• -Pulver, Lösungsmittel und Matrix zur Herstellung einer Matrix zur Implantation.
• -1 Durchstechflasche Pulver enthält 12 mg Dibotermin alfa. Nach Rekonstitution enthält InductOs 1,5 mg/ml Dibotermin alfa.
• +Pulver, Lösungsmittel und Matrix zur Herstellung einer Matrix zur Implantation.
• +1 Durchstechflasche Pulver enthält 4 mg (4 mg-Packung) oder 12 mg (12 mg-Packung) Dibotermin alfa. Nach Rekonstitution enthält InductOs 1,5 mg/ml Dibotermin alfa.
• -Die Anweisungen zur Zubereitung der Matrix zur Implantation müssen genau beachtet werden, und die für die vorgesehene Indikation geeignete Menge InductOs muss verwendet werden.
• -InductOs wird unmittelbar vor dem Gebrauch hergestellt. InductOs sollte nicht in Konzentrationen von über 1,5 mg/ml verwendet werden (siehe „Überdosierung“).
• +InductOs muss unter genauer Befolgung der Anweisungen zur Zubereitung verwendet werden (siehe „Sonstige Hinweise – Hinweise für die Handhabung“).
• +Die geeignete Dosis ergibt sich aus dem Volumen der für die vorgesehene Indikation benötigten durchfeuchteten Matrix. Wenn aufgrund des chirurgischen Erscheinungsbilds nur ein Teil des Produkts benötigt wird, sollte die durchfeuchtete Matrix auf die gewünschte Grösse zugeschnitten werden; der nicht verwendete Teil muss entsorgt werden.
• +Dosiertabelle für InductOs (4 mg-Packung)
• +InductOs durchfeuchtete Matrizen (4 mg-Packung) Abmessungen der durchfeuchteten Matrix Volumen der durchfeuchteten Matrix Konzentration der durchfeuchteten Matrix Dosis Dibotermin alfa
• +1 Matrix 2,5 cm x 5 cm 1,3 cm3 1,5 mg/cm3 2 mg
• +2 Matrizen 2 x (2,5 cm x 5 cm) 2,7 cm3 1,5 mg/cm3 4 mg
• +
• +Dosiertabelle für InductOs (12 mg-Packung)
• +Teil der InductOs durchfeuchteten Matrix (12 mg-Packung) Abmessungen der durchfeuchteten Matrix Volumen der durchfeuchteten Matrix Konzentration der durchfeuchteten Matrix Dosis Dibotermin alfa
• +1/6 der Matrix 2,5 cm x 5 cm 1,3 cm3 1,5 mg/cm3 2 mg
• +1/3 der Matrix 2,5 cm x 10 cm 2,7 cm3 1,5 mg/cm3 4 mg
• +2/3 der Matrix 5 cm x 10 cm 5,3 cm3 1,5 mg/cm3 8 mg
• +Vollständige Matrix 7,5 cm x 10 cm 8 cm3 1,5 mg/cm3 12 mg
• +
• +InductOs wird unmittelbar vor dem Gebrauch hergestellt.
• +Das Arzneimittel wird als Implantation angewendet.
• +InductOs sollte nicht in Konzentrationen von über 1,5 mg/ml verwendet werden (siehe „Überdosierung“).
• -Es wurden keine Studien an Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion durchgeführt.
• -Anweisungen für den Gebrauch bei Operationen zur anterioren Lendenwirbelfusion
• -InductOs darf bei dieser Indikation nicht alleine, sondern muss mit dem „LT-CAGE Kegelförmige Instrumentation für Fusionen des lumbalen Rückgrats“ angewendet werden.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit können beeinträchtigt werden, wenn die Anweisungen zur Zubereitung der Matrix zur Implantation nicht befolgt werden. Es muss sorgfältig und vorsichtig gearbeitet werden, um eine Überfüllung des Konstrukts und/oder intervertebralen Raumes zu vermeiden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Es wurden keine Studien an Patienten mit eingeschränkter Leber- Nieren- oder Herzfunktion durchgeführt.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit können beeinträchtigt werden, wenn die Anweisungen zur Zubereitung der Matrix zur Implantation nicht befolgt werden.
• +Für die Handhabung von InductOs muss eine Pinzette verwendet werden. Während des Zuschneidens, der Handhabung und der Implantation ist darauf zu achten, dass der Flüssigkeitsverlust von der Matrix möglichst gering gehalten wird. Nicht zusammendrücken.
• +Lendenwirbelkörperfusionen
• +InductOs darf bei dieser Indikation nicht alleine, sondern sollte mit einer zugelassenen (CE-gekennzeichneten) Instrumentation für die Lendenwirbelkörperfusion angewendet werden. Die Verträglichkeit mit Titan, Polyetheretherketon (PEEK) und Knochenallotransplantat wurde nachgewiesen.
• +Das benötigte Volumen von InductOs wird durch den Intervertebralraum, die Grösse, die Form und das Innenvolumen der verwendeten Instrumentation für die Lendenwirbelkörperfusion bestimmt.
• +Es muss sorgfältig und vorsichtig gearbeitet werden, um eine Überfüllung der Instrumentation für die Lendenwirbelkörperfusion und/oder des anterioren Teils des Intervertebralraums zu vermeiden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Typischerweise werden 4 mg (2,7 cm3 durchfeuchtete Matrix) InductOs im Intervertebralraum verwendet. Die maximale Dosis ist auf 8 mg (5,3 cm3 durchfeuchtete Matrix) InductOs im Intervertebralraum beschränkt. InductOs muss in die Instrumentation für die Lendenwirbelkörperfusion oder den anterioren Teil des Intervertebralraums platziert werden.
• +
• -Schneiden Sie die durchfeuchtete InductOs-Matrix in 6 gleiche Stücke (ca. 2,5 x 5 cm). Achten Sie während des Zuschneidens und der Handhabung darauf, dass kein übermässiger Flüssigkeitsverlust aus der Matrix zur Implantation auftritt. Nicht zusammendrücken.
• -Die Anzahl der InductOs-Stücke wird durch die Grösse des verwendeten „LT-CAGE Kegelförmige Instrumentation für Fusionen des lumbalen Rückgrats“ bestimmt. Um die Anzahl der benötigten InductOs-Stücke (2,5 x 5 cm) in Abhängigkeit des verwendeten „LT-CAGE Kegelförmige Instrumentation für Fusionen des lumbalen Rückgrats“ zu bestimmen, beachten Sie bitte die nachstehende Tabelle:
• -Grösse des „LT-CAGE Kegelförmige Instrumentation für Fusionen des lumbalen Rückgrats“(Spitzendurchmesser x Länge) Anzahl der 2,5 x 5 cm InductOs-Stücke je ��LT-CAGE Kegelförmige Instrumentation für Fusionen des lumbalen Rückgrats“
• -14 mm x 20 mm 1
• -14 mm x 23 mm 1
• -16 mm x 20 mm 1
• -16 mm x 23 mm 2
• -16 mm x 26 mm 2
• -18 mm x 23 mm 2
• -18 mm x 26 mm 2
• -
• +4 mg-Packung:
• +Die Matrix ist in 2 Stücken zu je 2,5 x 5 cm vorgeschnitten.
• +12 mg-Packung:
• +Die Matrix ist in 1 Stück zu 7,5 x 10 cm. Die durchfeuchtete InductOs-Matrix sollte in 6 gleiche Stücke (ca. 2,5 x 5 cm) geschnitten werden, um die Dosiswahl zu erleichtern. Die ausgewählten Stücke können noch kleiner geschnitten werden.
• +Die Hohlgeometrie der Instrumentation für die Lendenwirbelkörperfusion muss vorsichtig und lose mit dem Volumen InductOs gefüllt werden, das dem Innenvolumen der Instrumentation entspricht. Es ist darauf zu achten, dass das Produkt nicht zusammengepresst und das für die Knochenneubildung vorgesehene Volumen nicht überfüllt wird (siehe ��Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen”).
• -Benutzen Sie eine Pinzette, um ein zu starkes Zusammendrücken zu vermeiden, und rollen Sie vorsichtig die benötigte Anzahl von InductOs-Stücken für jeden LT-Cage zusammen. Setzen Sie jede Rolle in den entsprechenden „LT-CAGE Kegelförmige Instrumentation für Fusionen des lumbalen Rückgrats“, wie in der Abbildung unten gezeigt.
• -Die Anweisungen, wie der „LT-CAGE Kegelförmige Instrumentation für Fusionen des lumbalen Rückgrats“ zu implantieren ist, entnehmen Sie bitte der Packungsbeilage des LT-Cage.
• -(image)
• +Das Bandscheibenmaterial und die Knorpelanteile der Wirbelendplatten sollten gemäss Standardpraxis entfernt werden, um somit die kortikalen Anteile der Endplatten zu erhalten, und eine Blutstillung sollte herbeigeführt werden (siehe „Interaktionen“). Die Anweisungen, wie die Instrumentation für die Lendenwirbelkörperfusion zu implantieren ist, entnehmen Sie bitte der Gebrauchsanweisung des Herstellers.
• +InductOs darf nicht posterior der Instrumentation für die Lendenwirbelkörperfusion implantiert werden, wo ein direkter Zugang zum Wirbelkanal und/oder zu den Nervenwurzeln möglich ist. Wenn ein Austreten in den Wirbelkanal und die Nervenwurzel möglich ist, muss eine physikalische Barriere zwischen der Matrix und dem Nervengewebe wiederhergestellt werden, z. B. durch ortsständigen Knochen oder Allotransplantat (siehe „Interaktionen“).
• -Nach Implantation von InductOs und dem LT-Cage darf die Wunde nicht mehr gespült werden.
• -Wenn eine chirurgische Drainage erforderlich ist, setzen Sie den Drain an einer von der Implantationsstelle entfernten Stelle oder vorzugsweise in einer Gewebeschicht oberhalb der Implantationsstelle.
• -Anweisung für den Gebrauch bei akuten Tibia-Frakturen
• +Nach der Implantation von InductOs und der Instrumentation für die Lendenwirbelkörperfusion darf der Intervertebralraum nicht mehr gespült werden. Ausserhalb des Intervertebralraums sollte das Operationsfeld nach Bedarf gespült und ein etwaiger Flüssigkeitsverlust von der durchgefeuchteten Matrix weggespült werden.
• +Wenn eine chirurgische Drainage erforderlich ist, sollte der Drain an einer von der Implantationsstelle entfernten Stelle oder vorzugsweise in einer Gewebeschicht oberhalb der Implantationsstelle gesetzt werden.
• +Operation von akuten Tibia-Frakturen
• +Das Implantationsvolumen von InductOs hängt von den anatomischen Gegebenheiten der Fraktur und der Möglichkeit eines spannungsfreien Wundverschlusses ohne Kompression des Produkts ab. Im Allgemeinen wird jede Fraktur mit dem Inhalt einer 12 mg-Packung behandelt. Die maximale Dosis von InductOs ist auf 24 mg (2 vollständige 12 mg-Packungen) beschränkt.
• -·Vor der Implantation von InductOs muss die Reposition und Fixierung der Fraktur sowie Blutstillung herbeigeführt werden.
• -·InductOs trägt nicht zur mechanischen Stabilisierung bei und darf nicht zum Ausfüllen von Hohlräumen verwendet werden, wenn Kompressionskräfte wirken.
• -·Vor der Implantation ist InductOs nach Bedarf zu falten oder zuzuschneiden. Achten Sie während der Handhabung darauf, dass kein übermässiger Flüssigkeitsverlust aus InductOs auftritt. Nicht zusammendrücken. Wenn aufgrund der chirurgischen Voraussetzungen nur ein Teil des Produkts benötigt wird, bereiten Sie zunächst das gesamte InductOs-Präparat zu (entsprechend den Schritten 1 – 8, siehe unter „Sonstige Hinweise, Vorbereitung des Produkts“), und schneiden Sie dann das Produkt auf die gewünschte Grösse zu. Werfen Sie den nicht gebrauchten Rest weg.
• +Vor der Implantation von InductOs muss die Reposition und Fixierung der Fraktur sowie Blutstillung herbeigeführt werden.
• +InductOs ist nach Bedarf zu falten oder zuzuschneiden.
• -InductOs wird im Anschluss an die Standardversorgung von Fraktur und Wunde, d.h. zum Zeitpunkt des Weichteilverschlusses, implantiert. Die Anzahl der zu implantierenden Matrizes zur Implantation und das Implantationsvolumen von InductOs hängen von den anatomischen Gegebenheiten der Fraktur und der Möglichkeit eines spannungsfreien Wundverschlusses ohne Kompression des Produkts ab. Im Allgemeinen wird jede Fraktur mit dem Inhalt einer Packung behandelt. Die maximale Dosis von InductOs ist auf 2 Packungen (24 mg Dibotermin alfa) beschränkt. Die zugängliche Frakturoberfläche (Frakturlinien und Defekte) sollte so weit wie möglich mit InductOs bedeckt werden. Ordnen Sie InductOs so an, dass es den Bruchbereich überbrückt und ausreichenden Kontakt mit den grossen proximalen und distalen Fragmenten hat. Es ist nicht erforderlich, dass die Inhalte mehrerer Kits übereinander gelegt werden, um den gewünschten Effekt zu erzielen.
• -·Während der Implantation sollten Sie die Matrix zur Implantation mit einer Pinzette fassen, um übermässigen Flüssigkeitsverlust zu vermeiden.
• -·Die Matrix zur Implantation kann je nach den geometrischen Erfordernissen der Fraktur in einen Hohlraum gelegt (lose gepackt) oder gefaltet, gerollt oder gewickelt werden. Nicht quetschen.
• +InductOs wird im Anschluss an die Standardversorgung von Fraktur und Wunde, d.h. zum Zeitpunkt des Weichteilverschlusses, implantiert. Die zugängliche Frakturoberfläche (Frakturlinien und Defekte) sollte so weit wie möglich mit InductOs bedeckt werden. InductOs sollte so plaziert werden, dass es den Bruchbereich überbrückt und ausreichenden Kontakt mit den grossen proximalen und distalen Fragmenten hat.
• +Die Matrix zur Implantation kann je nach den geometrischen Erfordernissen der Fraktur in einen Hohlraum gelegt (lose gepackt) oder gefaltet, gerollt oder gewickelt werden. InductOs trägt nicht zur mechanischen Stabilisierung bei und darf nicht zum Ausfüllen von Hohlräumen verwendet werden, wenn Kompressionskräfte wirken.
• -·Nach Implantation von InductOs darf die Wunde nicht mehr gespült werden.
• -·Wenn eine chirurgische Drainage erforderlich ist, setzen Sie den Drain an einer von der Implantationsstelle entfernten Stelle oder vorzugsweise in einer Gewebeschicht oberhalb der Implantationsstelle.
• -·Es ist wichtig, nach der Implantation InductOs vollständig mit Weichteilen abzudecken, um einen grösstmöglichen Nutzen zu erzielen.
• +Nach der Implantation von InductOs darf die Wunde nicht mehr gespült werden.
• +Wenn eine chirurgische Drainage erforderlich ist, sollte der Drain an einer von der Implantationsstelle entfernten Stelle oder vorzugsweise in einer Gewebeschicht oberhalb der Implantationsstelle gesetzt werden.
• +Es ist wichtig, nach der Implantation InductOs vollständig mit Weichteilen abzudecken, um einen grösstmöglichen Nutzen zu erzielen.
• -InductOs sollte bei Patienten mit einem Malignom am Anwendungsort in der Vorgeschichte oder mit klinischem Verdacht auf Malignität am Anwendungsort nicht verwendet werden (siehe „Kontraindikationen“).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit können beeinträchtigt werden, wenn die Anweisungen zur Zubereitung von InductOs nicht befolgt werden. Es muss sorgfältig und vorsichtig gearbeitet werden, um eine Überfüllung des Konstrukts und/oder intervertebralen Raumes zu vermeiden.
• -Bei Patienten, die sich einer Operation an der Halswirbelsäule unter Verwendung von InductOs unterzogen, wurden örtlich begrenzte Ödeme beobachtet. Das Ödem kann zeitverzögert auftreten und in einigen Fällen so schwer sein, dass es zu einer Beeinträchtigung der Atemwege und/oder Dysphagie kommt. Die Sicherheit und Wirksamkeit der Verwendung von InductOs bei der chirurgischen Versorgung der Halswirbelsäule wurde nicht nachgewiesen und InductOs sollte hierbei nicht angewendet werden.
• -Bei Patienten, die sich einer Operation der Wirbelsäule unterzogen, wurde in Verbindung mit der Anwendung von InductOs die Bildung von Flüssigkeitsansammlungen (Pseudocysten, lokalisierte Ödeme, Erguss am Implantationsort), die manchmal verkapselt waren, berichtet. Diese führten in einigen Fällen zu einer Nervenkompression und Schmerzen. Viele dieser Befunde traten auf, wenn InductOs mit einer/m nicht zugelassenen Methode/Hilfsmittel (z.B. posteriore Lendenwirbelfusion) oder nicht in Übereinstimmung mit den Hinweisen zum Gebrauch angewendet wurde. Wenn die Symptome länger anhalten (siehe „Unerwünschte Wirkungen“), kann eine klinische Intervention (Aspiration und/oder chirurgische Entfernung) notwendig sein.
• -Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Produktes bei gleichzeitiger Knochentransplantation vor. Aufgrund fehlender Erfahrung wird die wiederholte Anwendung des Arzneimittels nicht empfohlen.
• -InductOs kann zu einer anfänglichen Resorption der umliegenden Trabekel führen. Daher sollte aufgrund fehlender klinischer Daten das Produkt nicht zur direkten Applikation auf Trabekeln angewendet werden, wenn durch eine vorübergehende Knochenresorption das Risiko für eine höhere Knochenbrüchigkeit besteht.
• -Über Dislokationen der Implantate wurde nach Operation mit Lendenwirbelfusion und nach Operationen an der Wirbelsäule mit und ohne Knochenresorption berichtet.
• -Bei der Verwendung von InductOs mit dem LT-Cage (siehe „Dosierung/Anwendung“) in klinischen Studien zur anterioren Lendenwirbelfusion war die Häufigkeit und Schwere der Knochenresorption, beurteilt anhand der Strahlungsdurchlässigkeit und/oder Wanderung des LT-Cage, vergleichbar mit der, die bei Patienten mit autologer Knochentransplantation beobachtet wurde.
• -Durch Anwendung von InductOs kann es zu heterotoper Ossifikation im umliegenden Gewebe kommen, was zu Komplikationen führen kann. Knochenwucherungen an der Implantationsstelle und ektopische Knochenbildung wurden beobachtet. Eine chirurgische Entfernung kann nötig werden.
• -Frauen im gebärfähigen Alter sind darauf hinzuweisen, dass die Bildung von Antikörpern gegen Dibotermin alfa bzw. deren Einfluss auf die Entwicklung des Ungeborenen nicht untersucht wurden.
• -In der die Sicherheit und Wirksamkeit des InductOs Bone Graft/LT-CAGE Lumbar Tapered Fusion Device bestätigenden klinischen Studie entwickelten 2 der 277 (0,7%) Patienten, die mit der Knochentransplantatkomponente InductOs behandelt wurden, und 1 der 127 (0,8%) Patienten, die mit körpereigenen Knochentransplantaten behandelt wurden, Antikörper gegen Dibotermin alfa. Die Wirkung maternaler Antikörper gegen Dibotermin alfa, die über mehrere Monate nach der Implantation des Produkts vorhanden sein können, auf das ungeborene Kind ist nicht bekannt. Des Weiteren ist nicht bekannt, ob eine fetale Expression von BMP-2 die Mütter erneut exponieren würde, die vorher bereits Antikörper-positiv waren, und dabei eine stärkere Immunantwort auf BMP-2 mit unerwünschten Wirkungen auf das ungeborene Kind hervorrufen würde.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit des InductOs Bone Graft/LT-CAGE Lumbar Tapered Fusion Device bei stillenden Müttern wurde nicht nachgewiesen. Es ist nicht bekannt, ob BMP-2 mit der Muttermilch ausgeschieden wird.
• -Es wird empfohlen, dass Frauen im gebärfähigen Alter innerhalb eines Jahres nach der Behandlung mit dem InductOs Bone Graft/LT-CAGE Lumbar Tapered Fusion Device eine Schwangerschaft vermeiden.
• -Die Unbedenklichkeit der Anwendung und Wirksamkeit von InductOs bei Patienten mit bekannten Autoimmunkrankheiten, einschliesslich rheumatoider Arthritis, systemischen Lupus erythematodes, Sklerodermie, Sjögren-Syndrom und Dermatomyositis/Polymyositis wurde nicht nachgewiesen.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von InductOs können beeinträchtigt werden, wenn die im Kapitel „Sonstige Hinweise“ aufgeführten Anweisungen zur Zubereitung und die im Kapitel „Dosierung/Anwendung“ genannte Art der Anwendung nicht befolgt werden.
• +Chirurgische Versorgung der Halswirbelsäule
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von InductOs bei der chirurgischen Versorgung der Halswirbelsäule ist nicht erwiesen, und daher wird diese Anwendung für InductOs nicht empfohlen. Bei Patienten, die sich einer Operation an der Halswirbelsäule unter Verwendung von InductOs unterzogen, wurden örtlich begrenzte Ödeme beobachtet. Das Ödem kann zeitverzögert auftreten und in einigen Fällen so schwer sein, dass es zu einer Beeinträchtigung der Atemwege und/oder Dysphagie kommt.
• +Maligne Erkrankung
• +InductOs sollte bei Patienten mit einer Vorgeschichte einer malignen Erkrankung am Anwendungsort oder einem klinischem Verdacht darauf nicht angewendet werden (siehe „Kontraindikationen“).
• +Heterotope Ossifikation
• +Die Anwendung von InductOs kann heterotope Ossifikation an der Implantatstelle und/oder im umliegenden Gewebe verursachen, was zu Komplikationen führen kann. Knochenwucherungen an der Implantationsstelle und ektopische Knochenbildung wurden beobachtet. Eine chirurgische Entfernung kann notwendig sein.
• +Erhöhte Knochenresorption
• +InductOs kann zu einer anfänglichen Resorption des umliegenden trabekulären Knochens führen nachgewiesen durch Strahlendurchlässigkeit. Daher sollte aufgrund fehlender klinischer Daten das Produkt nicht zur direkten Applikation auf trabekulären Knochen angewendet werden, wenn durch eine vorübergehende Knochenresorption das Risiko für eine höhere Knochenbrüchigkeit besteht (siehe „Unerwünschte Wirkungen“).
• +Flüssigkeitsansammlungen
• +Im Zusammenhang mit der Anwendung von InductOs wurde über die Bildung einer Flüssigkeitsansammlung (Pseudozyste, örtlich begrenztes Ödem, Erguss an der Implantatstelle) berichtet, bisweilen verkapselt, was in manchen Fällen zu einer Nervenkompression und Schmerzen führen kann. Wenn die Symptome länger anhalten (siehe „Unerwünschte Wirkungen“), kann eine klinische Intervention (Aspiration und/oder chirurgische Entfernung) notwendig sein.
• +Einfluss auf Schwangerschaft und Stillzeit
• +Frauen im gebärfähigen Alter sind darauf hinzuweisen, dass die Bildung von Antikörpern gegen Dibotermin alfa bzw. deren Einfluss auf die Entwicklung des Ungeborenen nicht untersucht wurde.
• +In der die Sicherheit und Wirksamkeit von InductOs bestätigenden klinischen Studie entwickelten 2 der 277 (0,7%) Patienten, die mit der Knochentransplantatkomponente InductOs behandelt wurden, und 1 der 127 (0,8%) Patienten, die mit körpereigenen Knochentransplantaten behandelt wurden, Antikörper gegen Dibotermin alfa. Die Wirkung maternaler Antikörper gegen Dibotermin alfa, die über mehrere Monate nach der Implantation des Produkts vorhanden sein können, auf das ungeborene Kind ist nicht bekannt. Des Weiteren ist nicht bekannt, ob eine fetale Expression von BMP-2 die Mütter erneut exponieren würde, die vorher bereits Antikörper-positiv waren, und dabei eine stärkere Immunantwort auf BMP-2 mit unerwünschten Wirkungen auf das ungeborene Kind hervorrufen würde.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von InductOs bei stillenden Müttern wurde nicht nachgewiesen. Es ist nicht bekannt, ob BMP-2 mit der Muttermilch ausgeschieden wird.
• +Es wird empfohlen, dass Frauen im gebärfähigen Alter innerhalb eines Jahres nach der Behandlung mit InductOs eine Schwangerschaft vermeiden.
• +Spezielle Patientengruppen
• +Die Unbedenklichkeit der Anwendung und die Wirksamkeit von InductOs bei Patienten mit bekannten Autoimmunkrankheiten, einschliesslich rheumatoider Arthritis, systemischen Lupus erythematodes, Sklerodermie, Sjögren-Syndrom und Dermatomyositis/Polymyositis wurde nicht nachgewiesen.
• -Es wurden keine Studien an Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion durchgeführt.
• +Es wurden keine Studien an Patienten mit eingeschränkter Leber-, Nieren- oder Herzfunktion durchgeführt.
• +Immunantworten
• +
• -Anti-Diboterminalfa-Antikörper
• -In den Studien zur anterioren Lendenwirbelfusion kam es bei 0,7% der Patienten, die mit InductOs behandelt wurden, und bei 0,8% der Patienten, die ein autologes Knochentransplantat erhielten, zur Bildung von Antikörpern.
• -In den Studien zur akuten Tibia-Fraktur kam es bei 4,4% der Patienten, die mit InductOs behandelt wurden, und bei 0,6% der Patienten in der Kontrollgruppe zur Bildung von Antikörpern. Die Patienten wurden bei Behandlungsbeginn, 6 Wochen und 20 Wochen nach der Behandlung auf Antikörper getestet. Von den 12 Patienten, die Antikörper gegen Dibotermin alfa-2 aufwiesen, hatten 10 von 12 Patienten positive Titer nach 6 Wochen und 3 von 11 Patienten nach 20 Wochen. Von den Patienten, bei denen man nach 20 Wochen Antikörper nachgewiesen hatte, waren 2 Patienten nach 6 Wochen negativ.
• +Anti-Dibotermin-alfa-Antikörper
• +In den Studien zur Wirbelfusion kam es bei 1,3% der Patienten, die mit InductOs behandelt wurden, und bei 0,8% der Patienten, die ein autologes Knochentransplantat erhielten, zur Bildung von Antikörpern gegen Dibotermin alfa.
• +In den Studien zur Röhrenknochenfraktur kam es bei 6,3% der Patienten, die mit Dibotermin alfa mit einer Matrix aus Rinderkollagen Typ I behandelt wurden, und bei 1,3% der Patienten in der Kontrollgruppe zur Bildung von Antikörpern gegen Dibotermin alfa. Bei allen auf neutralisierende Antikörper gegen knochenmorphogenes Protein-2 getesteten Patienten fiel das Ergebnis negativ aus.
• -In den Studien zur anterioren Lendenwirbelfusion kam es bei 19% der Patienten, die mit InductOs behandelt wurden, und bei 13% der Patienten, die ein autologes Knochentransplantat erhielten, zur Bildung von Antikörpern gegen Rinderkollagen Typ I.
• -In den Studien zur akuten Tibia-Fraktur entwickelten 15,7% der Patienten, die mit InductOs behandelt wurden und 11,8% der Kontrollpatienten Antikörper gegen Rinderkollagen Typ I. Bei keiner der zwei Indikationen entwickelten Patienten, die positiv auf Antikörper gegen Rinderkollagen Typ I getestet worden waren, Anti-Humankollagen-Antikörper.
• -Obwohl in klinischen Studien kein klarer Zusammenhang zwischen dem klinischen Ansprechen und dem Auftreten von unerwünschten Wirkungen gesehen wurde, kann die Möglichkeit nicht ausgeschlossen werden, dass sich neutralisierende Antikörper bilden oder Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten. Eine sorgfältige Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses muss insbesondere bei Patienten erfolgen, die zuvor eine Kollagen-Injektion erhalten haben (siehe auch unter „Kontraindikationen“). Die Möglichkeit einer Immunantwort auf das Produkt muss in Betracht gezogen werden bei Fällen, in denen eine unerwünschte Wirkung mit immunologischem Hintergrund erwartet werden kann.
• +In den Studien zur Wirbelfusion kam es bei 13,5% der Patienten, die mit InductOs behandelt wurden, und bei 14,3% der Patienten, die ein autologes Knochentransplantat erhielten, zur Bildung von Antikörpern gegen Rinderkollagen Typ I.
• +In den Studien zur Röhrenknochenfraktur entwickelten 13,0% der Patienten, die mit Dibotermin alfa mit einer Matrix aus Rinderkollagen Typ I behandelt wurden und 5,3% der Kontrollpatienten Antikörper gegen Rinderkollagen Typ I. Keiner der Patienten mit positiven Titern gegenüber Rinderkollagen Typ I hatte kreuzreagierende Antikörper gegen humanes Kollagen Typ I.
• +Obwohl in klinischen Studien kein Zusammenhang zwischen dem klinischen Ansprechen und dem Auftreten von unerwünschten Wirkungen gesehen wurde, kann die Möglichkeit nicht ausgeschlossen werden, dass sich neutralisierende Antikörper bilden oder Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten. Die Möglichkeit einer Immunantwort auf das Produkt muss in Betracht gezogen werden bei Fällen, in denen eine unerwünschte Wirkung mit immunologischem Hintergrund erwartet werden kann. Eine sorgfältige Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses muss insbesondere bei Patienten erfolgen, die zuvor eine Kollagen-Injektion erhalten haben (siehe „Kontraindikationen“). Aufgrund fehlender Erfahrung wird die wiederholte Anwendung von InductOs nicht empfohlen.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von InductOs mit anderen Wirbelsäulenimplantaten als dem LT-Cage, oder Implantationen an anderer Stelle als L4 – S1 im unteren Lendenwirbelsäulenbereich, oder die Anwendung anderer Operationstechniken als der offene oder laparoskopische anteriore Zugang wurden nicht gezeigt. Wenn degenerative Erkrankungen der Bandscheiben mit einer posterioren Lendenwirbelfusion unter Verwendung zylindrischer Cages und Dibotermin alfa behandelt wurden, wurde in manchen Fällen eine posteriore Knochenbildung beobachtet.
• -In Zusammenhang mit ektopischer Knochenbildung und der Anwendung von InductOs wurde von Nervenkompression berichtet. Ein zusätzlicher chirurgischer Eingriff kann notwendig sein.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von InductOs wurde unter den folgenden Gegebenheiten nicht gezeigt:
• +·bei Verwendung mit Instrumentation für die Lendenwirbelkörperfusion, die aus anderen Materialien als Titan, PEEK oder Knochen bestehen.
• +·bei Implantationen an anderer Stelle als L4 – S1 im unteren Lendenwirbelsäulenbereich
• +·bei Anwendung anderer Operationstechniken als der Lendenwirbelkörperfusion.
• +Zur Vermeidung überschiessender pharmakologischer Wirkungen von InductOs muss sorgfältig und vorsichtig gearbeitet werden, um eine Überfüllung der Instrumentation für die Lendenwirbelkörperfusion und/oder des anterioren Teils des Intervertebralraums zu vermeiden.
• +Heterotope Ossifikation
• +Knochenbildung ausserhalb des Bandscheibenfachs ist nicht wünschenswert, da sie schädliche Auswirkungen auf die lokalen neurovaskulären Strukturen haben kann.
• +In klinischen Studien wurde bei der Behandlung von degenerativen Bandscheibenerkrankungen mit einer posterioren Lendenwirbelkörperfusion mit Dibotermin alfa in CT-Scans eine posteriore Knochenbildung beobachtet. In manchen Fällen kann dies zu einer Nervenkompression führen, die einen chirurgischen Eingriff erforderlich macht (siehe „Unerwünschte Wirkungen“). Vorsichtshalber muss eine physikalische Barriere zwischen der Matrix und dem Nervengewebe wiederhergestellt werden (siehe Dosierung/Anwendung“).
• +Wanderung der Vorrichtung
• +Infolge der Anwendung von InductOs in einer operativen Wirbelsäulenversteifung kann es zu einer Wanderung der Vorrichtung kommen, die eine operative Korrektur erforderlich machen kann (siehe „Unerwünschte Wirkungen“).
• -·nicht Anwenden bei grossen Segmentdefekten der Röhrenknochen, bei denen eine erhebliche Kompression der Weichteile auftreten kann.
• -Das Implantat darf nur unter angemessener Beobachtung und mit äusserster Umsicht an der Frakturstelle angewendet werden (siehe auch unter „Dosierung/Anwendung“).
• -Daten zur Wirksamkeit bei Tibiafrakturen stammen ausschliesslich aus kontrollierten klinischen Studien, in denen offene Tibiafrakturen mit intramedullärer Nagelosteosynthese versorgt wurden (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“, „Pharmakodynamik“).
• -In einer klinischen Studie, in der der Markkanal aufgebohrt wurde, bis Kortikaliskontakt spürbar war, wurde in der mit InductOs behandelten Gruppe im Vergleich zur standardmässig versorgten Kontrollgruppe eine erhöhte Infektionsrate beobachtet (siehe „Unerwünschte Wirkungen“). Die Verwendung von InductOs bei gebohrter Nagelung zur Versorgung offener Tibiafrakturen wird nicht empfohlen.
• +·Fehlen grosser Segmentdefekte der Röhrenknochen, bei denen eine erhebliche Kompression der Weichteile auftreten kann.
• +Das Implantat darf nur unter angemessener Beobachtung und mit äusserster Umsicht an der Frakturstelle angewendet werden (siehe „Dosierung/Anwendung“).
• +Daten zur Wirksamkeit bei Tibia-Frakturen stammen ausschliesslich aus kontrollierten klinischen Studien, in denen offene Tibia-Frakturen mit intramedullärer Nagelosteosynthese versorgt wurden (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“).
• +In einer klinischen Studie, in der der Markkanal aufgebohrt wurde, bis Kortikalis-Kontakt aufgebohrt wurde, wurde in der mit InductOs behandelten Gruppe im Vergleich zur standardmässig versorgten Kontrollgruppe eine erhöhte Infektionsrate beobachtet (siehe „Unerwünschte Wirkungen“). Die Verwendung von InductOs bei gebohrter Nagelung zur Versorgung offener Tibia-Frakturen wird nicht empfohlen.
• -In klinischen Studien zur akuten Tibiafraktur traten bei Patienten, die nach Anwendung von InductOs für 14 aufeinanderfolgende Tage mit nichtsteroidalen Entzündungshemmern behandelt wurden, häufiger leichte bis mässige unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit der Wundheilung (z.B. Wunddrainage) auf als bei InductOs-Patienten, die nicht mit nichtsteroidalen Entzündungshemmern behandelt wurden. Obwohl der Behandlungserfolg nicht beeinträchtigt war, kann eine Wechselwirkung zwischen InductOs und nichtsteroidalen Entzündungshemmern nicht ausgeschlossen werden.
• +In einer In-vitro-Studie zeigte sich, dass sich Dibotermin alfa an Hämostatika auf Fibrinbasis oder Dichtungsmittel bindet. Die Verwendung dieser Produkte in unmittelbarer Nähe zu InductOs wird nicht empfohlen, da dies zu Knochenbildung an der Implantationsstelle des Hämostatikums auf Fibrinbasis oder des Dichtungsmittels führen kann (siehe „Dosierung/Anwendung“).
• +In klinischen Studien zur akuten Tibia-Fraktur traten bei Patienten, die nach Anwendung von InductOs für 14 aufeinanderfolgende Tage mit nicht-steroidalen Entzündungshemmern behandelt wurden, häufiger leichte bis mässige unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit der Wundheilung (z.B. Wunddrainage) auf als bei InductOs-Patienten, die nicht mit nicht-steroidalen Entzündungshemmern behandelt wurden. Obwohl der Behandlungserfolg nicht beeinträchtigt war, kann eine Wechselwirkung zwischen InductOs und nicht-steroidalen Entzündungshemmern nicht ausgeschlossen werden.
• -Zudem sind Frauen im gebärfähigen Alter darauf hinzuweisen, dass die Auswirkung der Bildung von Antikörper gegen Dibotermin alfa auf die Entwicklung des Ungeborenen nicht untersucht wurde (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Zudem sind Frauen im gebärfähigen Alter darauf hinzuweisen, dass die Auswirkung der Bildung von Antikörpern gegen Dibotermin alfa auf die Entwicklung des Ungeborenen nicht untersucht wurde (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -In klinischen Studien wurden mehr als n = 1600 Patienten mit InductOs behandelt, davon rund n = 500 Patienten mit offenen Frakturen der Tibia, rund n = 290 Patienten mit degenerativer Bandscheibenerkrankung der Lendenwirbelsäule und rund n = 900 Patienten in klinischen Studien in Indikationen, für welche derzeit in der Schweiz keine Zulassung besteht. Für die Auflistung der unerwünschten Wirkungen wurden zudem Daten berücksichtigt, die im Rahmen der Anwendung von InductOs nach Zulassung gewonnen wurden.
• +In klinischen Studien wurden mehr als n = 1700 Patienten mit InductOs behandelt, davon rund n = 500 Patienten mit offenen Frakturen der Tibia, rund n = 600 Patienten mit degenerativer Bandscheibenerkrankung der Lendenwirbelsäule und rund n = 600 Patienten in klinischen Studien in Indikationen, für welche derzeit in der Schweiz keine Zulassung besteht. Für die Auflistung der unerwünschten Wirkungen wurden zudem Daten berücksichtigt, die im Rahmen der Anwendung von InductOs nach Zulassung gewonnen wurden.
• -Sehr häufig: Neuralgie (13,5% der Patienten unter Dibotermin alfa, 12,2% in der Kontrollgruppe)
• +Häufig: Radikulopathische Ereignisse (Radikulitis, lumbale Radikulopathie, radikuläre Schmerzen, lumbosakrale Radikulitis, Radikulopathie und Ischiassyndrom).
• -Häufig: ektope Knochenbildung (extraskelettale, heterotope Ossifikation, vermehrte Knochenbildung), Rückenschmerzen, Knochenstörungen
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig: Dislokation des Implantats
• +Häufig: Heterotope Ossifikation* (Exostose, extraskelettale Ossifikation, postoperative heterotope Ossifikation, vermehrte Knochenbildung und Ossifikation an der Implantatstelle) Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Häufig: Dislokation des Implantats*, Flüssigkeitsansammlung* (örtlich begrenztes Ödem, Pseudozyste und Erguss an der Implantatstelle).
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Radikulitis
• -Osteolyse, erhöhte Knochenresorption
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Örtlich begrenztes Ödem, Pseudocysten, Erguss an der Implantationsstelle
• +Osteolyse*, erhöhte Knochenresorption*
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Häufig: Dislokation des Implantats*, Flüssigkeitsansammlung* (örtlich begrenztes Ödem, Pseudozyste, Erguss an der Implantationsstelle)
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Örtlich begrenztes Ödem, Pseudocysten, Erguss an der Implantationsstelle
• -* Eine lokalisierte Infektion an der frakturierten Gliedmasse wurde unter Berücksichtigung aller klinischen Studien bei Patienten mit Tibiafraktur bei 85/353 Patienten unter "Standard of Care" und bei 124/526 Patienten unter InductOs (je 24% pro Behandlungsgruppe) beobachtet. Allerdings wurde in einer klinischen Studie, in der der Markkanal aufgebohrt wurde, bis Kortikaliskontakt spürbar war, in der mit InductOs behandelten Gruppe im Vergleich zur standardmässig versorgten Kontrollgruppe eine signifikant erhöhte Infektionsrate beobachtet (19% gegenüber 9%, siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Ein lokalisiertes Ödem wird sehr häufig beobachtet, wenn InductOs im Rahmen einer Fusion im Bereich der Halswirbelsäule zur Anwendung kommt. Das Ödem kann zeitverzögert auftreten und in einigen Fällen so schwer sein, dass es zu einer Beeinträchtigung der Atemwege und/oder Dysphagie kommt. InductOs ist für die Anwendung an der Halswirbelsäule nicht zugelassen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Aufgrund der angiogenen Aktivität von InductOs kann es zu einer Bildung von Flüssigkeitsansammlungen (Pseudocysten, lokalisierte Ödeme, Erguss am Implantationsort) kommen, bisweilen verkapselt, was zu einer Nervenkompression und/oder Schmerzen führen kann (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Der pharmakologische Wirkungsmechanismus von InductOs führt zu einem Knochenumbau. In diesem Prozess treten Knochenresorption und Knochenaufbau auf. Dies kann zu Komplikationen, wie Nervenkompression (aufgrund der Knochenbildung oder heterotopen Ossifikation) oder Dislokation des Implantats (assoziiert mit Knochenresorption oder Osteolyse), führen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Eigenschaften/Wirkungen“, „Pharmakodynamik“).
• +* Zusätzliche Informationen
• +Knochenneubildung und Knochenumbau
• +Im Rahmen der pharmakologischen Wirkungsweise von Dibotermin alfa kommt es zu einem Knochenumbau (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Eigenschaften/Wirkungen“, „Pharmakodynamik“). Dieser Vorgang umfasst sowohl eine Knochenresorption als auch eine Knochenbildung. Unter manchen Umständen kann eine übertriebene Ausprägung dieser Vorgänge zu Komplikationen, wie einer Nervenkompression (aufgrund der heterotopen Ossifikation) oder einer Dislokation des Implantats führen (assoziiert mit einer Knochenresorption oder Osteolyse).
• +Während einer zweijährigen Nachbeobachtung der klinischen Studie zur Lendenwirbelkörperfusion unter Verwendung eines posterioren Zugangs, trat eine radiographisch festgestellte heterotope Ossifikation bei Patienten, die mit InductOs behandelt wurden häufiger auf als bei Patienten mit Autotransplantaten (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“). Dieser radiographische Befund kann asymptomatisch oder symptomatisch sein.
• +Flüssigkeitsansammlung
• +Aufgrund der angiogenen Aktivität von InductOs kann es zu einer Flüssigkeitsansammlung (Pseudocyste, lokalisiertes Ödem, Erguss am Implantationsort) kommen, bisweilen verkapselt, was in manchen Fällen zu einer Nervenkompression und/oder Schmerzen führen kann.
• +Ein lokalisiertes Ödem wird sehr häufig beobachtet, wenn InductOs im Rahmen einer Fusion im Bereich der Halswirbelsäule zur Anwendung kommt. Die Ödembildung trat hier verzögert auf und war in einigen Fällen so stark ausgeprägt, dass es zu einer Kompression der Atemwege und/oder Dysphagie kam. InductOs ist für die Anwendung an der Halswirbelsäule nicht zugelassen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Örtlich begrenzte Infektion
• +In einer klinischen Studie, in der der Markkanal bis zum Kontakt mit der Kortikalis aufgebohrt wurde, trat eine örtlich begrenzte Infektion an der gebrochenen Extremität sehr häufig (>1/10 Patienten) auf. Eine erhöhte Infektionsrate wurde in der InductOs-behandelten Gruppe im Vergleich zu der standardmässig versorgten Kontrollgruppe (19 % versus 9 %) beobachtet (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“). In einer Vergleichsstudie, die eine Anwendung mit nicht vorgebohrten Nägeln beinhaltete, fielen die gefundenen Infektionsraten für die Behandlungs- und die Kontrollgruppe ähnlich aus (21 % versus 23 %).
• -Die Anwendung von InductOs in Konzentrationen oder Mengen, grösser als die in Kapitel „Dosierung/Anwendung“ empfohlenen, war bei Patienten, die an der Halswirbelsäule operiert wurden, verbunden mit Berichten über örtlich begrenzte Ödeme (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Die Anwendung von InductOs bei Patienten, die sich einer Operation an der Halswirbelsäule unterzogen, in Mengen, kleiner als oder vergleichbar der für die Lendenwirbelkörperfusion, war verbunden mit Berichten über örtlich begrenzte Ödeme, die so schwer waren, dass es zu einer Beeinträchtigung der Atemwege kam (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Der Umbau des umgebenden trabekulären Knochens erfolgt entsprechend den einwirkenden biomechanischen Kräften. Die Implantation von InductOs in den trabekulären Knochen führte zur vorübergehenden Resorption des das Implantat umgebenden Knochens, wonach dieser durch neuen, dichteren Knochen ersetzt wurde. Die Fähigkeit von InductOs, den Knochenumbau zu unterstützen, kann für die durch InductOs ausgelöste biologische und biomechanische Integration des neuen Knochens in den umliegenden Knochen bedingt sein. Die röntgenographische, biomechanische und histologische Untersuchung des durch InductOs erzeugten Knochens weist darauf hin, dass er biologisch und biomechanisch genau so funktioniert wie nativer Knochen.
• +Der Umbau des umgebenden trabekulären Knochens erfolgt entsprechend den einwirkenden biomechanischen Kräften. Die Implantation von InductOs in den trabekulären Knochen führte zur vorübergehenden Resorption des das Implantat umgebenden Knochens, wonach dieser durch neuen, dichteren Knochen ersetzt wurde. Die Fähigkeit von InductOs, den Knochenumbau zu unterstützen, kann für die durch InductOs ausgelöste biologische und biomechanische Integration des neuen Knochens in den umliegenden Knochen bedingt sein. Die röntgenologische, biomechanische und histologische Untersuchung des durch InductOs erzeugten Knochens weist darauf hin, dass er biologisch und biomechanisch genau so funktioniert wie nativer Knochen.
• +Der histologische Nachweis in tierexperimentellen Studien zur Lendenwirbelkörperfusion unter Verwendung eines anterioren oder posterioren Zugangs hat gezeigt, dass mit interkorporellen Vorrichtungen aus Titan, PEEK oder Allotransplantat verabreichtes Dibotermin alfa biokompatibel war und unabhängig vom chirurgischen Zugang oder dem Material der Vorrichtung durchweg hohe Fusionsraten erreichte und dabei weniger fibröses Bindegewebe im Vergleich zum Autotransplantat zeigte.
• +
• -Wirksamkeit und Sicherheit von InductOs wurden in einer randomisierten, kontrollierten, mulizentrischen Nichtunterlegenheitsstudie mit 279 Patienten im Alter von 19 – 78 Jahren, die sich einer offenen anterioren Lendenwirbelfusion unterzogen, untersucht. Die Patienten hatten vor der anterioren Lendenwirbelfusion mindestens 6 Monate eine nicht chirurgische Therapie erhalten. Die Patienten wurden so randomisiert, dass sie den „LT-CAGE Kegelförmige Instrumentation für Fusionen des lumbalen Rückgrats“ entweder gefüllt mit InductOs oder einem autologen Knochentransplantat aus dem Beckenkamm erhielten.
• -24 Monate nach der Operation wurde gezeigt, dass InductOs dem autologen Knochentransplantat statistisch nicht unterlegen war. Die Erfolgsrate für die radiologisch bestimmte Fusion war für InductOs 94,4% im Vergleich zu 88,9% beim autologen Knochentransplantat (zweiseitiges 95% CI auf Unterschied: -1,53, 12,46). Für Schmerz und Behinderung (Oswestry Bewertung) betrug die Erfolgsrate 72,9% zu 72,5% (zweiseitiges 95% CI auf Unterschied: -11,2, 12,0).
• -Ein einzelner Endpunkt aus mehreren Komponenten, bekannt als „Overall Success“ (Gesamterfolg), war die primäre Variable der Studie. „Overall Success“ definiert sich über die folgenden primären Wirksamkeits- und Sicherheitserwägungen:
• -1.radiographisch nachgewiesene Fusion,
• -2.Verbesserung des Schmerzes/der Behinderung, nach Oswestry,
• -3.Aufrechterhaltung oder Verbesserung des neurologischen Status,
• -4.keine unerwünschte Wirkung des Grades 3 oder 4, die als „Implantats-assoziiert“ oder „Implantations-/Operationsprozedur-assoziiert“ klassifiziert werden,
• -5.kein zusätzlicher operativer Eingriff, der als „Misserfolg“ klassifiziert wurde.
• -24 Monate nach der Operation war die Gesamterfolgsrate für InductOs 57,5% gegenüber 55,8% für das autologe Knochentransplantat (zweiseitiges 95% CI auf Unterschied: -10,72, 14,01).
• -In einer zusätzlichen, nicht-vergleichenden Studie zeigten 134 Patienten, die sich einer anterioren Lendenwirbelfusion mittels laparoskopischer Operationsmethoden unterzogen, ähnliche Erfolgsraten von 92,9%, 85,6% und 90,3% hinsichtlich Fusion, Schmerz und Behinderung und neurologischem Status. Die Studie bestätigte die Anwendbarkeit der anterioren Lendenwirbelfusion unter Verwendung von InductOs via laparoskopischer Operationstechniken.
• +Wirksamkeit und Sicherheit von InductOs wurden in einer randomisierten, kontrollierten, mulizentrischen Nichtunterlegenheitsstudie mit 279 Patienten im Alter von 19 – 78 Jahren, die sich einer offenen anterioren Lendenwirbelfusion unterzogen, untersucht. Die Patienten hatten vor der anterioren Lendenwirbelfusion mindestens 6 Monate eine nicht chirurgische Therapie erhalten. Die Patienten wurden so randomisiert, dass sie eine Titan-Instrumentation für die Lendenwirbelkörperfusion entweder gefüllt mit InductOs oder einem autologen Knochentransplantat aus dem Beckenkamm erhielten.
• +24 Monate nach der Operation wurde gezeigt, dass InductOs dem autologen Knochentransplantat statistisch nicht unterlegen war, bei einer Erfolgsrate für die radiologisch bestimmte Fusion von 94,4% für InductOs im Vergleich zu 88,9% beim autologen Knochentransplantat (zweiseitiges 95% Konfidenzinterval [CI] auf Unterschied: -1,53, 12,46). Für Schmerz und Behinderung (Oswestry Bewertung) betrug die Erfolgsrate 72,9% bei der mit InductOs behandelten Gruppe gegenüber 72,5% bei der Gruppe, die das autologe Knochentransplantat erhielt (zweiseitiges 95% CI auf Unterschied: -11,2, 12,0).
• +Eine post-hoc Metaanalyse von 6 kontrollierten klinischen Studien mit Daten von Patienten, die mit InductOs oder autologem Knochentransplantat behandelt wurden, das mit einer CE-gekennzeichneten Instrumentation für die Lendenwirbelkörperfusion oder Allotransplantat-Zwischenstücken und verschiedenen chirurgischen Verfahren angewendet wurde, ergab, dass 24 Monate nach der Operation InductOs mit einer höheren Fusionserfolgsrate (95 %, 241 von 255 Patienten) einher ging als autologes Knochentransplantat (85 %, 177 von 209 Patienten), bei einem Quotenverhältnis (odds ratio) von 3,26 (95 % CI: 1,172, 9,075; p = 0,024). Die geschätzte absolute Differenz der Fusionserfolgsrate zwischen InductOs und autologem Knochentransplantat lag bei 11,7 % (95 % CI: 0,8 %, 22,5 %; p = 0,035).
• +In einer gepoolten Sicherheitsdatenanalyse von 8 klinischen Studien 24 Monate nach der Operation lag die Häufigkeit von Patienten mit Pseudarthrose, nach der Behandlung mit InductOs zweimal niedriger (4,8 %, 22 von 456 Patienten) im Vergleich zur Behandlung mit autologem Knochentransplantat (12,7 %, 31 von 244 Patienten).
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Pharmakologie sowie zur akuten und chronischen Toxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Aus Studien an genetisch modifizierten Mäusen geht hervor, dass BMP-2 für die Entwicklung des ungeborenen Kindes kritisch ist, und dass ein Mangel an BMP-2-Aktivität Neonatalsterblichkeit oder Geburtsfehler verursachen kann.
• -InductOs wurde nicht auf sein Karzinogenitätspotential in vivo untersucht. In vitro zeigte Dibotermin alfa unterschiedliche Effekte auf humane Tumorzelllinien. Obwohl die verfügbaren Invitro-Daten ein geringes Potential zur Förderung des Tumorwachstums nahe legen, ist die Anwendung von InductOs bei Patienten, die an einer malignen Erkrankung leiden oder bei Patienten, die sich wegen einer malignen Erkrankung einer Therapie unterziehen, kontraindiziert (siehe auch „Kontraindikationen“).
• -Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf die Schwangerschaft sowie bezüglich der maternalen Toxizität, Embryoletalität oder Fötotoxizität schliessen. In Reproduktionsstudien an Ratten, in deren Verlauf Dibotermin alfa intravenös angewendet wurde, um die systemische Exposition zu maximieren, wurde jedoch ein erhöhtes fötales Gewicht und eine erhöhte fötale Ossifikation beobachtet und ein mit der Behandlung zusammenhängender Effekt konnte nicht ausgeschlossen werden. Die potentiellen Effekte der Anti-Dibotermin-Antikörper wurden nicht untersucht.
• -Die Implantation von InductOs in die Wirbelsäule wurde in einem Hunde-Modell untersucht. InductOs wurde nach einer Wirbelbogenresektion direkt auf die freigelegte Dura aufgebracht. Obwohl eine Verengung des Nervenkanals und eine Stenose nach der Anwendung von InductOs beobachtet wurden, wurden weder eine Mineralisierung der Dura, noch eine Verengung des Rückenmarkstranges oder neurologische Defizite beobachtet. Die Bedeutung dieser Daten für den Menschen ist unbekannt.
• +Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie sowie zur akuten und chronischen Toxizität und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• +Aus Studien an genetisch modifizierten Mäusen geht hervor, dass BMP-2 für die Entwicklung des Fötus kritisch ist, und dass ein Mangel an BMP-2-Aktivität Neonatalsterblichkeit oder Geburtsfehler verursachen kann.
• +In vitro zeigte Dibotermin alfa unterschiedliche Effekte auf humane Tumorzelllinien. Die verfügbaren In vivo-Daten von humanen Tumorzelllinien legen kein Potential zur Förderung des Tumorwachstums oder von Metastasen nahe. Als Produkt zur einmaligen Anwendung wurde InductOs nicht auf In vivo-Kanzerogenität getestet (siehe auch „Kontraindikationen“).
• +In Reproduktionsstudien an Ratten, in deren Verlauf Dibotermin alfa intravenös angewendet wurde, um die systemische Exposition zu maximieren, wurden ein erhöhtes fötales Gewicht und eine erhöhte fötale Ossifikation beobachtet und ein mit der Behandlung zusammenhängender Effekt konnte nicht ausgeschlossen werden.
• +Anti-Dibotermin Antikörper wurden an trächtigen Kaninchen nach einer Hyperimmunisierung mit Dibotermin alfa, um anti-Dibotermin-alfa-Antikörper experimentell zu induzieren, untersucht. Bei einigen Föten mit vermindertem Gewicht trat eine Verminderung der Ossifikation der Stirn- und Scheitelbeinknochen auf (4 von 151 Föten). Diese wird im Allgemeinen als reversibel betrachtet und es kann nicht ausgeschlossen werden, dass diese Effekte mit Antikörpern zusammenhängen. Es gab keine anderen Veränderungen in der fötalen externen, viszeralen oder Skelettmorphologie.
• +Die Implantation von InductOs in die Wirbelsäule wurde in einem Hunde-Modell untersucht. InductOs wurde nach einer Wirbelbogenresektion direkt auf die freigelegte Dura aufgebracht. Obwohl eine Verengung des Nervenkanals und eine Stenose nach der Anwendung von InductOs beobachtet wurden, wurden weder eine Mineralisierung der Dura, noch eine Verengung des Rückenmarkstranges oder neurologische Defizite beobachtet.
• -Zur Herstellung der InductOs-Matrix zur Implantation dürfen nur das beiliegende Lösungsmittel und die beiliegende Kollagen-Matrix verwendet werden.
• -Zubereitung der InductOs, Matrix zur Implantation
• +Dibotermin alfa darf nur nach Rekonstitution mit dem Lösungsmittel und der Kollagen-Matrix aus der InductOs-Packung verwendet werden.
• +Zubereitung der InductOs Matrix zur Implantation
• +Um ein Überladen der Matrix zu vermeiden, ist es wichtig, Dibotermin alfa wie nachfolgend beschrieben zu rekonstituieren und damit die gesamte Matrix zu durchfeuchten.
• +4 mg-Packung:
• +
• -2.Desinfizieren Sie die Stopfen der Pulver- und Lösungsmittel-Durchstechflaschen.
• +2.Desinfizieren Sie die Stopfen der Diboterminalfa- und der Lösungsmittel-Durchstechflaschen.
• +3.Ziehen Sie mit der verbleibenden Spritze und Nadel aus der Packung 3,2 ml Lösungsmittel auf und lösen Sie das Pulver in seiner Durchstechflasche auf. Injizieren Sie dazu langsam das Lösungsmittel in die Durchstechflasche mit dem Pulver. Schwenken Sie die Durchstechflasche vorsichtig, um das Auflösen zu unterstützen. Nicht schütteln. Verwerfen Sie nach Gebrauch die Spritze und Nadel.
• +(image)
• +4.Desinfizieren Sie den Stopfen der Durchstechflasche, die das aufgelöste Dibotermin alfa enthält.
• +Im Sterilbereich
• +5.Reissen Sie die Innenpackung der Matrix auf und lassen Sie die Matrix in ihrer Ablage liegen.
• +6.Unter Einhaltung aseptischer Transfertechniken und mit der Spritze und der Nadel aus Schritt 1 entnehmen Sie 2,8 ml der rekonstituierten Dibotermin-alfa-Lösung aus der Durchstechflasche im nicht sterilen Bereich. Halten Sie die Durchstechflasche „Kopf nach unten“, um die Entnahme zu erleichtern.
• +7.Verteilen Sie 1,4 ml der Diboterminalfa-Lösung GLEICHMÄSSIG auf jeweils eine der beiden in der Ablage liegenden Matrizen von 2,5 x 5 cm, indem Sie dem Muster in der Abbildung unten folgen.
• +(image)
• +8.Vor Anwendung der zubereiteten Matrix zur Implantation MINDESTENS 15 Minuten warten. Die Matrix zur Implantation muss innerhalb von 2 Stunden nach der Zubereitung verwendet werden.
• +12 mg-Packung:
• +Im nicht sterilen Bereich
• +1.Legen Sie eine Spritze, eine Nadel und die Innenpackung mit der Matrix unter aseptischen Bedingungen in den Sterilbereich.
• +2.Desinfizieren Sie die Stopfen der Dibotermin alfa- und der Lösungsmittel-Durchstechflaschen.
• -4.Desinfizieren Sie den Stopfen der Durchstechflasche, die das aufgelöste Pulver enthält.
• +4.Desinfizieren Sie den Stopfen der Durchstechflasche, die das aufgelöste Dibotermin alfa enthält.
• -6.Ziehen Sie unter Einhaltung aseptischer Transfertechniken mit der Spritze und der Nadel aus Schritt (1) 8 ml der rekonstituierten Dibotermin alfa-Lösung aus der Durchstechflasche im nicht sterilen Bereich auf. Halten Sie die Durchstechflasche auf dem Kopf, um die Entnahme zu erleichtern.
• +6.Unter Einhaltung aseptischer Transfertechniken und mit der Spritze und der Nadel aus Schritt 1 entnehmen Sie 8,0 ml der rekonstituierten Dibotermin-alfa-Lösung aus der Durchstechflasche im nicht sterilen Bereich. Halten Sie die Durchstechflasche „Kopf nach unten“, um die Entnahme zu erleichtern.
• -8.Vor Anwendung der zubereiteten Matrix zur Implantation MINDESTENS 15 Minuten warten. Die Matrix zur Implantation muss innerhalb von 2 Stunden nach der Zubereitung verwendet werden.Um ein Überladen der Matrix zu vermeiden, ist es wichtig, Dibotermin alfa wie oben beschrieben zu rekonstituieren und damit die gesamte Matrix zu durchfeuchten.
• +8.Vor Anwendung der zubereiteten Matrix zur Implantation MINDESTENS 15 Minuten warten. Die Matrix zur Implantation muss innerhalb von 2 Stunden nach der Zubereitung verwendet werden.
• -Jede Packung InductOs 1.5mg/ml, Pulver, Lösungsmittel und Matrix zur Herstellung einer Matrix zur Implantation enthält:
• +Jede 4 mg-Packung InductOs 1.5 mg/ml, Pulver, Lösungsmittel und Matrix zur Herstellung einer Matrix zur Implantation enthält:
• +·1 Durchstechflasche Pulver (Diboterminum alfa, 4 mg)
• +·1 Durchstechflasche Lösungsmittel (Wasser für Injektionszwecke 10 ml)
• +·2 sterile Matrizen (2,5 x 5 cm)
• +·2 sterile 5 ml-Spritzen
• +·2 sterile Nadeln (20 Gauge)
• +Jede 12 mg-Packung InductOs 1.5 mg/ml, Pulver, Lösungsmittel und Matrix zur Herstellung einer Matrix zur Implantation enthält:
• -·1 sterile Matrix (7.5 x 10 cm)
• -·2 sterile 10-ml-Spritzen
• +·1 sterile Matrix (7,5 x 10 cm)
• +·2 sterile 10 ml-Spritzen
• -Juli 2015
• +August 2017