• -Wirkstoff: Aprepitant.
• -Hilfsstoffe:
• -Kapselinhalt: Saccharose, mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose und Natriumlaurylsulfat.
• -Kapselhülle: Die Kapselhülle enthält Gelatine und Titandioxid (E 171) und kann Natriumlaurylsulfat und Silikondioxid enthalten. Die Hülle der 125-mg-Kapsel enthält rotes und gelbes Eisenoxid (E 172) und die Hülle der 165-mg-Kapsel enthält Indigotin (E 132).
• -Die 165-mg-Kapseln sind opak mit weissem Unterteil und hellblauem Oberteil mit der Aufschrift «466» und «165 mg», in schwarzer Tinte radial aufgedruckt auf dem Unterteil und dem Merck Logo auf der dem Aufdruck gegenüberliegenden Seite. Die 125-mg-Kapseln sind opak mit weissem Unterteil und rosa Oberteil mit der Aufschrift «462» und «125 mg», in schwarzer Tinte radial aufgedruckt auf dem Unterteil. Die 80-mg-Kapseln sind opak mit weissem Unter- und Oberteil mit der Aufschrift «461» und «80 mg», in schwarzer Tinte radial aufgedruckt auf dem Unterteil.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Kapsel zu 165 mg, 125 mg oder 80 mg Aprepitant als Wirkstoff.
• +Wirkstoffe
• +Aprepitant.
• +Hilfsstoffe
• +Kapselinhalt:
• +Saccharose, mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose und Natriumlaurylsulfat.
• +Kapselhülle:
• +Die Kapselhülle enthält Gelatine und Titandioxid (E 171) und kann Natriumlaurylsulfat und Silikondioxid enthalten. Die Hülle der 125-mg-Kapsel enthält rotes und gelbes Eisenoxid (E 172).
• +Die 125-mg-Kapseln sind opak mit weissem Unterteil und rosa Oberteil mit der Aufschrift «462» und «125 mg», in schwarzer Tinte radial aufgedruckt auf dem Unterteil. Die 80-mg-Kapseln sind opak mit weissem Unter- und Oberteil mit der Aufschrift «461» und «80 mg», in schwarzer Tinte radial aufgedruckt auf dem Unterteil.
• -Prävention von Chemotherapie induzierter Nausea und Erbrechen (CINE)
• -Emend ist als Kapsel zur oralen Anwendung erhältlich.
• -Emend wird über 1 Tag oder 3 Tage als Teil eines Therapieregimes mit einem Kortikosteroid und einem 5-HT3-Antagonisten gegeben. Vor Beginn der Behandlung mit Emend muss die Fachinformation von Ondansetron konsultiert werden.
• -Einmaldosis-Regime von Emend:
• -Im Rahmen des Einmaldosis-Regime von Emend wird nur an Tag 1 eine Dosis von 165 mg oral 1 Stunde vor der Chemotherapie empfohlen.
• -Empfohlene Dosierung für die Prävention von Chemotherapie induzierter Nausea und Erbrechen bei hoch-emetogener Chemotherapie:
• - Tag 1 Tag 2 Tag 3 Tag 4
• -Emend 165 mg p.o. - - -
• -Dexamethason** 12 mg p.o. 8 mg p.o. 8 mg p.o.b.i.d. 8 mg p.o.b.i.d.
• -Ondansetron Siehe Fachinformation von Ondansetron über die angemessene Dosierung - - -
• -
• -** Dexamethason sollte 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie an Tag 1 sowie morgens an Tag 2-4 gegeben werden. Dexamethason sollte an den Tagen 3 und 4 auch abends gegeben werden. Die Dosis von Dexamethason richtet sich nach Arzneimittelwechselwirkungen.
• -Empfohlene Dosierung für die Prävention von Chemotherapie induzierter Nausea und Erbrechen bei mässig-emetogener Chemotherapie:
• - Nur Tag 1
• -Emend 165 mg p.o.
• -Dexamethason** 12 mg p.o.
• -Ondansetron*** 2× 8 mg p.o.
• -
• -** Dexamethason sollte 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie an Tag 1 gegeben werden. Die Dosis von Dexamethason richtet sich nach Arzneimittelwechselwirkungen.
• -*** Die erste Ondansetron 8 mg Kapsel sollte 30-60 Minuten vor Beginn der Chemotherapie und eine weitere 8 mg Kapsel 8 Stunden nach der ersten Dosis an Tag 1 gegeben werden.
• -3-Tages-Regime von Emend:
• -Im Rahmen des 3-Tages-Regime von Emend wird eine Dosis von 125 mg oral 1 Stunde vor der Chemotherapie (Tag 1) und von 80 mg p.o. einmal täglich morgens an Tag 2 und 3 empfohlen.
• -Empfohlene Dosierung bei emetogener Chemotherapie zur Prävention akuter und verzögerter Nausea und Erbrechen:
• -Hoch-emetogene Chemotherapie:
• +Emend (Aprepitant) ist als Kapsel zur oralen Anwendung erhältlich.
• +Emend wird über 3 Tage als Teil eines Therapieregimes mit einem Kortikosteroid und einem 5-HT3-Antagonisten gegeben. Vor Beginn der Behandlung mit Emend muss die Fachinformation von Ondansetron konsultiert werden.
• +Die empfohlene Dosis von Emend ist 125 mg oral 1 Stunde vor der Chemotherapie (Tag 1) und 80 mg oral einmal täglich morgens an Tag 2 und 3.
• +Empfohlene Dosierung bei emetogener Chemotherapie zur Prävention von Nausea und Erbrechen:
• +Hoch-emetogenes Chemotherapieschema:
• -Ondansetron Siehe Fachinformation von Ondansetron über die angemessene Dosierung - - -
• +Ondansetron Siehe Fachinformation von Ondansetron über die angemessene Dosierung -- -- --
• -** Dexamethason sollte 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie an Tag 1 sowie morgens an Tag 2-4 gegeben werden. Die Dosis von Dexamethason richtet sich nach Arzneimittelwechselwirkungen.
• -Mässig-emetogene Chemotherapie:
• +**Dexamethason sollte 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie an Tag 1 sowie morgens an Tag 2-4 gegeben werden. Die Dosis von Dexamethason richtet sich nach Arzneimittelwechselwirkungen.
• +Mässig-emetogenes Chemotherapieschema:
• -Dexamethason** 12 mg p.o. - -
• -Ondansetron*** 2× 8 mg p.o. - -
• +Dexamethason** 12 mg p.o. -- --
• +Ondansetron*** 2× 8 mg p.o. -- --
• -*** Die erste Ondansetron 8 mg Kapsel sollte 30-60 Minuten vor Beginn der Chemotherapie und eine weitere 8 mg Kapsel 8 Stunden nach der ersten Dosis an Tag 1 gegeben werden.
• +***Die erste Ondansetron 8 mg Kapsel sollte 30-60 Minuten vor Beginn der Chemotherapie und eine weitere 8 mg Kapsel 8 Stunden nach der ersten Dosis an Tag 1 gegeben werden.
• -Kinder: Sicherheit und Wirksamkeit bei der Behandlung von Kindern wurden nicht untersucht.
• +Kinder: Emend ist zur Anwendung bei pädiatrischen Patienten nicht zugelassen.
• -Emend, ein dosisabhängiger Hemmer von CYP3A4, sollte nur mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert werden; einige Chemotherapeutika werden über CYP3A4 metabolisiert (siehe «Interaktionen»); Chemotherapeutika mit bekannter Metabolisierung über CYP3A4 sind Docetaxel, Paclitaxel, Etoposid, Irinotecan, Ifosfamide, Imatinib, Vinorelbin, Vinblastin und Vincristin. Die mässige Hemmung von CYP3A4 durch Aprepitant könnte zu erhöhten Plasmakonzentrationen der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel führen (siehe «Interaktionen»). Deshalb sollten Chemotherapeutika mit Metabolisierung über CYP3A4 mit Vorsicht angewendet werden. Es wird angenommen, dass die schwache Hemmung von CYP3A4 durch eine einzelne Dosis von 40 mg Aprepitant die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig eingenommenen Arzneimitteln nicht signifikant verändert. Die Wirkung von Emend auf die Pharmakokinetik von oral eingenommen CYP3A4 Substraten ist ausgeprägter als diejenige auf intravenös verabreichte CYP3A4 Substrate (siehe «Interaktionen»).
• +Emend, ein dosisabhängiger Hemmer von CYP3A4, sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert werden; einige Chemotherapeutika werden über CYP3A4 metabolisiert (siehe «Interaktionen»); Chemotherapeutika mit bekannter Metabolisierung über CYP3A4 sind Docetaxel, Paclitaxel, Etoposid, Irinotecan, Ifosfamide, Imatinib, Vinorelbin, Vinblastin und Vincristin. Die mässige Hemmung von CYP3A4 durch Aprepitant könnte zu erhöhten Plasmakonzentrationen der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel führen (siehe «Interaktionen»). Deshalb sollten Chemotherapeutika mit Metabolisierung über CYP3A4 mit Vorsicht angewendet werden. Es wird angenommen, dass die schwache Hemmung von CYP3A4 durch eine einzelne Dosis von 40 mg Aprepitant die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig eingenommenen Arzneimitteln nicht signifikant verändert. Die Wirkung von Emend auf die Pharmakokinetik von oral eingenommen CYP3A4 Substraten ist ausgeprägter als diejenige auf intravenös verabreichte CYP3A4 Substrate (siehe «Interaktionen»).
• -Die Wirkung hormonaler Kontrazeptiva kann während und 28 Tage nach der Anwendung von Emend vermindert sein. Deshalb sollten während der Behandlung mit Emend und 1 Monat nach der letzten Dosis von Emend alternative oder zusätzliche Massnahmen zur Verhütung ergriffen werden (siehe «Interaktionen»).
• +Die Wirkung oraler hormonaler Kontrazeptiva kann während und 28 Tage nach der Anwendung von Emend vermindert sein. Deshalb sollten während der Behandlung mit Emend und 1 Monat nach der letzten Dosis von Emend alternative oder zusätzliche Massnahmen zur Verhütung ergriffen werden (siehe «Interaktionen»).
• -Durch eine schwache (40 mg) bis mässige (125 mg/80 mg, 165 mg) CYP3A4-Hemmung kann Aprepitant die Plasmakonzentrationen anderer gleichzeitig angewendeter Arzneimittel erhöhen, wenn diese über CYP3A4 metabolisiert werden. Wird das CYP3A4 Substrat intravenös verabreicht, fällt die Interaktion (Erhöhung von AUC und Plasmakonzentration) geringer aus als bei oraler Verabreichung.
• +Durch eine schwache (40 mg) bis mässige (125 mg/80 mg) CYP3A4-Hemmung kann Aprepitant die Plasmakonzentrationen anderer gleichzeitig angewendeter Arzneimittel erhöhen, wenn diese über CYP3A4 metabolisiert werden. Wird das CYP3A4 Substrat intravenös verabreicht, fällt die Interaktion (Erhöhung von AUC und Plasmakonzentration) geringer aus als bei oraler Verabreichung.
• -Dexamethason: Emend als Teil eines Therapieschemas (eine Dosis 125 mg mit 20 mg Dexamethason oral an Tag 1, und in einer Dosis von 80 mg/Tag in Kombination mit 8 mg Dexamethason oral an den Tagen 2-5) vergrösserte die AUC von Dexamethason, einem CYP3A4-Substrat, um das 2,2-Fache an den Tagen 1 und 5. Die üblicherweise oral verabreichten Dosen von Dexamethason sollten bei einer Kombination mit Emend (125 mg/80 mg Therapieschema) ca. um 50% verringert werden, um Dexamethason-Expositionen zu erreichen, die denen ohne die Zusatztherapie mit Emend entsprechen. Die in den klinischen Studien (Chemotherapie induzierte Nausea und Erbrechen) mit Emend verwendeten Tagesdosen Dexamethason entsprechen einer ca. 50%igen Reduktion der Dexamethasondosis (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Aprepitant, wenn dieses als einzelne Dosis von 200 mg nach einem leichten Frühstück an Tag 1 zusammen mit oralem Dexamethason 12 mg an Tag 1 und 8 mg an den Tagen 2 bis 4 verarbreicht wurde, erhöhte die AUC von Dexamethason um das 2,1-Fache und 2,3-Fache an Tag 1 bzw. 2, etwas weniger ausgeprägt an Tag 3 (Erhöhung um das 1,4-Fache) und hatte keine Auswirkung an Tag 4 (Erhöhung um das 1,1-Fache). Die tägliche Dosis von Dexamethason an Tag 1 und 2 sollte ca. um 50% verringert werden, um Dexamethason-Expositionen zu erreichen, die denen ohne die Zusatztherapie mit Emend 165 mg an Tag 1 entsprechen. Diese Interaktion ist in der Dosierungsempfehlung bereits berücksichtigt. Eine einzelne Dosis von Emend (40 mg), zusammen mit einer einzelnen oralen Dosis von Dexamethason 20 mg verabreicht, erhöhte die AUC von Dexamethason um 1,45.
• +Dexamethason: Emend als Teil eines Therapieschemas (eine Dosis 125 mg mit 20 mg Dexamethason oral an Tag 1, und in einer Dosis von 80 mg/Tag in Kombination mit 8 mg Dexamethason oral an den Tagen 2-5) vergrösserte die AUC von Dexamethason, einem CYP3A4-Substrat, um das 2,2-Fache an den Tagen 1 und 5. Die üblicherweise oral verabreichten Dosen von Dexamethason sollten bei einer Kombination mit Emend (125 mg/80 mg Therapieschema) ca. um 50% verringert werden, um Dexamethason-Expositionen zu erreichen, die denen ohne die Zusatztherapie mit Emend entsprechen. Die in den klinischen Studien (Chemotherapie induzierte Nausea und Erbrechen) mit Emend verwendeten Tagesdosen Dexamethason entsprechen einer ca. 50%igen Reduktion der Dexamethasondosis (siehe «Dosierung/Anwendung»). Eine einzelne Dosis von Emend (40 mg), zusammen mit einer einzelnen oralen Dosis von Dexamethason 20 mg verabreicht, erhöhte die AUC von Dexamethason um 1,45.
• -Warfarin: Gesunde Probanden, die unter Langzeittherapie mit Warfarin stabil eingestellt waren, erhielten eine Einzeldosis Emend von 125 mg an Tag 1 und von 80 mg/Tag an Tag 2 und 3. Obwohl an Tag 3 keine Wirkung von Emend auf die AUC von Warfarin (R+) oder (S-) festgestellt wurde, nahm die Minimalkonzentration von Warfarin (S-) (einem CYP2C9 Substrat) 5 Tage nach Beendigung der Anwendung von Emend um 34% ab, begleitet von einer Verringerung der Prothrombinzeit (INR) um 14%. Das weist auf eine potentielle klinisch relevante Induktion von CYP2C9 hin. Bei Patienten unter Langzeittherapie mit Warfarin sollte die Prothrombinzeit (INR) in den ersten zwei Wochen und besonders an Tag 7 bis 10 nach Beginn der 3-tägigen Behandlung mit Emend in Verbindung mit jedem Chemotherapiezyklus engmaschig überwacht werden. Es wurden keine Interaktionsstudien mit Acenocoumarol und Phenprocoumon durchgeführt. Bei Patienten unter Langzeittherapie mit Acenocoumarol oder Phenprocoumon sollte die Prothrombinzeit während 2 Wochen, besonders an Tag 7 bis 10 nach Beginn der 3-tägigen Behandlung mit Emend (125 mg/80 mg) oder der Anwendung einer Einmaldosis von Emend 165 mg engmaschig überwacht werden.
• +Warfarin: Gesunde Probanden, die unter Langzeittherapie mit Warfarin stabil eingestellt waren, erhielten eine Einzeldosis Emend von 125 mg an Tag 1 und von 80 mg/Tag an Tag 2 und 3. Obwohl an Tag 3 keine Wirkung von Emend auf die AUC von Warfarin (R+) oder (S-) festgestellt wurde, nahm die Minimalkonzentration von Warfarin (S-) (einem CYP2C9 Substrat) 5 Tage nach Beendigung der Anwendung von Emend um 34% ab, begleitet von einer Verringerung der Prothrombinzeit (INR) um 14%. Das weist auf eine potentielle klinisch relevante Induktion von CYP2C9 hin. Bei Patienten unter Langzeittherapie mit Warfarin sollte die Prothrombinzeit (INR) in den ersten zwei Wochen und besonders an Tag 7 bis 10 nach Beginn der 3-tägigen Behandlung mit Emend in Verbindung mit jedem Chemotherapiezyklus engmaschig überwacht werden. Es wurden keine Interaktionsstudien mit Acenocoumarol und Phenprocoumon durchgeführt. Bei Patienten unter Langzeittherapie mit Acenocoumarol oder Phenprocoumon sollte die INR während 2 Wochen, besonders an Tag 7 bis 10 nach Beginn der 3-tägigen Behandlung mit Emend engmaschig überwacht werden.
• -Tolbutamid: Werden vor Emend in der Standarddosierung (125 mg am Tag 1 und 80 mg/Tag an den Tagen 2 und 3) sowie an den Tagen 4, 8 und 15 je 500 mg Tolbutamid (ein CYP2C9-Substrat) verabreicht, sinkt die AUC von Tolbutamid gegenüber dem Wert vor der Emend-Gabe um 23% an Tag 4, 28% an Tag 8 und 15% an Tag 15.
• +Tolbutamid: Werden vor der Verabreichung von Emend (125 mg am Tag 1 und 80 mg/Tag an den Tagen 2 und 3) sowie an den Tagen 4, 8 und 15 je 500 mg orales Tolbutamid (ein CYP2C9-Substrat) verabreicht, sinkt die AUC von Tolbutamid um 23% an Tag 4, 28% an Tag 8 und 15% an Tag 15.
• -In einer anderen Studie wurde Midazolam 2 mg i.v. vor Beginn des dreitägigen Therapieregimes mit Emend (125 mg an Tag 1 und 80 mg/Tag an Tag 2 und 3) und an den Tagen 4,8 und 15 verabreicht. Emend erhöhte die AUC von Midazolam um 25% an Tag 4 und senkte die AUC von Midazolam um 19% an Tag 8. Diese Wirkung wurde nicht als klinisch bedeutend angesehen. Die AUC von Midazolam an Tag 15 entsprach derjenigen vor Beginn der Behandlung.
• -Die möglichen Auswirkungen erhöhter Plasmakonzentrationen von Midazolam oder anderen über CYP3A4 metabolisierten Benzodiazepinen (Alprazolam, Triazolam) sind bei gleichzeitiger Anwendung von Emend (125 mg/80 mg oder 165 mg) mit diesen Substanzen zu berücksichtigen. Bei gleichzeitiger Gabe einer Einzeldosis von Emend (40 mg) und Midazolam (2 mg oral) war die AUC von Midazolam um das 1,2-Fache am ersten Tag erhöht.
• +In einer anderen Studie wurde Midazolam 2 mg i.v. vor Beginn des dreitägigen Therapieregimes mit Emend (125 mg an Tag 1 und 80 mg/Tag an Tag 2 und 3) und an den Tagen 4, 8 und 15 verabreicht. Emend erhöhte die AUC von Midazolam um 25% an Tag 4 und senkte die AUC von Midazolam um 19% an Tag 8. Diese Wirkung wurde nicht als klinisch bedeutend angesehen. Die AUC von Midazolam an Tag 15 entsprach derjenigen vor Beginn der Behandlung.
• +Die möglichen Auswirkungen erhöhter Plasmakonzentrationen von Midazolam oder anderen über CYP3A4 metabolisierten Benzodiazepinen (Alprazolam, Triazolam) sind bei gleichzeitiger Anwendung von Emend (125 mg/80 mg) mit diesen Substanzen zu berücksichtigen. Bei gleichzeitiger Gabe einer Einzeldosis von Emend (40 mg) und Midazolam (2 mg oral) war die AUC von Midazolam um das 1,2-Fache am ersten Tag erhöht.
• -Aprepitant ist ein Substrat für CYP3A4; deshalb kann die Kombination von Emend mit Arzneimitteln, die Inhibitoren der CYP3A4-Aktivität sind, zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Aprepitant führen. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von Emend und starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol) nur vorsichtig begonnen werden. Weil mässige CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Diltiazem) zu 2-Facher Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Aprepitant führen, ist auch hier entsprechende Vorsicht geboten.
• +Aprepitant ist ein Substrat für CYP3A4; deshalb kann die Kombination von Emend mit Arzneimitteln, die Inhibitoren der CYP3A4-Aktivität sind, zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Aprepitant führen. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von Emend und starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol) vorsichtig begonnen werden. Weil mässige CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Diltiazem) zu 2-Facher Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Aprepitant führen, ist auch hier entsprechende Vorsicht geboten.
• -Paroxetin: Die Kombination einer Tablettenformulierung von Aprepitant (entsprechend 85 mg oder 170 mg der Kapselformulierung) 1× pro Tag mit 20 mg Paroxetin einmal täglich führte sowohl bei Aprepitant als auch bei Paroxetin zu einer Verkleinerung der AUC um ca. 25% und einer Verringerung der Cmax um ca. 20%.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Paroxetin: Die Kombination einer Tablettenformulierung von Aprepitant (entsprechend 85 mg oder 170 mg der Kapselformulierung) 1x pro Tag mit 20 mg Paroxetin einmal täglich führte sowohl bei Aprepitant als auch bei Paroxetin zu einer Verkleinerung der AUC um ca. 25% und einer Verringerung der Cmax um ca. 20%.
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Prävention von Chemotherapie induzierter Nausea und Erbrechen (CINE)
• -Infektionen und Infestationen
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Psychische Störungen
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Störungen des Nervensystems
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Augenleiden
• +Augenerkrankungen
• -Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Funktionsstörungen des Herzens
• +Herzerkrankungen
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• +Gefässerkrankungen
• -Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gastrointestinale Beschwerden
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Funktionstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Funktionsstörungen der Nieren und der ableitenden Harnwege
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Allgemeine Störungen
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Die orale Anwendung einer Einmaldosis von Aprepitant 165 mg wurde bei gesunden Erwachsenen im Allgemeinen gut vertragen.
• -Basierend auf einem vergleichbaren pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Profil wird angenommen, dass bei Chemotherapie-Patienten das orale Einmaldosis-Regime von Emend 165 mg ein ähnliches Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil aufweist wie das Einmaldosis-Regime von Fosaprepitant 150 mg und das orale 3-Tages-Regime von Aprepitant (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -ATC-Code: A04AD12
• +ATC-Code
• +A04AD12
• -Präklinische Untersuchungen zeigten, dass NK1-Rezeptor-Antagonisten ein durch zytotoxische Wirkungen einer Chemotherapie induziertes (z.B. durch Cisplatin induziertes) Erbrechen über zentrale Mechanismen hemmen. Untersuchungen an Tieren und Menschen mittels Positronemissions-Tomographie (PET) zeigten, dass Aprepitant die Blut-Hirn-Schranke passiert und die NK1-Rezeptoren im Gehirn besetzt. Weiterhin wurde in präklinischen Studien festgestellt, dass Aprepitant eine langdauernde zentrale Wirkung besitzt und sowohl akute als auch verzögerte Phasen Cisplatin-induzierter Emesis hemmt sowie die anti-emetische Aktivität des 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten Ondansetron und des Kortikosteroids Dexamethason gegen Cisplatin-induzierte Emesis verstärkt. Eine Untersuchung mittels Positronemissions-Tomographie bei gesunden jungen Männern zeigte bei Anwendung einer oralen Einzeldosis von 165 mg Aprepitant sowie einer intravenösen Einzeldosis von 150 mg Fosaprepitant eine vergleichbare Besetzung der NK1-Rezeptoren im Gehirn zum Zeitpunkt von Tmax (≥99%), 24 Stunden (≥99%), 48 Stunden (≥97%) und 120 Stunden (37 bis 76%) nach Verabreichung. Die Besetzung der NK1-Rezeptoren im Gehirn durch Aprepitant korreliert gut mit den Plasmakonzentrationen von Aprepitant.
• +Präklinische Untersuchungen zeigten, dass NK1-Rezeptor-Antagonisten ein durch zytotoxische Wirkungen einer Chemotherapie induziertes (z.B. durch Cisplatin induziertes) Erbrechen über zentrale Mechanismen hemmen. Untersuchungen an Tieren und Menschen mittels Positronemissions-Tomographie (PET) zeigten, dass Aprepitant die Blut-Hirn-Schranke passiert und die NK1-Rezeptoren im Gehirn besetzt. Weiterhin wurde in präklinischen Studien festgestellt, dass Aprepitant eine langdauernde zentrale Wirkung besitzt und sowohl akute als auch verzögerte Phasen Cisplatin-induzierter Emesis hemmt sowie die anti-emetische Aktivität des 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten Ondansetron und des Kortikosteroids Dexamethason gegen Cisplatin-induzierte Emesis verstärkt.
• -Prävention von Chemotherapie induzierter Nausea und Erbrechen (CINE)
• -3-Tages-Regime von Emend
• -Therapieschema
• +Therapieschemata
• -Endpunkte Aprepitant-Schema (N= 260) % Standardtherapie (N= 261) % p-Wert
• +Endpunkte Aprepitant-Schema (N= 260)† % Standardtherapie (N= 261)† % p-Wert
• -Gesamt 73 52 <0,001
• +Gesamt‡ 73 52 <0,001
• -Akute Phase 89 78 <0,001
• +Akute Phase§ 89 78 <0,001
• -N: Anzahl Patienten (älter als 18 Jahre) mit Cisplatin, Studienmedikation, mit mindestens einer Wirksamkeitsevaluation nach Behandlung.
• -Gesamt: 0 to 120 h nach Cisplatin Behandlung.
• -Akute Phase: 0 to 24 h nach Cisplatin Behandlung.
• +† N: Anzahl Patienten (älter als 18 Jahre) mit Cisplatin, Studienmedikation, mit mindestens einer Wirksamkeitsevaluation nach Behandlung.
• +‡ Gesamt: 0 to 120 h nach Cisplatin Behandlung.
• +§ Akute Phase: 0 to 24 h nach Cisplatin Behandlung.
• -Endpunkte Aprepitant-Schema (N= 261) % Standardtherapie (N= 263) % p-Wert
• +Endpunkte Aprepitant-Schema (N= 261)† % Standardtherapie (N= 263)† % p-Wert
• -Gesamt 63 43 <0,001
• +Gesamt‡ 63 43 <0,001
• -Akute Phase 83 68 <0,001
• +Akute Phase§ 83 68 <0,001
• -N: Anzahl Patienten (älter als 18 Jahre) mit Cisplatin, Studienmedikation, mit mindestens einer Wirksamkeitsevaluation nach Behandlung.
• -Gesamt: 0 to 120 h nach Cisplatin Behandlung.
• -Akute Phase: 0 to 24 h nach Cisplatin Behandlung.
• +† N: Anzahl Patienten (älter als 18 Jahre) mit Cisplatin, Studienmedikation, mit mindestens einer Wirksamkeitsevaluation nach Behandlung.
• +‡ Gesamt: 0 to 120 h nach Cisplatin Behandlung.
• +§ Akute Phase: 0 to 24 h nach Cisplatin Behandlung.
• -Die antiemetische Wirksamkeit von Emend wurde während der akuten Phase (0 bis 24 Stunden nach Chemotherapie), der verzögerten Phase (25 bis 100 Stunden nach Chemotherapie) und gesamthaft (0 bis 120 Stunden nach Chemotherapie) in Zyklus 1 ausgewertet. Die Evaluation der Wirksamkeit wurde nach folgenden Methoden ermittelt: vollständiges Ansprechen (definiert als keine emetische Episode und keine Verwendung von zusätzlichen Antiemetika nach Bedarf) und Einfluss auf Nausea und Erbrechen im täglichen Leben.
• +Die antiemetische Wirksamkeit von Emend wurde während der akuten Phase (0 bis 24 Stunden nach Chemotherapie), der verzögerten Phase (25 bis 100 Stunden nach Chemotherapie) und gesamthaft (0 bis 120 Stunden nach Chemotherapie) in Zyklus 1 ausgewertet. Die Evaluation der Wirksamkeit basierte auf den folgenden zusammengesetzten Messpunkten: vollständiges Ansprechen (definiert als keine emetische Episode und keine Verwendung von zusätzlichen Antiemetika nach Bedarf) und Einfluss von Nausea und Erbrechen auf das tägliche Leben.
• -Prozentanteil Patienten mit mässig-emetogener Chemotherapie Therapieantwort nach Behandlungsgruppe und Phase — Zyklus 1
• -Endpunkte Aprepitant-Schema* (N = 433) % Standardtherapie** (N =424) % p-Value
• +Prozentanteil Patienten mit mässig-emetogener Chemotherapie Therapieantwort nach Behandlungsgruppe und Phase – Zyklus 1
• +Zusammengesetzte Messpunkte Aprepitant-Schema* (N = 433)† % Standardtherapie** (N =424)† % p-Value
• -Gesamt 51 42 0,015
• -Akute Phase 76 69 0,034
• +Gesamt‡ 51 42 0,015
• +Akute Phase§ 76 69 0,034
• -** Standard Therapie: Placebo plus Ondansetron 8 mg oral (zweimal an Tag 1 und alle12 Stunden an Tag 2 und 3) plus Dexamethason 20 mg oral an Tag 1.
• -N: Anzahl Patienten der Analyse des primären Endpunktes vollständiges Ansprechen.
• -Gesamt: 0 bis 120 Stunden nach Chemotherapie.
• -Akute Phase: 0 bis 24 Stunden nach Chemotherapie.
• +** Standard Therapie: Placebo plus Ondansetron 8 mg oral (zweimal an Tag 1 und alle 12 Stunden an Tag 2 und 3) plus Dexamethason 20 mg oral an Tag 1.
• +† N: Anzahl Patienten der Analyse des primären Endpunktes vollständiges Ansprechen.
• +‡ Gesamt: 0 bis 120 Stunden nach Chemotherapie.
• +§ Akute Phase: 0 bis 24 Stunden nach Chemotherapie.
• -Endpunkte Aprepitant-Regimen* (N = 430) % Standardtherapie** (N = 418) % p-Wert
• +Endpunkte Aprepitant-Regimen* (N = 430)† % Standardtherapie** (N = 418)† % p-Wert‡
• -Gesamt 76 62 <0,0001
• +Gesamt§ 76 62 <0,0001
• -Vollständiges Ansprechen
• +Vollständiges Ansprechen¶
• -* Aprepitant Regimen: EMEND 125 mg oral an Tag 1 und 80 mg oral an Tag 2 und 3 plus Ondansetron 8 mg oral zweimal täglich an Tag 1 plus Dexamethason 12 mg oral an Tag 1.
• +* Aprepitant Regimen: Emend 125 mg oral an Tag 1 und 80 mg oral an Tag 2 und 3 plus Ondansetron 8 mg oral zweimal täglich an Tag 1 plus Dexamethason 12 mg oral an Tag 1.
• -N = Anzahl Patienten unter Chemotherapie, Studienmedikation und mit mindestens einer Wirksamkeitsevaluation nach Behandlung.
• -Vorgehen nach Hochberg wurde verwendet zur Adjustierung der Multiplizität bei der Testung von sekundären Endpunkten betreffend Signifikanz.
• -Gesamt: 0 bis 120 Stunden nach Chemotherapie.
• -Vollständiges Ansprechen = Kein Erbrechen und keine Bedarfsmedikation.
• +† N = Anzahl Patienten unter Chemotherapie, Studienmedikation und mit mindestens einer Wirksamkeitsevaluation nach Behandlung.
• +‡ Vorgehen nach Hochberg wurde verwendet zur Adjustierung der Multiplizität bei der Testung von sekundären Endpunkten betreffend Signifikanz.
• +§ Gesamt: 0 bis 120 Stunden nach Chemotherapie.
• +¶ Vollständiges Ansprechen = Kein Erbrechen und keine Bedarfsmedikation.
• -Einmaldosis-Regime von Fosaprepitant
• -Fosaprepitant, ein Prodrug von Aprepitant, wird bei intravenöser Anwendung rasch in Aprepitant umgewandelt. Basierend auf einem vergleichbaren pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Profil wird angenommen, dass das orale Einmaldosis-Regime von Emend 165 mg ein ähnliches Wirksamkeitsprofil aufweist wie das Einmaldosis-Regime von Fosaprepitant 150 mg und das orale 3-Tages-Regime von Aprepitant (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -In einer randomisierten, doppelblinden, aktiv-kontrollierten Parallelgruppen-Studie wurde Fosaprepitant 150 mg (N = 1'147) mit dem 3-Tages-Regime von Aprepitant (N = 1'175) bei Patienten mit einer hoch-emetogenen Chemotherapie, die Cisplatin enthielt (≥70 mg/m²), verglichen. Zusätzliche Chemotherapeutika waren ähnlich wie in vorherigen oben beschriebenen HEC Studien. Das Fosaprepitant Regime bestand aus 150 mg Fosaprepitant an Tag 1 in Kombination mit 32 mg Ondansetron i.v. und 12 mg Dexamethason an Tag 1 und 8 mg Dexamethason an Tag 2 sowie 8 mg Dexamethason zweimal täglich an Tag 3 und 4. Das Aprepitant Regime bestand aus Aprepitant 125 mg an Tag 1 und 80 mg pro Tag an Tag 2 und 3 in Kombination mit Ondansetron 32 mg i.v. an Tag 1 plus Dexamethason 12 mg an Tag 1 sowie 8 mg Dexamethason täglich an den Tagen 2 bis 4. Obwohl in der klinischen Studie eine Ondansetron-Dosis von 32 mg i.v. verwendet wurde, ist diese aufgrund von neueren sicherheitsrelevanten Erkenntnissen nicht mehr empfohlen. Siehe Fachinformation von Ondansetron zur Information über die angemessene Dosierung.
• -Fosaprepitant 150 mg erwies sich dem 3-Tages-Regime von Aprepitant nicht unterlegen. Eine Zusammenfassung der primären und sekundären Endpunkte ist in der nachfolgenden Tabelle 6 dargestellt.
• -Tabelle 6
• -Prozentanteil Patienten mit hoch-emetogener Chemotherapie
• -Ansprechrate nach Behandlungsgruppe und Phase – Zyklus 1
• -Endpunkte* Fosaprepitant-Regime (N = 1106)** % Aprepitant-Regime (N = 1134)** % Unterschied (95% CI)
• -Vollständiges Ansprechen
• -Gesamt 71,9 72,3 -0,4 (-4,1, 3,3)
• -Verzögerte Phase 74,3 74,2 0,1 (-3,5, 3,7)
• -Kein Erbrechen
• -Gesamthaft 72,9 74,6 -1,7 (-5,3, 2,0)
• -
• -* Der primäre Endpunkt ist kursivgedruckt.
• -** N: Anzahl der Patienten, welche in die primäre Analyse eines vollständigen Ansprechens eingeschlossen wurden.
• -Unterschied und Konfidenzintervall (CI) wurden berechnet nach der von Miettinen und Nurminen vorgeschlagenen Methode und adjustiert nach Geschlecht.
• -Vollständiges Ansprechen = kein Erbrechen und keine Anwendung von Bedarfsmedikation
• -Gesamt = 0 bis 120 Stunden nach Beginn der Cisplatin Chemotherapie.
• -Verzögerte Phase = 25 bis 120 Stunden nach Beginn der Cisplatin Chemotherapie.
• -Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von oral eingenommenen Aprepitant (125 mg oder 80 mg Kapseln) beträgt ca. 60-65%, die mittlere Spitzenplasmakonzentration (Cmax) von Aprepitant trat nach etwa 4 Stunden (Tmax) ein. Die orale Gabe einer Kapsel in Verbindung mit einem standardisierten Frühstück hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Aprepitant.
• -Die Pharmakokinetik von Aprepitant verläuft im klinischen Dosisbereich nicht linear. Bei jungen gesunden Erwachsenen wurde die AUC zwischen der 80-mg- und der 125-mg-Einzeldosis um 26% mehr als dosisproportional vergrössert, wobei die Dosen nach einer Mahlzeit eingenommen wurden.
• +Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von oral eingenommenem Aprepitant beträgt ca. 60-65% und die mittlere Spitzenplasmakonzentration (Cmax) von Aprepitant trat nach etwa 4 Stunden (Tmax) ein. Die orale Gabe einer Kapsel in Verbindung mit einem standardisierten Frühstück hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Aprepitant.
• +Die Pharmakokinetik von Aprepitant verläuft im klinischen Dosisbereich nicht linear. Bei jungen gesunden Erwachsenen wurde die AUC0-∞ zwischen der 80-mg- und der 125-mg-Einzeldosis um 26% mehr als dosisproportional vergrössert, wobei die Dosen nach einer Mahlzeit eingenommen wurden.
• -Nach oraler Anwendung einer 165-mg-Einzeldosis Emend betrug die AUC von Aprepitant 32,5 µg•hr/ml und die mittlere maximale Konzentration von Aprepitant 1,67 µg/ml.
• -Die AUC von Aprepitant nach Anwendung einer 165-mg-Einzeldosis Emend war äquivalent zur AUC von Aprepitant nach Anwendung einer 150-mg-Einzeldosis des intravenösen Prodrugs Fosaprepitant, während die Cmax 2,4-Fach tiefer war. Die mittleren Plasmakonzentrationen sind in Abbildung 3 dargestellt.
• -Abb. 3: Mittlere Plasmakonzentration von Aprepitant nach 165 mg oralem Aprepitant und 150 mg intravenösem Fosaprepitant
• -(image)
• -Die scheinbare Plasma-Clearance von Aprepitant reichte von ca. 60-84 ml/min; die scheinbare terminale Halbwertzeit von ca. 9-13 Stunden.
• +Die scheinbare Plasma-Clearance von Aprepitant reichte von ca. 60-84 ml/min. Die scheinbare terminale Halbwertzeit betrug ca. 9-13 Stunden.
• -Ältere Patienten: Nach oraler Anwendung einer 125-mg-Einzeldosis von Emend an Tag 1 und Dosen von 80 mg an Tag 2-5 war die AUC0-24h von Aprepitant an Tag 1 ca. 21% und an Tag 5 ca. 36% grösser bei älteren Patienten (ab 65 Jahre) als bei jungen Erwachsenen. Die Cmax war bei älteren Patienten an Tag 1 um 10% und an Tag 5 um 24% höher als bei jungen Erwachsenen. Diesen Unterschieden wird keine klinische Bedeutung beigemessen. Daher ist für ältere Patienten keine Dosisanpassung von Emend erforderlich.
• -Geschlecht: Nach oraler Anwendung einer Einzeldosis von Emend sind die AUC0-24h und Cmax von Aprepitant bei Frauen um 9% bzw. 17% höher als bei Männern. Die Halbwertzeit von Aprepitant ist bei Frauen ca. 25% geringer als bei Männern und Tmax tritt ungefähr gleichzeitig ein. Diesen Unterschieden wird keine klinische Bedeutung beigemessen. Daher ist für Emend keine geschlechtsbedingte Dosisanpassung erforderlich.
• -Body Mass Index (BMI): Die systemische Exposition (AUC) nimmt mit zunehmendem BMI statistisch signifikant ab. Trotz statistischer Signifikanz ist die Abnahme nur geringfügig. Klinisch relevante Auswirkungen sind wenig wahrscheinlich, so dass die Dosierung von Aprepitant nicht an den BMI angepasst werden muss.
• -Leberinsuffizienz: Emend wurde von Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz gut vertragen. Nach Einnahme einer 125-mg-Einzeldosis Emend an Tag 1 und 80 mg einmal täglich an Tag 2 und 3 war bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5-6) die AUC0-24h von Aprepitant an Tag 1 um 11% und an Tag 3 um 36% geringer als bei gesunden Probanden unter derselben Dosierung. Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9) war die AUC0-24h von Aprepitant an Tag 1 um 10% und an Tag 3 um 18% grösser als bei gesunden Probanden unter derselben Dosierung. Diesen Unterschieden in der AUC0-24h wird keine klinische Bedeutung beigemessen, daher ist keine Dosisanpassung von Emend für Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz erforderlich.
• -Zu Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score >9) liegen derzeit weder klinische noch pharmakokinetische Daten vor.
• -Niereninsuffizienz: An Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) und Dialysepatienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium wurde eine Einzeldosis von 240 mg Emend verabreicht.
• -Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sank die AUC von Gesamt-Aprepitant (ungebunden und proteingebunden) um 21% und die Cmax um 32% im Vergleich zu gesunden Probanden. Bei Dialysepatienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium sank die AUC von Gesamt-Aprepitant um 42% und die Cmax um 32%. Aufgrund mässiger Verringerung der Proteinbindung von Aprepitant bei Patienten mit Nierenerkrankungen wurde die AUC der pharmakologisch aktiven ungebundenen Substanz von Patienten mit Niereninsuffizienz gegenüber gesunden Probanden nicht signifikant verändert. Eine Hämodialyse, die 4 bzw. 48 Stunden nach der Einnahme durchgeführt wurde, hatte keine signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Aprepitant; weniger als 0,2% der Dosis wurden im Dialysat wiedergefunden.
• -Daher ist für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder Dialysepatienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Ältere Patienten
• +Nach oraler Anwendung einer 125-mg-Einzeldosis von Emend an Tag 1 und Dosen von 80 mg einmal täglich an Tag 2-5 war die AUC0-24h von Aprepitant an Tag 1 ca. 21% und an Tag 5 ca. 36% grösser bei älteren Patienten (ab 65 Jahre) als bei jungen Erwachsenen. Die Cmax war bei älteren Patienten an Tag 1 um 10% und an Tag 5 um 24% höher als bei jungen Erwachsenen. Diesen Unterschieden wird keine klinische Bedeutung beigemessen. Daher ist für ältere Patienten keine Dosisanpassung von Emend erforderlich.
• +Geschlecht
• +Nach oraler Anwendung einer Einzeldosis von Emend sind die AUC0-24h und Cmax von Aprepitant bei Frauen um 9% bzw. 17% höher als bei Männern. Die Halbwertzeit von Aprepitant ist bei Frauen ca. 25% geringer als bei Männern und Tmax tritt ungefähr gleichzeitig ein. Diesen Unterschieden wird keine klinische Bedeutung beigemessen. Daher ist für Emend keine geschlechtsbedingte Dosisanpassung erforderlich.
• +Body Mass Index (BMI)
• +Die systemische Exposition (AUC) nimmt mit zunehmendem BMI statistisch signifikant ab. Trotz statistischer Signifikanz ist die Abnahme nur geringfügig. Klinisch relevante Auswirkungen sind wenig wahrscheinlich, so dass die Dosierung von Aprepitant nicht an den BMI angepasst werden muss.
• +Leberinsuffizienz
• +Emend wurde von Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz gut vertragen. Nach Einnahme einer 125-mg-Einzeldosis Emend an Tag 1 und 80 mg einmal täglich an Tag 2 und 3 war bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5-6) die AUC0-24h von Aprepitant an Tag 1 um 11% und an Tag 3 um 36% geringer als bei gesunden Probanden unter derselben Dosierung. Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9) war die AUC0-24h von Aprepitant an Tag 1 um 10% und an Tag 3 um 18% grösser als bei gesunden Probanden unter derselben Dosierung. Diesen Unterschieden in der AUC0-24h wird keine klinische Bedeutung beigemessen, daher ist keine Dosisanpassung von Emend für Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz erforderlich.
• +Zu Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score >9) liegen weder klinische noch pharmakokinetische Daten vor.
• +Niereninsuffizienz
• +An Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) und Dialysepatienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) wurde eine Einzeldosis von 240 mg Emend verabreicht.
• +Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sank die AUC0-∞ von Gesamt-Aprepitant (ungebunden und proteingebunden) um 21% und die Cmax um 32% im Vergleich zu gesunden Probanden. Bei Dialysepatienten mit ESRD sank die AUC0-∞ von Gesamt-Aprepitant um 42% und die Cmax um 32%. Aufgrund mässiger Verringerung der Proteinbindung von Aprepitant bei Patienten mit Nierenerkrankungen wurde die AUC der pharmakologisch aktiven ungebundenen Substanz von Patienten mit Niereninsuffizienz gegenüber gesunden Probanden nicht signifikant verändert. Eine Hämodialyse, die 4 bzw. 48 Stunden nach der Einnahme durchgeführt wurde, hatte keine signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Aprepitant; weniger als 0,2% der Dosis wurden im Dialysat wiedergefunden.
• +Daher ist für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder Dialysepatienten mit ESRD keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Haltbarkeit
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Packungen mit 1 Kapsel zu 165 mg. [B]
• -März 2014.
• -EMD-WPC-062013/0869-CHE-2014-008865
• +Februar 2020.
• +WPC-MK0869-MF-042016-Deletion165mg/0869-CHE-2019-021412