Patienten sollen über die Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion vom Soforttyp, wie Ausschlag, Juckreiz, generalisierte Urtikaria, Angioödem, Hypotonie (z. B. Schwindel oder Synkope), Schock und akute respiratorische Beschwerden (z.B. Engegefühl in der Brust, Keuchatmung) aufgeklärt sein. Wenn diese Symptome auftreten, sollen die Patienten die Behandlung sofort abbrechen und ihren Arzt kontaktieren. Im Fall eines anaphylaktischen Schocks soll eine Schocktherapie nach aktuellem medizinischem Standard durchgeführt werden.
• +Wie bei allen intravenösen Substanzen können allergische Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten. Das Produkt enthält Spuren von Maus- und Hamsterproteinen. Es sind Fälle von allergischen Überempfindlichkeitsreaktionen, auch Anaphylaxie, nach Anwendung von ADVATE bekannt, welche sich durch Schwindel, Parästhesien, Hautausschlag, Hitzegefühl, Schwellungen des Gesichts, Urtikaria und Juckreiz bemerkbar machen. Die Patienten sollen über die Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion vom Soforttyp, wie Ausschlag, Juckreiz, generalisierte Urtikaria, Angioödem, Hypotonie (z.B. Schwindel oder Synkope), Schock und akute respiratorische Beschwerden (z.B. Engegefühl in der Brust, Keuchatmung) aufgeklärt sein. Wenn diese Symptome auftreten, sollen die Patienten die Behandlung sofort abbrechen und ihren Arzt kontaktieren. Im Fall eines anaphylaktischen Schocks soll eine Schocktherapie nach aktuellem medizinischem Standard durchgeführt werden.
• -Die Bildung von neutralisierenden Antikörpern (Inhibitoren) gegen Faktor VIII ist eine bekannte Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A. Diese Inhibitoren sind stets gegen die prokoagulatorische Aktivität von Faktor VIII gerichtete IgG Immunglobuline, die in Bethesda Einheiten (B.E.) pro ml Plasma mittels modifiziertem Bethesda Assay quantifiziert werden. Bei Patienten, die Inhibitoren gegen Faktor VIII bilden, manifestiert sich dieser Zustand als eine unzureichende klinische Antwort. In diesen Fällen wird empfohlen, ein Hämophilie-Zentrum zu besuchen. Das Risiko, Inhibitoren zu entwickeln, korreliert mit dem Ausmass der Exposition gegenüber dem Faktor VIII, wobei das Risiko innerhalb der ersten 20 Expositionstage am grössten ist und von genetischen und sonstigen Faktoren abhängt. In seltenen Fällen können sich Inhibitoren nach den ersten 100 Expositionstagen bilden.
• +Die Bildung von neutralisierenden Antikörpern (Inhibitoren) gegen Faktor VIII ist eine bekannte Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A. Diese Inhibitoren sind stets gegen die prokoagulatorische Aktivität von Faktor VIII gerichtete IgG Immunglobuline, die in Bethesda Einheiten (B.E.) pro ml Plasma mittels modifiziertem Bethesda Assay quantifiziert werden. Bei Patienten, die Inhibitoren gegen Faktor VIII bilden, manifestiert sich dieser Zustand als eine unzureichende klinische Antwort. In diesen Fällen wird empfohlen, ein Hämophilie-Zentrum zu besuchen. Das Risiko, Inhibitoren zu entwickeln, korreliert mit dem Ausmass der Exposition gegenüber dem Faktor VIII, wobei das Risiko innerhalb der ersten 20 Expositionstage am grössten ist und von genetischen und sonstigen Faktoren abhängt. In seltenen Fällen können sich Inhibitoren nach den ersten 100 Expositionstagen bilden.
• -Bei vorbehandelten Patienten (PTPs) mit mehr als 100 Expositionstagen und anamnestisch bekannter Inhibitorenwirkung wurde, nach Umstellung von einem rekombinanten Faktor VIII-Produkt auf ein anderes, das Wiederauftreten von (niedrigtitrigen) Inhibitoren beobachtet. Es wird deshalb empfohlen, Patienten, die mit ADVATE behandelt wurden, sorgfältig klinisch und mit geeigneten Labortests hinsichtlich der Entwicklung von Inhibitoren zu überwachen.
• +Bei vorbehandelten Patienten (PTPs) mit mehr als 100 Expositionstagen und anamnestisch bekannter Inhibitorenwirkung wurde, nach Umstellung von einem rekombinanten Faktor VIII-Produkt auf ein anderes, das Wiederauftreten von (niedrigtitrigen) Inhibitoren beobachtet. Es wird deshalb empfohlen, Patienten, die mit ADVATE behandelt wurden, sollten sorgfältig klinisch und mit geeigneten Labortests hinsichtlich der Entwicklung von Inhibitoren zu überwachen.
• -Falls ein zentralvenöser Zugang erforderlich sein sollte, ist auf Komplikationen, z. B. lokale Infektionen, Bakteriämie und Katheterthrombose zu achten.
• +Falls ein zentralvenöser Zugang erforderlich sein sollte, ist auf Komplikationen, z.B. lokale Infektionen, Bakteriämie und Katheterthrombose zu achten.
• -Dieses Arzneimittel enthält nach der Rekonstutition 0,45 mmol Natrium (10 mg) pro Durchstechflasche. Dies muss bei Patienten, die einer natriumkontrollierten Diät unterliegen, berücksichtigt werden.
• +Dieses Arzneimittel enthält nach der Rekonstitution 0,45 mmol Natrium (10 mg) pro Durchstechflasche. Dies muss bei Patienten, die einer natriumkontrollierten Diät unterliegen, berücksichtigt werden.
• -Die Häufigkeit wurde ermittelt unter Verwendung der folgenden Kriterien: sehr häufig (≥ 10%), häufig (≥1% bis <10%), gelegentlich (≥0.1% bis<1%), selten (≥0.01% bis <0.1%), sehr selten (<0.01%), Einzelfälle (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Die Häufigkeit wurde ermittelt unter Verwendung der folgenden Kriterien: sehr häufig (≥10%), häufig (≥1% bis <10%), gelegentlich (≥0.1% bis<1%), selten (≥0.01% bis <0.1%), sehr selten (<0.01%), Einzelfälle (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -In einer abgeschlossenen unkontrollierten Studie bildeten 16 von 45 (35.6%) nicht vorbehandelte Patienten mit schwerer Hämophilie A (FVIII < 1 %) nach mindestens 25 Tagen Exposition gegenüber FVIII FVIII-Hemmkörper: 7 Probanden (15,6 %) entwickelten hochtitrige, 9 (20 %) niedrigtitrige Inhibitoren, von denen einer als transienter Inhibitor eingestuft wurde.
• +In einer abgeschlossenen unkontrollierten Studie bildeten 16 von 45 (35.6%) nicht vorbehandelte Patienten mit schwerer Hämophilie A (FVIII < 1 %) nach mindestens 25 Tagen Exposition gegenüber FVIII FVIII-Hemmkörper: 7 Probanden (15,6 %) entwickelten hochtitrige, 9 (20 %) niedrigtitrige Inhibitoren, von denen einer als transienter Inhibitor eingestuft wurde.
• -Die Neoantigenität von ADVATE wurde an zuvor behandelten Patienten beurteilt. Bei klinischen Studien mit ADVATE an 276 Patienten, davon Kinder (Alter: ≤ 2 Jahre bis < 12 Jahre), Jugendliche (≤12 Jahre bis < 16 Jahre) und Erwachsene (Alter: ≥ 16 Jahre) mit diagnostizierter schwerer bis mittelschwerer Hämophilie A (FVIII ≤ 2 %) und vorheriger Exposition gegenüber Faktor-VIII-Konzentraten (≥ 150 Tage bei Erwachsenen und ältere Kinder und > 50 Tage bei Kinder mit einem Alter < 6 Jahre) zeigte nur ein Proband nach 26-tägiger ADVATE-Exposition einen niedrigen Inhibitortiter (2,4 B.E. im modifizierten Bethesda-Assay). Nachfolgende Inhibitortests an diesem Probanden nach Ausschluss aus der Studie waren negativ.
• +Die Neoantigenität von ADVATE wurde an zuvor behandelten Patienten beurteilt. Bei klinischen Studien mit ADVATE an 276 Patienten, davon Kinder (Alter: ≤2 Jahre bis < 12 Jahre), Jugendliche (≤12 Jahre bis < 16 Jahre) und Erwachsene (Alter: ≥16 Jahre) mit diagnostizierter schwerer bis mittelschwerer Hämophilie A (FVIII ≤2 %) und vorheriger Exposition gegenüber Faktor-VIII-Konzentraten (≥150 Tage bei Erwachsenen und ältere Kinder und > 50 Tage bei Kinder mit einem Alter < 6 Jahre) zeigte nur ein Proband nach 26-tägiger ADVATE-Exposition einen niedrigen Inhibitortiter (2,4 B.E. im modifizierten Bethesda-Assay). Nachfolgende Inhibitortests an diesem Probanden nach Ausschluss aus der Studie waren negativ.
• -Der rekombinante Blutgerinnungsfaktor VIII wird aus genetisch veränderten Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO), die das menschliche Blutgerinnungsfaktor VIII-Gen enthalten, hergestellt. ADVATE enthält Spuren von murinem IgG, CHO-Zellprotein und rekombinantem von Willebrand-Faktor (siehe „Kontraindikationen“).
• -Die Aktivität (I.E.) wird unter Verwendung eines chromogenen Tests gegen einen hausinternen Standard, der auf den 6. WHO-Standard referenziert, ermittelt. Die spezifische Aktivität beträgt etwa 4000 – 10000 I.E./mg Protein.
• +Der rekombinante Blutgerinnungsfaktor VIII wird aus genetisch veränderten Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO), die das menschliche Blutgerinnungsfaktor VIII-Gen enthalten, hergestellt. ADVATE enthält Spuren von murinem IgG, CHO-Zellprotein und rekombinantem von Willebrand-Faktor (siehe «Kontraindikationen»).
• +Die Aktivität (I.E.) wird unter Verwendung eines chromogenen Tests gegen einen hausinternen Standard, der auf den 8. WHO-Standard referenziert, ermittelt. Die spezifische Aktivität beträgt etwa 4520 – 11300 I.E./mg Protein.
• -Hämophilie A ist eine geschlechtsgebundene erbliche Störung der Blutgerinnung aufgrund erniedrigter Faktor VIII Spiegel. Dies führt, entweder spontan oder in Folge unfallbedingter oder chirurgischer Traumata zu starken Blutungen in Gelenken, Muskeln
• -oder inneren Organen. Durch die Substitutionstherapie werden die Faktor VIII-Plasmaspiegel erhöht, wodurch eine vorübergehende Korrektur des Faktor VIII-Mangels und der Blutungsneigung erfolgt.
• +Hämophilie A ist eine geschlechtsgebundene erbliche Störung der Blutgerinnung aufgrund erniedrigter Faktor VIII Spiegel. Dies führt, entweder spontan oder in Folge unfallbedingter oder chirurgischer Traumata zu starken Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen. Durch die Substitutionstherapie werden die Faktor VIII-Plasmaspiegel erhöht, wodurch eine vorübergehende Korrektur des Faktor VIII-Mangels und der Blutungsneigung erfolgt.
• -In der Phase II/III Fortsetzungsstudie mit 82 Studienteilnehmern, die die Schlüsselstudie abgeschlossen hatten, traten bei 70 von 81 Patienten 837 Blutungsepisoden auf. Die hämostatische Wirksamkeit von ADVATE wurde bei 673 Blutungen (80.4%) mit ausgezeichnet oder gut bewertet. 23 Blutungsepisoden waren nicht auswertbar (keine Angabe bzw. keine Behandlung notwendig). Bei 737 Blutungsepisoden (88%) genügten 1-2 Injektionen. Unter der Standardprophylaxe (n = 54, mindestens 1 Infusion) zeigte sich eine jährliche Blutungsrate von 1.74 (spontan) respektive 3 (traumabedingt); unter modifizierter Prophylaxe (n = 53, mind. 1 Infusion) betrug die jährliche Blutungsrate 1.45 (spontan) respektive 2 (traumabedingt). Die jährliche Blutungsrate bei „on-demand“ Regime (n = 9) betrug 18.47. Wie in der Schlüsselstudie war die Blutungsrate bei Compliance niedriger als bei Noncompliance. Bei einer mittleren Expositionsdauer von 246 Tagen wurden keine Inhibitoren festgestellt.
• +In der Phase II/III Fortsetzungsstudie mit 82 Studienteilnehmern, die die Schlüsselstudie abgeschlossen hatten, traten bei 70 von 81 Patienten 837 Blutungsepisoden auf. Die hämostatische Wirksamkeit von ADVATE wurde bei 673 Blutungen (80.4%) mit ausgezeichnet oder gut bewertet. 23 Blutungsepisoden waren nicht auswertbar (keine Angabe bzw. keine Behandlung notwendig). Bei 737 Blutungsepisoden (88%) genügten 1-2 Injektionen. Unter der Standardprophylaxe (n = 54, mindestens 1 Infusion) zeigte sich eine jährliche Blutungsrate von 1.74 (spontan) respektive 3 (traumabedingt); unter modifizierter Prophylaxe (n = 53, mind. 1 Infusion) betrug die jährliche Blutungsrate 1.45 (spontan) respektive 2 (traumabedingt). Die jährliche Blutungsrate bei «on-demand» Regime (n = 9) betrug 18.47. Wie in der Schlüsselstudie war die Blutungsrate bei Compliance niedriger als bei Noncompliance. Bei einer mittleren Expositionsdauer von 246 Tagen wurden keine Inhibitoren festgestellt.
• -Unter einer Standard-Prophylaxe (n=21; 25-50 IU/kg, 3-4x/Wo) respektive einer modifizierten Prophylaxe (n=37) zeigte sich eine jährliche Blutungsrate um 4 (Median) im Vergleich zu einem Regime „on demand“ (n=5) mit um 24 Blutungen (Median). Bei 89% der 368 behandelten Blutungsepisoden genügten 1 oder 2 Injektionen (Dauer ≤ 5 min) zur Erreichung der Hämostase. Auch bei 7 meist kleineren operativen Eingriffen bei 7 Patienten war die Wirksamkeit intraoperativ und postoperativ zufriedenstellend. Bei einer mittleren Expositionsdauer von 156 Tagen wurde bei keinem dieser 53 behandelten Kindern ein Inhibitor festgestellt.
• +Unter einer Standard-Prophylaxe (n=21; 25-50 IU/kg, 3-4x/Wo) respektive einer modifizierten Prophylaxe (n=37) zeigte sich eine jährliche Blutungsrate um 4 (Median) im Vergleich zu einem Regime «on demand» (n=5) mit um 24 Blutungen (Median). Bei 89% der 368 behandelten Blutungsepisoden genügten 1 oder 2 Injektionen (Dauer ≤5 min) zur Erreichung der Hämostase. Auch bei 7 meist kleineren operativen Eingriffen bei 7 Patienten war die Wirksamkeit intraoperativ und postoperativ zufriedenstellend. Bei einer mittleren Expositionsdauer von 156 Tagen wurde bei keinem dieser 53 behandelten Kindern ein Inhibitor festgestellt.
• -Alle Pharmakokinetikstudien mit ADVATE wurden an Patienten mit schwerer oder
• -mittelschwerer Hämophilie A (Faktor-VIII-Aktivität ≤ 2%) durchgeführt. Die pharmakokinetischen Parameter stammen von insgesamt 260 Patienten und sind in untenstehender Tabelle aufgelistet.
• +Alle Pharmakokinetikstudien mit ADVATE wurden an Patienten mit schwerer oder mittelschwerer Hämophilie A (Faktor-VIII-Aktivität ≤2%) durchgeführt. Die pharmakokinetischen Parameter stammen von insgesamt 260 Patienten und sind in untenstehender Tabelle aufgelistet.
• -PK-Parameter (Mittel ± Standardabweichung (SD) Kleinkinder (1 Monat bis < 2 Jahre) n = 7 Kinder (2 bis < 12 Jahre) n = 56 Jugendliche (12 bis < 16 Jahre) n = 35 Erwachsene (16 Jahre und älter) n = 162
• +PK-Parameter (Mittel ± Standardabweichung (SD) Kleinkinder (1 Monat bis < 2 Jahre) n = 7 Kinder (2 bis < 12 Jahre) n = 56 Jugendliche (12 bis < 16 Jahre) n = 35 Erwachsene (16 Jahre und älter) n = 162
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden (siehe „Lagerungshinweise“).
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden (siehe «Lagerungshinweise»).
• -Fig. a Fig. b Fig. c
• -
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• -6.Überprüfen Sie, ob der Transfer des Lösungsmittels abgeschlossen ist. Vorsichtig schwenken bis ADVATE vollständig gelöst ist, da sonst wirksame Substanz durch den Filter zurückgehalten wird. Das Präparat löst sich schnell auf (normalerweise in weniger als 1 Minute). Nach der Rekonstitition sollte die Lösung klar, farblos und frei von fremden Partikeln sein.
• +6.Überprüfen Sie, ob der Transfer des Lösungsmittels abgeschlossen ist. Vorsichtig schwenken bis ADVATE vollständig gelöst ist, da sonst wirksame Substanz durch den Filter zurückgehalten wird. Das Präparat löst sich schnell auf (normalerweise in weniger als 1 Minute). Nach der Rekonstitition sollte die Lösung klar, farblos und frei von fremden Partikeln sein.
• -1.Die blaue Schutzkappe des BAXJECTs II/BAXJECTs III entfernen. KEINE LUFT IN DIE SPRITZE AUFZIEHEN: Die Spritze an den BAXJECT II/ BAXJECT III anschliessen.
• +1.Die blaue Schutzkappe des BAXJECTs II/BAXJECTs III entfernen. KEINE LUFT IN DIE SPRITZE AUFZIEHEN: Die Spritze an den BAXJECT II/BAXJECT III anschliessen.
• -4.Das Perfusionsbesteck an die Spritze anschliessen und das Präparat intravenös injizieren. Es kann mit einer Geschwindigkeit von bis zu 10 ml/min verabreicht werden. Der Puls des Patienten sollte vor und während der Verabreichung von ADVATE gemessen werden. Eine deutliche Erhöhung der Pulsfrequenz kann durch Verlangsamen oder zeitweiliges Unterbrechen der Injektion meist sofort wieder gesenkt werden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen’’ und „Unerwünschte Wirkungen’’).
• +4.Das Perfusionsbesteck an die Spritze anschliessen und das Präparat intravenös injizieren. Es kann mit einer Geschwindigkeit von bis zu 10 ml/min verabreicht werden. Der Puls des Patienten sollte vor und während der Verabreichung von ADVATE gemessen werden. Eine deutliche Erhöhung der Pulsfrequenz kann durch Verlangsamen oder zeitweiliges Unterbrechen der Injektion meist sofort wieder gesenkt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Juli 2019
• +März 2024