• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Tabletten mit Bruchrille/teilbar: 20 mg Enalapril Maleat und 6 mg Hydrochlorothiazid.
• -Behandlung der leichten bis mittelschweren Hypertonie, die mit einer Monotherapie nicht ausreichend behandelt werden kann.
• +Epril Plus ist zur Behandlung der Hypertonie bei Patienten, für die eine Kombinationstherapie angebracht ist, indiziert.
• -Hypertonie
• -Die empfohlene Dosierung beträgt eine Tablette einmal täglich.
• +Der Dosierung von Epril Plus soll primär die Erfahrung mit Enalapril Maleat zugrunde liegen. Initial wird eine Tablette einmal täglich verabreicht.
• +Falls nötig, kann die Dosis auf zwei Tabletten einmal täglich erhöht werden.
• -Insbesondere bei Patienten mit Flüssigkeits- und/oder Salzmangel infolge Diuretikavorbehandlung kann es nach der Initialdosis von Epril Plus zu einer symptomatischen Hypotonie kommen. Daher soll die Diuretikatherapie 2-3 Tage vor Beginn einer Behandlung mit Epril Plus abgesetzt werden. Bei Patienten, die bereits gleichzeitig mit einem Diuretikum und ACE-Hemmer in mindestens denselben Wirkstoffdosen wie bei Epril Plus behandelt werden, kann die Umstellung auf Epril Plus Tabletten auch ohne Absetzen des Diuretikums erfolgen.
• +Eine symptomatische Hypotonie kann nach der ersten Dosis Epril Plus auftreten, besonders bei Patienten, die als Folge einer Diuretikavorbehandlung hypovolämisch oder hyponatriämisch sind. Die Diuretikatherapie sollte 2−3 Tage vor Beginn der Behandlung mit Epril Plus abgesetzt werden.
• -Da die Anfangsdosis von Enalapril bei mässiggradiger Niereninsuffizienz bei 2,5-5 mg liegt, ist Epril Plus für diese Patienten nicht geeignet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Thiazide können bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion als Diuretika nicht geeignet sein und bei einer Kreatininclearance von 30 ml/min oder weniger (d.h. einer mässigen oder schweren Niereninsuffizienz) sind sie unwirksam. Epril Plus sollte Patienten mit einer Kreatininclearance zwischen 30 und 80 ml/min nicht verabreicht werden, ausser die Titrierung der Einzelkomponenten habe die Notwendigkeit für die in der Kombinationstablette vorhandenen Dosierungen erwiesen.
• +Die in Monotherapie empfohlene Anfangsdosis beträgt bei leicht eingeschränkter Nierenfunktion 5–10 mg Enalapril Maleat (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen sind nicht belegt.
• +Anwendung in der Pädiatrie
• +Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen sind nicht geprüft.
• -In klinischen Studien war die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer gleichzeitigen Gabe von Enalapril Maleat und Hydrochlorothiazid bei älteren und jüngeren Hypertonikern ähnlich.
• +In den klinischen Studien zeigten gleichzeitig verabreichtes Enalapril und Hydrochlorothiazid bei alten und jüngeren Hypertonikern eine ähnliche Wirksamkeit und Verträglichkeit.
• -·Patienten mit hereditärem oder idiopathischem Angioödem oder bei denen sich unter einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ein angioneurotisches Ödem entwickelt hat
• +·Patienten mit hereditärem oder idiopathischem Angioödem oder bei denen sich unter einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ein angioneurotisches Ödem entwickelt hat.
• -·Zweites und drittes Trimester der Schwangerschaft (siehe auch Kapitel «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +·Zweites und drittes Trimester der Schwangerschaft (siehe auch Kapitel «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Hypotonie und Störungen des Elektrolyt- und Wasserhaushalts
• -Wie bei allen Antihypertensiva kann es bei einigen Patienten zu einer symptomatischen Hypotonie kommen. Die Patienten müssen auf die klinischen Zeichen von Störungen des Flüssigkeits- oder Elektrolytgleichgewichts, d.h. Volumenmangel, Hyponatriämie, hypochlorämische Alkalose, Hypomagnesiämie oder Hypokaliämie hin beobachtet werden; diese können bei hinzukommendem Durchfall oder Erbrechen auftreten. In solchen Situationen ist eine Hypotonie möglich. Bei diesen Patienten sollten periodisch die Serumelektrolyte bestimmt werden.
• -Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen oder cerebrovaskulären Erkrankungen geboten, da ein übermässig starker Blutdruckabfall zu einem Myokardinfarkt oder zu einem cerebrovaskulären Vorfall führen kann.
• -Bei Auftreten einer Hypotonie sollte der Patient hingelegt werden und gegebenenfalls eine intravenöse Infusion mit 0,9%iger NaCl-Lösung erhalten. Ein vorübergehender Blutdruckabfall stellt für die weitere Behandlung keine Kontraindikation dar. Die Therapie kann nach der Wiederherstellung eines ausreichenden Blutvolumens und Blutdrucks bei erniedrigter Dosierung wieder aufgenommen werden oder eine der Einzelkomponenten kann allein eingesetzt werden.
• +Hypotonie und Elektrolyt-/Flüssigkeitsgleichgewicht
• +Eine symptomatische Hypotonie kann wie bei jeder antihypertensiven Therapie bei bestimmten Patienten auftreten. Diese kann jederzeit während der Behandlung auftreten. Die Patienten müssen auf die klinischen Zeichen von Störungen des Flüssigkeits- oder Elektrolytgleichgewichts, d.h. Volumenmangel, Hyponatriämie, hypochlorämische Alkalose, Hypomagnesiämie oder Hypokaliämie hin beobachtet werden; diese können bei hinzukommendem Durchfall oder Erbrechen auftreten. In solchen Situationen ist eine Hypotonie möglich. Bei diesen Patienten sollten periodisch die Serumelektrolyte bestimmt werden.
• +Patienten mit ischämischer Herzkrankheit oder cerebrovaskulärer Erkrankung sollen bei einer Behandlung besonders vorsichtig betreut werden, da ein übermässiger Blutdruckabfall zu einem Myokardinfarkt oder zu einem cerebrovaskulären Vorfall führen kann.
• +Falls eine Hypotonie auftritt, sollte der Patient liegend gelagert werden. Eventuell ist eine Volumenauffüllung mit Flüssigkeit per os oder mit physiologischer Kochsalzlösung intravenös erforderlich. Eine vorübergehende hypotone Reaktion stellt keine Kontraindikation zu einer zukünftigen Behandlung dar. Die Therapie kann nach der Wiederherstellung eines ausreichenden Blutvolumens und Blutdrucks bei erniedrigter Dosierung wieder aufgenommen werden oder eine der Einzelkomponenten kann allein eingesetzt werden.
• -Epril Plus sollte Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≤80 ml/min) erst dann verabreicht werden, wenn die Dosistitration mit Enalapril ergeben hat, dass die im Kombinationspräparat enthaltene Enalaprildosis erforderlich ist (siehe «Dosierung/Anwendung»). Thiazide können für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion als Diuretika ungeeignet sein und sind bei einer Kreatinin-Clearance von 30 ml/min oder darunter (d.h. bei mässiggradiger bis schwerer Niereninsuffizienz) unwirksam.
• +Siehe unter «Dosierung bei Niereninsuffizienz».
• -Bei einigen Hypertonikern ohne Hinweise auf eine vorbestehende Nierenerkrankung kam es bei gleichzeitiger Gabe von Enalapril und einem Diuretikum im allgemeinen zu geringfügigen und vorübergehenden Blutharnstoff- und Serumkreatininanstiegen. Wenn dies auftritt, ist Epril Plus abzusetzen.
• -Bei einigen Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose bzw. Nierenarterienstenose bei Einzelniere traten unter einer Therapie mit ACE-Hemmern Anstiege von Blutharnstoff- und Serumkreatinin auf, die nach Therapieabbruch im allgemeinen reversibel waren.
• -Lebererkrankungen
• -Thiazide sind bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder progredienten Lebererkrankungen mit besonderer Vorsicht anzuwenden, da hier bereits geringfügige Änderungen des Flüssigkeits- und Elektrolytgleichgewichts ein Leberkoma auslösen können.
• -Metabolische und endokrine Wirkungen
• -Erfahrungen mit therapeutischen Dosen von Hydrochlorothiazid, die über der in Epril Plus enthaltenen Dosis liegen, weisen darauf hin, dass Thiazide die Glukosetoleranz beeinträchtigen, Cholesterin- und Triglyzeridspiegel erhöhen und Natrium-, Magnesium- und Kaliumspiegel im Serum vermindern können. In klinischen Studien mit 6 mg Hydrochlorothiazid wurden allerdings keine klinisch relevanten Wirkungen auf Glukose, Cholesterin, Triglyzeride, Natrium, Magnesium oder Kalium berichtet.
• -Bei bestimmten Patienten wurde eine Therapie mit Thiaziden mit Hyperurikämie und/oder Gicht in Zusammenhang gebracht. Diese Wirkung auf die Hyperurikämie scheint dosisabhängig zu sein und ist bei der in Epril Plus enthaltenen Dosis von 6 mg klinisch nicht relevant. Zusätzlich kann Enalapril die Harnsäureausscheidung im Urin steigern und somit die hyperurikämische Wirkung von Hydrochlorothiazid abschwächen.
• -Obwohl für Epril Plus keine Daten vorliegen, kann es unter einer Therapie mit Thiaziden zu einer Verminderung der Kalziumausscheidung im Urin kommen. Eine ausgeprägte Hyperkalzämie kann auch ein Hinweis auf einen verdeckten Hyperparathyreoidismus sein. Vor Durchführung von Nebenschilddrüsenfunktionstests sollten Thiazide daher abgesetzt werden.
• +Einige Hypertoniker ohne Zeichen eines vorbestehenden Nierenleidens wiesen unter einer Kombinationstherapie mit Enalapril und einem Diuretikum geringe und gewöhnlich vorübergehende Erhöhungen von Blutharnstoff und Serumkreatinin auf. Falls dies während der Therapie mit Epril Plus auftritt, so sollte die Verabreichung der Kombination unterbrochen werden.
• +Die Therapie kann eventuell mit einer reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden oder die Einzelsubstanzen können in angemessener Dosierung allein verwendet werden.
• +Bei gewissen Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Stenose der Arterie einer Einzelniere wurden erhöhte Blutharnstoff- und Serumkreatininwerte während der Behandlung mit ACE-Hemmern beobachtet. Diese Veränderungen erwiesen sich bei Abbruch der Behandlung üblicherweise als reversibel.
• +Leberleiden
• +Thiazide sollten bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion oder progressiver Lebererkrankung mit Vorsicht angewendet werden, da schon geringe Veränderungen des Flüssigkeits- und Elektrolytgleichgewichts ein Leberkoma auslösen können.
• +Chirurgie/Anästhesie
• +Bei Patienten, bei denen grössere chirurgische Eingriffe ausgeführt werden oder während einer Anästhesie mit hypotensiv wirkenden Narkosemitteln kann Enalaprilat die Angiotensin-II-Bildung, die infolge der kompensatorischen Reninfreisetzung sekundär erfolgt, blockieren. Wenn eine Hypotonie auftritt, welche diesem Mechanismus zugeschrieben wird, so kann sie durch eine Volumenexpansion korrigiert werden.
• +Metabolische und endokrine Wirkungen von Hydrochlorothiazid
• +Eine Behandlung mit Thiaziden kann die Glukosetoleranz beeinträchtigen. Die Dosierung von antidiabetischen Arzneimittel - inkl. Insulin - muss eventuell angepasst werden.
• +Thiazide können die Kalziumexkretion im Urin erniedrigen. Thiazide können eine leichte und vorübergehende Erhöhung des Serumkalziums bewirken. Eine ausgeprägte Hyperkalziämie kann auf einen versteckten Hyperparathyreoidismus hinweisen. Thiazide sollten vor einer Untersuchung der Parathyreoideafunktion abgesetzt werden.
• +Erhöhungen von Cholesterin- und Triglyzeridwerten können unter Umständen mit der Thiazidtherapie zusammenhängen; bei einer Dosis von 6 mg Thiazid, wie es Epril Plus enthält, wurden jedoch keine oder minimale Effekte beobachtet.
• +Bei gewissen Patienten kann unter einer Thiazidtherapie eine Hyperurikämie auftreten und/oder ein akuter Gichtanfall ausgelöst werden. Enalapril Maleat kann allerdings die Harnsäure im Urin erhöhen und so die hyperurikämische Wirkung von Hydrochlorothiazid abschwächen.
• +Aderhauterguss (chorioidale Effusion), akute Myopie und sekundäres Winkelverschlussglaukom
• +Sulfonamide sowie Sulfonamid-Derivate können eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu chorioidaler Effusion mit Gesichtsfeldausfall, vorübergehender Myopie und akutem Winkelverschlussglaukom führen kann. Die Symptome schliessen akut auftretenden Visusverlust oder Augenschmerzen ein und treten typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Therapiebeginn auf. Das unbehandelte Winkelverschlussglaukom kann zu permanentem Visusverlust führen. Die primäre Therapie besteht im unverzüglichen Absetzen des Arzneimittels. Falls der intraokuläre Druck erhöht bleibt, muss eine sofortige medizinische Behandlung oder ein operativer Eingriff erwogen werden. Risikofaktoren für die Entwicklung eines Winkelblockglaukoms können die Anamnese einer Sulfonamid- oder Penicillinallergie sein.
• -Über angioneurotische Ödeme im Gesicht, Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Kehlkopf wurde selten bei mit ACE-Hemmern behandelten Patienten, einschliesslich Enalapril Maleat, berichtet. Dies kann während der Therapie jederzeit auftreten. In solchen Fällen soll Epril Plus unverzüglich abgesetzt werden, und der Patient bis zur vollständigen Rückbildung der Symptome entsprechend überwacht werden. Sogar bei Patienten, bei denen die Schwellung nur die Zunge involviert, ohne Atemnot, benötigen unter Umständen eine verlängerte Beobachtung, da die Behandlung mit Antihistaminika und Kortikosteroiden ungenügend sein kann.
• -Sehr selten wurde über Todesfälle beim angioneurotischen Ödem im Zusammenhang mit Kehlkopfödem und Zungenödem berichtet. Bei Patienten, bei denen Zunge, Glottis oder Kehlkopf betroffen sind, ist es gut möglich, dass die Atemwege blockiert werden, insbesondere bei denjenigen Patienten, die eine Atemwegs-Operation hatten. Sind Zunge, Kehlkopf und Glottis betroffen, so sollten sofort adäquate therapeutische Massnahmen ergriffen werden, welche die subkutane Injektion einer Lösung von Adrenalin 1:1000 (0,3 ml bis 0,5 ml) und/oder Massnahmen zur Sicherstellung eines offenen Atemwegs einschliessen können. Der Patient sollte medizinisch streng überwacht werden.
• -Bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe, die ACE-Hemmer erhielten, wurde über eine höhere Inzidenz von Angioödemen im Vergleich zu nicht-schwarzen Patienten berichtet.
• -Patienten mit ACE-Hemmer-therapieunabhängigem Angioödem in der Anamnese (z.B. im Rahmen einer Therapie mit Angiotenisin-II-Rezeptor Antagonisten) können unter einer Therapie mit ACE-Hemmern ein höheres Angioödemrisiko haben (siehe «Kontraindikationen»).
• +Bei Patienten, die mit ACE-Hemmern - Enalapril Maleat eingeschlossen - behandelt wurden, sind selten angioneurotische Ödeme des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen, Zunge, Glottis und/oder des Larynx beobachtet worden. Enalapril Maleat sollte in diesen Fällen sofort abgesetzt werden und der Patient sorgfältig überwacht und nicht entlassen werden, bis die Schwellung verschwunden ist. Sogar Patienten, bei denen die Schwellungen nur die Zunge involviert, ohne Atemnot, benötigen unter Umständen eine verlängerte Beobachtung, da die Behandlung mit Antihistaminen und Kortikosteroiden ungenügend sein kann.
• +Sehr selten wurde über Todesfälle beim angioneurotischen Ödem im Zusammenhang mit Larynxödem und Zungenödem berichtet. Bei Patienten, bei denen Zunge, Glottis oder Larynx betroffen sind, ist es gut möglich, dass die Atemwege blockiert werden, insbesondere bei denjenigen Patienten, die eine Atemwegs-Operation hatten. Sind Zunge, Larynx oder Glottis betroffen, so sollten sofort adäquate therapeutische Massnahmen ergriffen werden, welche die subkutane Injektion einer Lösung von Adrenalin 1:1000 (0,3 ml bis 0,5 ml) und/oder Massnahmen zur Sicherstellung eines offenen Atemwegs einschliessen können. Der Patient sollte medizinisch streng überwacht werden.
• +Bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe, die ACE-Hemmer erhielten, wurde über eine höhere Inzidenz von Angioödem im Vergleich zu nicht-schwarzen Patienten berichtet.
• +Patienten, welche ein Angioödem ohne Zusammenhang mit einer ACE-Hemmer-Therapie (z.B. im Rahmen einer Therapie mit Angiotensin-II-Rezeptor Antagonisten) in ihrer Anamnese aufweisen, könnten einem höheren Risiko ausgesetzt sein, dass durch die Therapie mit einem ACE-Hemmer ein Angioödem ausgelöst würde (siehe auch «Kontraindikationen»).
• -Bei Patienten, die Thiazide erhalten, können sowohl mit als auch ohne anamnestisch bekannte Allergien oder Asthma bronchiale Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten.
• -Unter Thiaziden wurde über eine Exazerbation oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes berichtet.
• +Bei Patienten, die Thiazide erhalten, können Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten mit oder ohne Allergien oder Bronchialasthma in der Anamnese.
• +Unter Thiazidbehandlung wurde eine Verschlimmerung oder Aktivierung des systemischen Lupus erythematodes beobachtet.
• -Die Anwendung von Epril Plus ist bei dialysepflichtigen Patienten nicht angezeigt. Bei Patienten, die mit «High-Flux»-Membranen (z.B. AN69®) dialysiert und gleichzeitig mit einem ACE-Hemmer behandelt worden sind, wurden anaphylaktoide Reaktionen beobachtet. Bei diesen Patienten sollten andere Membrantypen oder ein Antihypertonikum einer anderen Substanzklasse in Betracht gezogen werden.
• +Die Anwendung von Epril Plus ist nicht indiziert für Patienten, die wegen Niereninsuffizienz dialysiert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten, die mit «High-flux»-Membranen (z.B. AN69®) dialysiert und gleichzeitig mit einem ACE-Hemmer behandelt worden sind, wurden anaphylaktische Reaktionen beobachtet. Bei diesen Patienten sollten andere Membrantypen oder ein Antihypertonikum einer anderen Substanzklasse in Betracht gezogen werden.
• -Chirurgie/Anästhesie
• -Bei grosschirurgischen Eingriffen oder während der Anästhesie mit Mitteln, die eine Hypotonie bewirken, blockiert Enalapril die Angiotensin-II-Bildung, die Renin-Freisetzung sekundär ausgleichend. Eine Hypotonie, bei der dieser Mechanismus als Ursache angenommen wird, kann durch Volumenexpansion korrigiert werden.
• -Risikofaktoren für das Auftreten einer Hyperkaliämie sind Nierenisuffizienz, Diabetes mellitus und die gleichzeitige Verwendung von kaliumsparenden Diuretika (z.B. Spironolacton, Epleneron, Triamteren oder Amilorid), Kaliumzusätzen, Kalium enthaltenden Salzen oder andere Arzneimittel, die das Serumkalium erhöhen können (z.B. Trimethoprim-haltige Arzneimittel).
• -Die Einnahme von Kaliumzusätzen, kaliumsparenden Wirkstoffen, Kalium enthaltenden Salzen oder andere Arzneimittel, die das Serumkalium erhöhen können, kann besonders bei Patienten mit beeinträchtiger Nierenfunktion zu einem signifikanten Anstieg des Serumkaliums führen. Hyperkaliämie kann schwerwiegende, manchmal tödliche, Arrhythmien bewirken.
• +Risikofaktoren für das Auftreten einer Hyperkaliämie sind Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus und die gleichzeitige Verwendung von kaliumsparenden Diuretika (z.B. Spironolacton, Eplerenon, Triamteren oder Amilorid), Kaliumzusätzen, Kalium enthaltenden Salzen oder andere Arzneimittel, die das Serumkalium erhöhen können (z.B. Trimethoprim-haltige Arzneimittel).
• +Die Einnahme von Kaliumzusätzen, kaliumsparenden Wirkstoffen, Kalium enthaltenden Salzen oder andere Arzneimittel, die das Serumkalium erhöhen können, kann besonders bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion zu einem signifikanten Anstieg des Serumkaliums führen. Hyperkaliämie kann schwerwiegende, manchmal tödliche, Arrhytmien bewirken.
• -Es wurde gezeigt, dass die Kombination von Enalapril Maleat mit anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln wie Betablockern, Methyldopa oder Kalziumantagonisten die blutdrucksenkende Wirkung verbessert.
• +Die Kombination von Enalapril Maleat mit anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln wie Betablockern, Methyldopa oder Kalziumantagonisten hat eine Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung gezeigt.
• -Der Kaliumspiegel im Serum bleibt unter einer Behandlung mit Epril Plus im allgemeinen im Normbereich.
• -Die gleichzeitige Einnahme von Kaliumzusätzen, kaliumsparenden Wirkstoffen, Kalium enthaltende Salzen oder andere Arzneimittel, die das Serumkalium erhöhen können (z.B. Trimethoprim-haltige Arzneimittel), können besonders bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion zu einem signifikanten Anstieg des Serumkaliums führen. Falls die gleichzeitige Verwendung von Epril Plus und eine der oben erwähnten Wirksubstanzen angezeigt ist, so sollten diese mit Vorsicht verwendet werden und das Serumkalium sollte regelmässig kontrolliert werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» – «Hyperkaliämie»).
• +Die kaliumausschwemmende Wirkung der Thiaziddiuretika wird üblicherweise durch Enalapril gemildert. Das Serumkalium bleibt normalerweise im Normbereich.
• +Die gleichzeitige Einnahme von Kaliumzusätzen, kaliumsparenden Wirkstoffen, Kalium enthaltenden Salzen oder andere Arzneimittel, die das Serumkalium erhöhen können (z.B. Trimethoprim-haltige Arzneimittel), kann besonders bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion zu einem signifikanten Anstieg des Serumkaliums führen. Falls die gleichzeitige Verwendung von Epril Plus und eine der oben erwähnten Wirksubstanzen angezeigt ist, so sollten diese mit Vorsicht verwendet werden und das Serumkalium sollte regelmässig kontrolliert werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» – «Hyperkaliämie»).
• -Lithium sollte im allgemeinen nicht zusammen mit Diuretika oder ACE-Hemmern gegeben werden, da diese die renale Lithiumclearance herabsetzen und dadurch ein grosses Risiko einer Lithiumtoxizität entsteht.
• -Vor Einnahme von Lithiumpräparaten zusammen mit Epril plus ist daher die entsprechende Packungsbeilage zu beachten.
• +Lithium sollte im Allgemeinen nicht zusammen mit Diuretika oder ACE-Hemmern gegeben werden, da diese die renale Lithiumclearance herabsetzen und dadurch ein grosses Risiko einer Lithiumtoxizität entsteht.
• +Bevor Lithiumpräparate zusammen mit Epril Plus verwendet werden, sollten deren Verschreibungsinformationen konsultiert werden.
• -Nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel, inklusive selektiver Cyclooxygenase-2 Hemmer (COX-2 Hemmer), können die Wirkung von Diuretika und anderen antihypertensiven Arzneimitteln reduzieren. Deshalb kann der antihypertensive Effekt von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und ACE-Hemmer durch NSAIDs inklusive COX-2 Hemmern reduziert werden.
• -Bei einigen Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion (z.B. ältere Patienten oder Patienten mit Volumenverminderung, inklusive Patienten unter Diuretikatherapie), die mit nicht-steroidalen Entzündungshemmern inklusive Cyclooxygenase-2 Hemmern behandelt werden, kann die gleichzeitige Verabreichung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder ACE-Hemmern zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion führen, inklusive möglichem akutem Nierenversagen. Diese Effekte sind gewöhnlich reversibel. Deshalb sollte die Kombination bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden.
• +Nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel, inklusive selektiver Cyclooxygenase-2 Hemmer (COX-2 Hemmer) können die Wirkung von Diuretika und anderen antihypertensiven Arzneimitteln reduzieren. Deshalb kann der antihypertensive Effekt von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder ACE-Hemmern durch NSAIDs inklusive COX-2 Hemmer reduziert werden.
• +Bei einigen Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion (z.B. ältere Patienten oder Patienten mit Volumenverminderung, inklusive Patienten unter Diuretikatherapie), die mit nicht-steroidalen Entzündungshemmern inklusive selektiven Cyclooxygenase-2 Hemmern behandelt werden, kann die gleichzeitige Verabreichung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder ACE-Hemmern zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion führen, inklusive möglichem akutem Nierenversagen. Diese Effekte sind gewöhnlich reversibel. Deshalb sollte die Kombination bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden.
• -Nicht depolarisierend wirkende Muskelrelaxantien
• -Thiazide können das Ansprechen auf Tubocurarin erhöhen.
• +Nicht depolarisierende Muskelrelaxantien
• +Thiazide können die Ansprechrate auf Tubocurarin verstärken.
• -Über nitritoide Reaktionen (die Symptome umfassen Erröten des Gesichtes, Übelkeit, Erbrechen und Hypotension) wurde selten berichtet bei Patienten, die gleichzeitig mit injizierter Goldlösung (Natriumaurothiomalat) und ACE Inhibitoren, einschliesslich Enalapril, behandelt wurden.
• -Mammalian target of rapamycin (mTOR)-Hemmer
• +Über nitritoide Reaktionen (die Symptome umfassen Erröten des Gesichtes, Übelkeit, Erbrechen und Hypotension) wurde selten berichtet bei Patienten, die gleichzeitig mit injizierter Goldlösung (Natriumaurothiomalat) und ACE-Inhibitoren, einschliesslich Enalapril, behandelt wurden.
• +Mammalian Target of Rapamycin (mTOR)-Hemmer
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -In einer publizierten retrospektiven epidemiologischen Studie schien es, dass Kinder, deren Mütter während dem ersten Trimester der Schwangerschaft mit ACE Inhibitoren behandelt wurden, ein höheres Risiko (relatives Risiko = 2,71, 95%-Konfidenz-Intervall: 1,72–4,27) für schwerwiegende kongenitale Missbildungen aufwiesen im Vergleich zu Kindern, deren Mütter während dem ersten Trimester der Schwangerschaft keine Exposition gegenüber ACE Inhibitoren hatten. Die Anzahl der Fälle von Missbildungen ist klein und die Ergebnisse dieser Studie konnten bisher nicht wiederholt werden.
• +In einer publizierten retrospektiven epidemiologischen Studie schien es, dass Kinder, deren Mütter während dem ersten Trimester der Schwangerschaft mit ACE-Inhibitoren behandelt wurden, ein höheres Risiko (relatives Risiko = 2,71, 95%-Konfidenz-Intervall: 1,72–4,27) für schwerwiegende kongenitale Missbildungen aufwiesen im Vergleich zu Kindern, deren Mütter während dem ersten Trimester der Schwangerschaft keine Exposition gegenüber ACE-Inhibitoren hatten. Die Anzahl der Fälle von Missbildungen ist klein und die Ergebnisse dieser Studie konnten bisher nicht wiederholt werden.
• -Bei der Mutter wurde über Oligohydramnie berichtet, die wahrscheinlich im Zusammenhang mit einem vermindertem Plasmavolumen und einer erniedrigten fetalen Nierenfunktion steht und die Kontrakturen der Gliedmassen sowie kraniofaziale Missbildungen und die Entwicklung hypoplastischer Lungen nach sich ziehen kann. In jenen sehr seltenen Ausnahmefällen, wo der Arzt dennoch den Einsatz eines ACE-Hemmers in der Schwangerschaft erwägt (weil andere Präparate ungenügend wirksam oder kontraindiziert sind) muss die Patientin über die potentielle Gefährdung des Fetus in Kenntnis gesetzt werden.
• -Eine routinemässige Anwendung von Diuretika bei sonst gesunden Schwangeren wird nicht empfohlen, da Mutter und Fetus einem unnötigen Risiko ausgesetzt werden, einschliesslich fetalen oder neonatalen Ikterus, Thrombozytopenie und möglicherweise anderen bei Erwachsenen aufgetretenen Nebenwirkungen.
• -In den seltenen Fällen, in denen eine Behandlung mit Epril Plus während der Schwangerschaft für unumgänglich gehalten wird, sind laufend Ultraschalluntersuchungen zur Beurteilung der intraamniotischen Verhältnisse durchzuführen. Wird eine Oligohydramnie festgestellt, ist Epril Plus abzusetzen, es sei denn, es besteht eine vitale Indikation bei der Mutter. Allerdings sollten sich sowohl die Patientin als auch die Ärzte darüber im klaren sein, dass eine Oligohydramnie oft erst diagnostiziert wird, wenn beim Feten bereits irreversible Schädigungen vorhanden sind.
• -Säuglinge, deren Mütter mit Epril Plus behandelt wurden, sollten sorgfältig hinsichtlich des Auftretens von Hypotonie, Oligurie und Hyperkaliämie überwacht werden. Das plazentagängige Enalapril konnte mit einigem klinischen Erfolg durch Peritonealdialyse aus dem Neugeborenenkreislauf entfernt werden und könnte theoretisch auch durch eine Austauschtransfusion entfernt werden. Zur Möglichkeit einer Entfernung des ebenfalls plazentagängigen Hydrochlorothiazids aus dem Neugeborenenkreislauf liegen keine Erfahrungen vor.
• +Bei der Mutter wurde über Oligohydramnie berichtet, die wahrscheinlich im Zusammenhang mit einer erniedrigten fetalen Nierenfunktion steht und die Kontrakturen der Gliedmassen sowie kraniofaziale Missbildungen und die Entwicklung hypoplastischer Lungen nach sich ziehen kann. In jenen sehr seltenen Ausnahmefällen, wo der Arzt dennoch den Einsatz eines ACE-Hemmers in der Schwangerschaft erwägt (weil andere Präparate ungenügend wirksam oder kontraindiziert sind) muss die Patientin über die potentielle Gefährdung des Fetus in Kenntnis gesetzt werden.
• +Eine routinemässige Behandlung sonst gesunder schwangerer Frauen mit Diuretika ist nicht angebracht und setzt Mutter und Fetus einem unnötigen Risiko aus, einschliesslich fetaler oder neonataler Ikterus, Thrombozytopenie und möglicherweise andere Nebenwirkungen, die bei Erwachsenen beobachtet werden.
• +In jenen sehr seltenen Fällen, wo der Einsatz eines ACE-Hemmers während der Schwangerschaft unumgänglich ist, sollten in regelmässigen Abständen Ultraschalluntersuchungen durchgeführt werden, um intraamniotische Veränderungen zu beurteilen. Falls eine Oligohydramnie festgestellt wird, sollte Epril Plus abgesetzt werden, ausser wenn die Therapie für die Mutter als lebenserhaltend erachtet wird. Arzt und Patient sollten sich aber bewusst sein, dass eine Oligohydramnie auftreten kann, wenn der Fetus schon irreversible Dauerschäden hat.
• +Neugeborene, deren Mütter Epril Plus während der Schwangerschaft eingenommen haben, sollten sorgfältig bezüglich Hypotonie, Oligurie und Hyperkaliämie überwacht werden. Enalapril, das die Placentarschranke passiert, wurde z.T. erfolgreich durch Peritonealdialyse aus dem Neugeborenen-Kreislauf entfernt. Theoretisch könnte dies auch durch eine Austauschtransfusion erreicht werden. Es gibt keine Erfahrung mit der Entfernung von Hydrochlorothiazid aus dem Neugeborenen-Kreislauf, welches ebenfalls die Placentarschranke passiert.
• -Sowohl Enalapril als auch Thiazide treten in die Muttermilch über. Wird eine Behandlung mit Epril Plus für erforderlich gehalten, sollte abgestillt werden.
• +Sowohl Enalapril wie auch Thiazide werden in die Muttermilch ausgeschieden. Ist der Einsatz des Arzneimittels zwingend, soll abgestillt werden.
• +Epril Plus
• +
• -Sehr selten: Syndrom der inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH).
• +Sehr selten: Syndrom der inadäquation Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH).
• -Störungen des Nervensystems und psychiatrische Störungen
• -Häufig: Schlaflosigkeit, Parästhesien, Kopfschmerzen, Schwindel, Synkope, Abschwächung der Libido.
• +Störungen des Nervensystems und Psychiatrische Störungen
• +Häufig: Schlaflosigkeit, Parästhesien, Kopfschmerzen, Synkope, Abschwächung der Libido, Schwindel.
• -* Wenn die gesamte klinische Studienerfahrung bezüglich Enalapril betrachtet wird (dies beinhaltet die «SOLVD Treatment and Prevention Trials» bei Patienten mit signifikanter links-ventrikulärer Dysfunktion), so sind die unerwünschten Wirkungen mit einer Häufigkeit von «sehr häufig» Schwindel (30,6%), verschwommenes Sehen (12,6%), Husten (20,4%), Nausea (12,6%) und Asthenie (31,4%). In den Studien mit hypertensiven Patienten ist die Häufigkeit jedoch sehr viel niedriger: verschwommenes Sehen (0,17%), gelegentlich; Schwindel (4,3%), Husten (1,3%), Brechreiz (1,4%) und Müdigkeit/Asthenie (3,0%), häufig.
• +* Wenn die gesamte klinische Studienerfahrung bezüglich Enalapril betrachtet wird (dies beinhaltet die «SOLVD Treatment and Prevention Trials» bei Patienten mit signifikanter links-ventrikulärer Dysfunktion), so sind die unerwünschten Wirkungen mit einer Häufigkeit von «sehr häufig» Schwindel (30,6%), verschwommenes Sehen (12,6%), Husten (20,4%), Brechreiz (12,6%) und Asthenie (31,4%). In den Studien mit hypertensiven Patienten ist die Häufigkeit jedoch sehr viel niedriger: verschwommenes Sehen (0,17%), gelegentlich; Schwindel (4,3%), Husten (1,3%), Brechreiz (1,4%) und Müdigkeit/Asthenie (3,0%), häufig.
• -Störungen des Nervensystems und psychische Störungen
• +Störungen des Nervensystems und Psychiatrische Störungen
• -Gelegentlich: orthostatische Hypotonie, Palpitationen, Erröten.
• +Gelegentlich: Orthostatische Hypotonie, Palpitationen, Erröten.
• -Gelegentlich: Muskelkrämpfe, Gicht.
• +Gelegentlich: Muskelkrämpfe.
• -Sehr selten: hypochlorämische Alkalose.
• -Störungen des Nervensystems und psychiatrische Störungen
• +Sehr selten: Hypochlorämische Alkalose.
• +Störungen des Nervensystems und psychische Störungen
• +Aderhauterguss (chorioidale Effusion) (Häufigkeit unbekannt).
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Es steht keine spezielle Information für die Behandlung einer Überdosierung mit Epril Plus zur Verfügung. Die Therapie ist symptomatisch und unterstützend. Die Behandlung mit Epril Plus soll abgebrochen und der Patient engmaschig überwacht werden. Die vorgeschlagenen Massnahmen schliessen ein: Auslösung von Erbrechen (bei kurz zurückliegender Einnahme), Korrektur einer Dehydratation, Elektrolytentgleisung und Hypotonie mit anerkannten Massnahmen.
• +Zur Behandlung einer Überdosierung durch Epril Plus stehen keine spezifischen Informationen zur Verfügung. Die Therapie ist symptomatisch und stützend. Die Behandlung mit Epril Plus sollte unterbrochen und der Patient sorgfältig überwacht werden. Zu den vorgeschlagenen Massnahmen gehören Einleitung von Erbrechen, falls die Einnahme kurz zurückliegt und die Korrektur von Dehydratation, Elektrolytstörungen und Hypotonie mit den bewährten Methoden.
• -Enalaprilat kann durch Hämodialyse aus dem systemischen Kreislauf entfernt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» - «Patienten unter Hämodialyse»).
• +Enalaprilat kann mittels Hämodialyse aus dem Kreislauf entfernt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» - «Patienten unter Hämodialyse»).
• -Die häufigsten beobachteten Anzeichen und Symptome sind Elektrolytverluste (Hypokaliämie, Hypochlorämie, Hyponatriämie) und Dehydratation infolge exzessiver Diurese. Bei gleichzeitiger Einnahme von Digitalis können Herzrhythmusstörungen durch die Hypokaliämie verstärkt werden.
• +Die am häufigsten beobachteten Zeichen und Symptome beruhen auf dem Elektrolytmangel (Hypokaliämie, Hypochlorämie, Hyponatriämie) und der Dehydratation infolge der übermässigen Diurese. Wenn gleichzeitig Digitalis verabreicht wurde, kann die Hypokaliämie die Herzarrhythmien verstärken.
• -ATC-Code: C09BA02
• -Epril Plus (Enalapril Maleat und Hydrochlorothiazid) ist eine Kombination aus einem ACE-Hemmer (Enalapril Maleat) und einem Diuretikum (Hydrochlorothiazid).
• -Epril Plus enthält 20 mg Enalapril Maleat und 6 mg Hydrochlorothiazid. Epril Plus ist blutdrucksenkend und diuretisch wirksam. Enalapril Maleat und Hydrochlorothiazid wurden sowohl monotherapeutisch als auch gemeinsam in der Behandlung der Hypertonie eingesetzt. Obwohl es unter 6 mg Hydrochlorothiazid alleine noch zu keiner im Vergleich zu Plazebo klinisch signifikanten Blutdrucksenkung kommt, wird bei Kombination von 6 mg Hydrochlorothiazid mit Enalapril eine klinisch synergistische Wirkung auf den Blutdruck erzielt. Die blutdrucksenkende Wirkung von Epril Plus ist signifikant grösser als jene unter alleiniger Gabe von Enalapril. Darüber hinaus hält die blutdrucksenkende Wirkung von Epril Plus mindestens 24 h lang an.
• -Enalapril Maleat und Hydrochlorothiazid haben ähnliche Halbwertszeiten (siehe «Pharmakokinetik»).
• +ATC-Code
• +C09BA02
• +Wirkungsmechanismus
• -Hydrochlorothiazid ist ein Diuretikum und Antihypertonikum, das einen Anstieg der Plasma-Renin-Aktivität bewirkt. Der Mechanismus der blutdrucksenkenden Wirkung der Thiazide ist nicht bekannt. Hydrochlorothiazid hat im allgemeinen keine Wirkung auf den normalen Blutdruck.
• -Nicht-melanozytäre Malignome der Haut (NMSC): Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid (HCTZ)-Exposition und NMSC-Entwicklung beobachtet. Eine Studie schloss eine Population aus 71'553 BCC-Fällen und 8'629 SCC-Fällen sowie 1'430'883 bzw. 172'462 entsprechenden Kontrollen ein. Eine starke HCTZ-Exposition (kumulative Dosis ≥50'000 mg) war mit einer bereinigten Odds Ratio (OR) von 1,29 (95%-KI: 1,23–1,35) für BCC bzw. 3,98 (95%-KI: 3,68–4,31) für SCC assoziiert. Eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung wurde sowohl für BCC als auch für SCC beobachtet. Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen HCTZ-Exposition und Lippenkarzinom (SCC): 633 Fälle von Lippenkarzinomen wurden mit 63'067 entsprechenden Kontrollen mittels der «Risk Set Sampling»-Strategie verglichen. Eine kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung wurde mit einem Anstieg der bereinigten OR von 2,1 (95%-KI: 1,7–2,6) auf 3,9 (95%-KI: 3,0–4,9) bei hoher kumulativer Dosis (≥25'000 mg) und auf 7,7 (95%-KI: 5,7–10,5) bei der höchsten kumulativen Dosis gezeigt (≥100'000 mg). (Siehe auch Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Hydrochlorothiazid ist ein Diuretikum und Antihypertonikum, das einen Anstieg der Plasma-Renin-Aktivität bewirkt. Der Mechanismus der blutdrucksenkenden Wirkung der Thiazide ist nicht bekannt. Hydrochlorothiazid hat im Allgemeinen keine Wirkung auf den normalen Blutdruck.
• +Pharmakodynamik
• +Epril Plus (Enalapril Maleat und Hydrochlorothiazid) ist eine Kombination aus einem ACE-Hemmer (Enalapril Maleat) und einem Diuretikum (Hydrochlorothiazid).
• +Epril Plus enthält 20 mg Enalapril Maleat und 6 mg Hydrochlorothiazid. Epril Plus ist blutdrucksenkend und diuretisch wirksam. Enalapril Maleat und Hydrochlorothiazid wurden sowohl monotherapeutisch als auch gemeinsam in der Behandlung der Hypertonie eingesetzt. Die antihypertensive Wirkung der beiden Wirksubstanzen ist additiv und hält während mindestens 24 h an. Die blutdrucksenkende Wirkung von Epril Plus ist signifikant grösser als jene unter alleiniger Gabe von Enalapril oder Hydrochlorothiazid.
• +Enalapril Maleat und Hydrochlorothiazid haben ähnliche Halbwertszeiten (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Nicht-melanozytäre Malignome der Haut (NMSC)
• +Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid (HCTZ)-Exposition und NMSC-Entwicklung beobachtet. Eine Studie schloss eine Population aus 71'553 BCC-Fällen und 8'629 SCC-Fällen sowie 1'430'883 bzw. 172'462 entsprechenden Kontrollen ein. Eine starke HCTZ-Exposition (kumulative Dosis ≥50'000 mg) war mit einer bereinigten Odds Ratio (OR) von 1,29 (95%-KI: 1,23–1,35) für BCC bzw. 3,98 (95%-KI: 3,68–4,31) für SCC assoziiert. Eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung wurde sowohl für BCC als auch für SCC beobachtet. Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen HCTZ-Exposition und Lippenkarzinom (SCC): 633 Fälle von Lippenkarzinomen wurden mit 63'067 entsprechenden Kontrollen mittels der «Risk Set Sampling»-Strategie verglichen. Eine kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung wurde mit einem Anstieg der bereinigten OR von 2,1 (95%-KI: 1,7–2,6) auf 3,9 (95%-KI: 3,0–4,9) bei hoher kumulativer Dosis (≥25'000 mg) und auf 7,7 (95%-KI: 5,7–10,5) bei der höchsten kumulativen Dosis gezeigt (≥100'000 mg). (Siehe auch Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Klinische Wirksamkeit
• +Nicht zutreffend.
• +
• -Enalapril Maleat
• +Enalapril Maleat
• +Hydrochlorothiazid
• +Die Bioverfügbarkeit von Hydrochlorothiazid-Tabletten beträgt ungefähr 70%. Nach oraler Einnahme einer Einzeldosis von 12,5, 25, 50 und 75 mg werden mittlere Maximalkonzentrationen im Plasma von 70, 142, 260 und 376 ng/ml durchschnittlich nach 2 Stunden erreicht. Innerhalb des therapeutischen Dosierungsbereichs ist die systemische Verfügbarkeit von Hydrochlorothiazid proportional zur Dosis.
• +Enalapril Maleat
• +Hydrochlorothiazid
• +Hydrochlorothiazid passiert die Plazentarschranke, nicht aber die Blut-Hirn-Schranke.
• +Enalapril Maleat
• +
• -Elimination
• -Die Ausscheidung erfolgt primär durch die Nieren. Die Hauptkomponenten im Urin sind Enalaprilat, entsprechend ca. 40% der verabreichten Dosis und unverändertes Enalapril.
• -Absorption und Distribution
• -Die Bioverfügbarkeit von Hydrochlorothiazid-Tabletten beträgt ungefähr 70%. Nach oraler Einnahme einer Einzeldosis von 12.5, 25, 50 und 75 mg werden mittlere Maximalkonzentrationen im Plasma von 70, 142, 260 und 376 ng/ml durchschnittlich nach 2 Stunden erreicht. Innerhalb des therapeutischen Dosierungsbereichs ist die systemische Verfügbarkeit von Hydrochlorothiazid proportional zur Dosis.
• -Metabolismus
• -Wenn die Plasmaspiegel mindestens 24 Stunden lang verfolgt werden, ergibt sich eine Plasmahalbwertszeit zwischen 5,6 und 14,8 Stunden. Mindestens 61% der oralen Dosis werden innert 24 Stunden unverändert ausgeschieden. Hydrochlorothiazid passiert die Plazentarschranke, nicht aber die Blut-Hirn-Schranke.
• +Enalapril Maleat
• +Die Ausscheidung erfolgt primär durch die Nieren. Die Hauptkomponenten im Urin sind Enalaprilat, entsprechend ca. 40% der verabreichten Dosis und unverändertes Enalapril.
• +Hydrochlorothiazid
• +Wenn die Plasmaspiegel mindestens 24 Stunden lang verfolgt werden, ergibt sich eine Plasmahalbwertszeit zwischen 5,6 und 14,8 Stunden. Mindestens 61% der oralen Dosis werden innert 24 Stunden unverändert ausgeschieden.
• -Akute und chronische Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf relevante Toxizität und Studien auf Mutagenität und Kanzerogenität wiesen auf keine Risiken für den Menschen hin. ACE Hemmer wirken nachweislich fetotoxisch, wenn sie im 2. oder 3. Trimester verabreicht werden (vergleiche «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Akute und chronische Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf relevante Toxizität und Studien auf Mutagenität und Kanzerogenität wiesen auf keine Risiken für den Menschen hin. ACE Hemmer wirken nachweislich fötotoxisch, wenn sie im 2. oder 3. Trimenon verabreicht werden (vgl. «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -«High-Flux»-Dialyse-Filter: siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +«Highflux»-Dialyse-Filter: siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -In der Originalverpackung, nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern lagern.
• +In der Originalverpackung, nicht über 30°C und ausser Reichweite von Kindern lagern.
• -56480 (Swissmedic).
• +56480 (Swissmedic)
• -Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.
• +Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz
• -Dezember 2018.
• +Oktober 2020