• -Wirkstoff: Omalizumab.
• -Hilfsstoffe:
• -Praeparatio cryodesiccata: Saccharosum, L-Histidinum, L-Histidini hydrochloridum monohydras, Polysorbatum 20.
• -Solvens: Aqua ad iniect. 2 ml.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.
• -Pulver: 75 mg resp. 150 mg weisses bis gebrochen weisses Lyophilisat in einer Stechampulle.
• -
• +Wirkstoffe
• +Omalizumab.
• +Hilfsstoffe
• +Pulver: Saccharosum, L-Histidinum, L-Histidini hydrochloridum monohydras, Polysorbatum 20.
• +Lösungsmittel: Aqua ad iniectabilia.
• +
• +
• -* In den Zulassungsstudien wurden Patienten mit einer CSU-Krankheitsdauer von 6 Monaten bis 66 Jahren, durchschnittlich 6 Jahren, untersucht
• +(* In den Zulassungsstudien wurden Patienten mit einer CSU-Krankheitsdauer von 6 Monaten bis 66 Jahren, durchschnittlich 6 Jahren, untersucht)
• -Nur zur subkutanen Anwendung. Nicht intravenös oder intramuskulär anwenden.
• +Übliche Dosierung
• +a 0.6 ml = Maximalvolumen pro Stechampulle (Xolair 75 mg). b 1.2 ml = Maximalvolumen pro Stechampulle (Xolair 150 mg). c oder 0.6 ml einer 150 mg Stechampulle
• -a 0.6 ml = Maximalvolumen pro Stechampulle (Xolair 75 mg).
• -b 1.2 ml = Maximalvolumen pro Stechampulle (Xolair 150 mg).
• -c oder 0.6 ml einer 150 mg Stechampulle.
• -Therapiedauer, Monitoring und Dosisanpassung
• +Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• +Therapiedauer
• +Dosisanpassung
• -Die Injektionen werden s.c. am Oberarm in der Deltoideus-Region verabreicht. Falls etwas gegen eine Applikation in der Deltoideus-Region spricht, können die Injektionen alternativ dazu in den Oberschenkel verabreicht werden.
• -Es gibt nur begrenzt Erfahrungen mit der Selbstverabreichung von Xolair. Daher ist die Verabreichung durch medizinisches Fachpersonal vorgesehen.
• -Dosierung bei chronischer spontaner Urtikaria (CSU)
• +Chronische spontane Urtikaria (CSU)
• +Übliche Dosierung
• -Patienten mit Nieren- und Leberfunktionsstörungen
• -Es gibt keine Studien zur Auswirkung einer eingeschränkten Nieren- oder Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Xolair. Da die Clearance von Omalizumab bei klinischen Dosen durch das retikuloendotheliale System (RES) bestimmt wird, ist eine Veränderung durch eine Nieren- oder Leberfunktionsstörung unwahrscheinlich. Obgleich keine Dosisanpassung empfohlen wird, sollte Xolair bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Dosierung bei älteren Patienten (ab 65 Jahren)
• -Es liegen begrenzte Daten zur Anwendung von Xolair bei Patienten über 65 Jahre vor. Es gibt jedoch keine Hinweise dafür, dass bei älteren Patienten eine andere Dosierung als bei jüngeren erwachsenen Patienten erforderlich ist.
• -Dosierung bei Kindern
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen und Nierenfunktionsstörungen
• +Es gibt keine Studien zur Auswirkung einer eingeschränkten Leber- oder Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Xolair. Da die Clearance von Omalizumab bei klinischen Dosen durch das retikuloendotheliale System (RES) bestimmt wird, ist eine Veränderung durch eine Leber- oder Nieren funktionsstörung unwahrscheinlich. Obgleich keine Dosisanpassung empfohlen wird, sollte Xolair bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Ältere Patienten
• +Es liegen begrenzte Daten zur Anwendung von Xolair bei Patienten über 65 Jahren vor. Es gibt jedoch keine Hinweise dafür, dass bei älteren Patienten eine andere Dosierung als bei jüngeren erwachsenen Patienten erforderlich ist.
• +Kinder und Jugendliche
• +Art der Anwendung
• +Nur zur subkutanen Anwendung. Nicht intravenös oder intramuskulär anwenden.
• +Die Injektionen werden s.c. am Oberarm in der Deltoideus-Region verabreicht. Falls etwas gegen eine Applikation in der Deltoideus-Region spricht, können die Injektionen alternativ dazu in den Oberschenkel verabreicht werden.
• +Es gibt nur begrenzt Erfahrungen mit der Selbstverabreichung von Xolair. Daher ist die Verabreichung durch medizinisches Fachpersonal vorgesehen.
• -IgE kann bei der Immunabwehr gegen manche Wurminfektionen involviert sein.
• -Es wurde eine Studie in Brasilien durchgeführt, bei der Patienten in einem Hochrisikogebiet für Wurminfektionen 1 Jahr mit Omalizumab behandelt wurden. 53% (36/68) der mit Omalizumab behandelten Patienten und 42% (29/69) der mit Plazebo behandelten Patienten erlitten eine Wurminfektion, die per Stuhluntersuchung diagnostiziert wurde. Der Unterschied an Wurminfektionen in den beiden Gruppen ist statistisch nicht signifikant. Der Verlauf, der Schweregrad der Erkrankung und das Ansprechen auf die Behandlung der Infektion waren unverändert. Die Rate der Wurmerkrankungen im klinischen Programm, das nicht ausgelegt war, um solche Krankheiten zu erkennen, lag bei weniger als 1 Erkrankung pro 1'000 Patienten. Es ist jedoch Vorsicht geboten bei Patienten mit hohem Risiko für Wurmerkrankungen, speziell bei Reisen in Gebiete mit endemischen Wurminfektionen. Sollten Patienten auf die empfohlene Anti-Wurmbehandlung nicht ansprechen, sollte das Absetzen der Xolair-Therapie in Betracht gezogen werden.
• +IgE kann bei der Immunabwehr gegen manche Wurminfektionen involviert sein. Es wurde eine Studie in Brasilien durchgeführt, bei der Patienten in einem Hochrisikogebiet für Wurminfektionen 1 Jahr mit Omalizumab behandelt wurden. 53% (36/68) der mit Omalizumab behandelten Patienten und 42% (29/69) der mit Placebo behandelten Patienten erlitten eine Wurminfektion, die per Stuhluntersuchung diagnostiziert wurde. Der Unterschied an Wurminfektionen in den beiden Gruppen ist statistisch nicht signifikant. Der Verlauf, der Schweregrad der Erkrankung und das Ansprechen auf die Behandlung der Infektion waren unverändert. Die Rate der Wurmerkrankungen im klinischen Programm, das nicht ausgelegt war, um solche Krankheiten zu erkennen, lag bei weniger als 1 Erkrankung pro 1'000 Patienten. Es ist jedoch Vorsicht geboten bei Patienten mit hohem Risiko für Wurmerkrankungen, speziell bei Reisen in Gebiete mit endemischen Wurminfektionen. Sollten Patienten auf die empfohlene Anti-Wurmbehandlung nicht ansprechen, sollte das Absetzen der Xolair-Therapie in Betracht gezogen werden.
• -Tierstudien haben keine Hinweise auf Risiken für den Foetus gezeigt (s. «Präklinische Daten»), aber es gibt keine Daten zur Anwendung von Omalizumab bei Schwangeren. Omalizumab soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig notwendig.
• +Tierstudien haben keine Hinweise auf Risiken für den Fötus gezeigt (s. «Präklinische Daten»), aber es gibt keine Daten zur Anwendung von Omalizumab bei Schwangeren. Omalizumab soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig notwendig.
• +Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• +
• -Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien
• -Infektionen
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Immunsystem (s. auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Erkrankungen des Immunsystem
• -Nervensystem
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Atmungsorgane
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Haut
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Allgemeine Auswirkungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Post-Marketing Erfahrungen
• +Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• -Immunsystem: Anaphylaxie und anaphylaktoide Reaktionen wurden sowohl nach der ersten wie auch nach späteren Verabreichungen berichtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine Vorgeschichte von nicht mit Omalizumab verbundener Anaphylaxie kann ein Risikofaktor für Anaphylaxie bei Anwendung von Xolair sein.
• -Serumkrankheit (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Immunsystem: Anaphylaxie und anaphylaktoide Reaktionen wurden sowohl nach der ersten wie auch nach späteren Verabreichungen berichtet, (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine Vorgeschichte von nicht mit Omalizumab verbundener Anaphylaxie kann ein Risikofaktor für Anaphylaxie bei Anwendung von Xolair sein. Serumkrankheit (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Tabelle 4: Unterwünschte Wirkungen (MedDRA) Omalizumab Studien Q4881g, Q4882 g und Q4883 g gepoolt Häufigkeiten
• +Unterwünschte Wirkungen (MedDRA) Omalizumab Studien Q4881g, Q4882 g und Q4883 g gepoolt Häufigkeiten
• -Infektionen
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Nervensystem
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Muskelskelettsystem
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Infektionen: Infektionen der oberen Atemwege (Placebo 3.1%, 150 mg 3.4%, 300 mg 5.7%), Harnwegsinfektion (Placebo 1.8%, 150 mg 4.6%, 300 mg 2.4%)
• -Nervensystem: Sinus-Kopfschmerzen (Placebo 0%, 150 mg 2.3%, 300 mg 0.3%)
• -Muskelskelettsystem: Myalgie (Placebo 0%, 150 mg 2.3%, 300 mg 0.9%), Gliederschmerzen (Placebo 0%, 150 mg 3.4%, 300 mg 0.9%), muskuloskelettale Schmerzen (Placebo 0%, 150 mg 2.3%, 300 mg 0.9%)
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle: Pyrexie (Placebo 1.2%, 150 mg 3.4%, 300 mg 0.9%)
• -Reaktionen an der Injektionsstelle: Reaktionen an der Injektionsstelle traten in den Studien bei den mit Omalizumab behandelten Patienten häufiger als bei den Patienten unter Placebo auf (2.7% unter 300 mg, 0.6% unter 150 mg, 0.8% unter Placebo). Diese Reaktionen umfassten: Schwellung, Erythem, Schmerzen, Bluterguss, Juckreiz, Blutung und Urtikaria.
• -Beschreibung von Sicherheitsaspekten von besonderem Interesse für die Indikationen allergisches Asthma und CSU
• -In den klinischen Studien zu CSU wurden keine relevanten Daten erhoben, die eine Modifizierung der nachstehenden Abschnitte erfordern.
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen: Infektionen der oberen Atemwege (Placebo 3.1%, 150 mg 3.4%, 300 mg 5.7%), Harnwegsinfektion (Placebo 1.8%, 150 mg 4.6%, 300 mg 2.4%)
• +Erkrankungen des Nervensystems: Sinus-Kopfschmerzen (Placebo 0%, 150 mg 2.3%, 300 mg 0.3%)
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Myalgie (Placebo 0%, 150 mg 2.3%, 300 mg 0.9%), Gliederschmerzen (Placebo 0%, 150 mg 3.4%, 300 mg 0.9%), muskuloskelettale Schmerzen (Placebo 0%, 150 mg 2.3%, 300 mg 0.9%)
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Pyrexie (Placebo 1.2%, 150 mg 3.4%, 300 mg 0.9%),Reaktionen an der Injektionsstelle traten in den Studien bei den mit Omalizumab behandelten Patienten häufiger als bei den Patienten unter Placebo auf (2.7% unter 300 mg, 0.6% unter 150 mg, 0.8% unter Placebo). Diese Reaktionen umfassten: Schwellung, Erythem, Schmerzen, Bluterguss, Juckreiz, Blutung und Urtikaria.
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen für allergisches Asthma und CSU
• +Thrombozytopenie
• +In klinischen Versuchen traten bei wenigen Patienten Thrombozytenzahlen unterhalb des unteren Normwertes auf. Keine dieser Veränderungen wurden mit Blutungen oder einer Abnahme von Hämoglobin assoziiert. Es gibt keine Anzeichen einer anhaltenden Abnahme der Thrombozytenzahl beim Menschen (Patienten älter als 6 Jahre), wie dies bei Primatenaffen beobachtet wurde (s. «Präklinische Daten»). Über Thrombozytopenie wurde nach Markteinführung berichtet.
• +Parasitäre Infektionen
• +Bei allergischen Patienten mit einer chronisch erhöhten Neigung zu Wurminfektionen, zeigte eine Placebo-kontrollierte Studie einen leichten Anstieg der Infektionsrate unter Omalizumab. Der Verlauf und der Schweregrad der Infektion sowie das Ansprechen auf die Behandlung waren nicht beeinflusst (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Während erster klinischer Studien bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren und älter gab es ein numerisches Ungleichgewicht bezüglich Krebs bei der aktiven Behandlungs-Gruppe verglichen zur Kontroll-Gruppe. Sowohl in der aktiven als auch in der Kontrollgruppe trat Krebs gelegentlich (<1/100) auf.
• -In einer späteren Beobachtungsstudie über 5 Jahre zum Vergleich von 5007 mit Xolair behandelten und 2829 nicht mit Xolair behandelten Patienten ist das relative Risiko für das Auftreten von malignen Erkrankungen unter Xolair nicht erhöht. Die Inzidenzrate primärer Malignitäten pro 1000 Patientenjahre betrug 16.01 (295/18426 Patientenjahre) bzw. 19.07 (190/9963 Patientenjahre), was einem Verhältnis der Häufigkeiten von 0.84 entspricht (95% Konfidenzintervall, 0.62-1.13). In einer prospektiven Analyse randomisierter, doppelblinder, placebokontrollierter klinischer Studien bei 4254 Patienten unter Behandlung mit Xolair und 3178 Patienten mit Placebogabe war die Behandlung mit Xolair, ausgehend von den Inzidenzraten pro 1000 Patientenjahren von 4.14 (14/3382 Patientenjahre) bei mit Xolair behandelten Patienten und 4.45 (11/2474 Patientenjahre) bei den Patienten in der Placebogruppe, nicht mit einem erhöhten Malignitätsrisiko verbunden (Verhältnis der Häufigkeiten 0.93, 95% Konfidenzintervall 0.39-2.27). Die Gesamtdatenlage kann aber weiterhin die Möglichkeit eines leichten Ungleichgewichts nicht komplett ausschliessen.
• -Die gesamthaft beobachtete Inzidenzrate an Malignitäten während der Xolair-Studie mit Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren und älter war vergleichbar mit derjenigen in der breiten Bevölkerung.
• +Während erster klinischer Studien bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren und älter gab es ein numerisches Ungleichgewicht bezüglich Krebs bei der aktiven Behandlungs-Gruppe verglichen zur Kontroll-Gruppe. Sowohl in der aktiven als auch in der Kontrollgruppe trat Krebs gelegentlich (<1/100) auf. In einer späteren Beobachtungsstudie über 5 Jahre zum Vergleich von 5007 mit Xolair behandelten und 2829 nicht mit Xolair behandelten Patienten ist das relative Risiko für das Auftreten von malignen Erkrankungen unter Xolair nicht erhöht. Die Inzidenzrate primärer Malignitäten pro 1000 Patientenjahre betrug 16.01 (295/18426 Patientenjahre) bzw. 19.07 (190/9963 Patientenjahre), was einem Verhältnis der Häufigkeiten von 0.84 entspricht (95% Konfidenzintervall, 0.62-1.13). In einer prospektiven Analyse randomisierter, doppelblinder, placebokontrollierter klinischer Studien bei 4254 Patienten unter Behandlung mit Xolair und 3178 Patienten mit Placebogabe war die Behandlung mit Xolair, ausgehend von den Inzidenzraten pro 1000 Patientenjahren von 4.14 (14/3382 Patientenjahre) bei mit Xolair behandelten Patienten und 4.45 (11/2474 Patientenjahre) bei den Patienten in der Placebogruppe, nicht mit einem erhöhten Malignitätsrisiko verbunden (Verhältnis der Häufigkeiten 0.93, 95% Konfidenzintervall 0.39-2.27). Die Gesamtdatenlage kann aber weiterhin die Möglichkeit eines leichten Ungleichgewichts nicht komplett ausschliessen.
• +Die gesamthaft beobachtete Inzidenzrate an Malignitäten während der Xolair- Studie mit Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren und älter war vergleichbar mit derjenigen in der breiten Bevölkerung.
• -Thrombozyten
• -In klinischen Versuchen traten bei wenigen Patienten Thrombozytenzahlen unterhalb des unteren Normwertes auf. Keine dieser Veränderungen wurden mit Blutungen oder einer Abnahme von Hämoglobin assoziiert. Es gibt keine Anzeichen einer anhaltenden Abnahme der Thrombozytenzahl beim Menschen (Patienten älter als 6 Jahre), wie dies bei Primatenaffen beobachtet wurde (s. «Präklinische Daten»).
• -Parasitäre Infektionen
• -Bei allergischen Patienten mit einer chronisch erhöhten Neigung zu Wurminfektionen, zeigte eine Plazebo-kontrollierte Studie einen leichten Anstieg der Infektionsrate unter Omalizumab. Der Verlauf und der Schweregrad der Infektion sowie das Ansprechen auf die Behandlung waren nicht beeinflusst (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Es wurde über keinen Fall einer Überdosierung berichtet. Die maximal verträgliche Dosis von Xolair wurde nicht ermittelt. Intravenöse Einzeldosen bis zu 4'000 mg wurden Patienten ohne Hinweise auf dosislimitierende Toxizität verabreicht. Die höchste kumulierte Dosis, die einem Patienten verabreicht wurde betrug 44'000 mg (über einen Zeitraum von 20 Wochen), ohne dass durch diese Dosis unerwünschte akute Effekte auftraten.
• +Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.
• +Die maximal verträgliche Dosis von Xolair wurde nicht ermittelt. Intravenöse Einzeldosen bis zu 4'000 mg wurden Patienten ohne Hinweise auf dosislimitierende Toxizität verabreicht. Die höchste kumulierte Dosis, die einem Patienten verabreicht wurde betrug 44'000 mg (über einen Zeitraum von 20 Wochen), ohne dass durch diese Dosis unerwünschte akute Effekte auftraten.
• -ATC-Code: R03DX05
• -Pharmakodynamik
• -Genereller Wirkungsmechanismus
• +ATC-Code
• +R03DX05
• +Wirkungsmechanismus
• +Pharmakodynamik
• +Patienten mit allergischem Asthma
• -Wirksamkeit und Sicherheit von Xolair wurden in einer 28-wöchigen Plazebo-kontrollierten pivotalen Studie (Studie 5) bei 419 Patienten mit schwerem allergischem Asthma im Alter zwischen 12 und 79 Jahren nachgewiesen, die eine eingeschränkte Lungenfunktion (angenommener Forced Expiratory Volume/1 second: FEV1 40-80%) aufwiesen und deren Symptomatik auf Behandlung mit >1'000 µg Beclomethason-Dipropionat (oder gleichwertig) und langwirkenden Beta2-Agonisten schlecht ansprach. Die zur Studie zugelassenen Patienten hatten im Verlauf des letzten Jahres mehrere Asthma-Exazerbationen erlitten, deren Behandlung eine systemische Gabe von Kortikosteroiden erforderte, wurden stationär im Spital behandelt oder hatten wegen schwerer Asthma-Exazerbation trotz kontinuierlicher Behandlung mit hochdosierten inhalierten Kortikosteroiden und langwirkenden Beta2-Agonisten eine Notfallbehandlung beansprucht. Xolair oder Plazebo wurden subkutan als Zusatztherapie zu >1'000 µg Beclomethason-Dipropionat (oder gleichwertig) und langwirkenden Beta2-Agonisten verabreicht. Weiterhin erhielten die Patienten eine Dauertherapie von oralen Kortikosteroiden (22%), Theophyllin (27%) und Leukotrienantagonisten (35%). Während der Behandlungsphase wurde die begleitende Asthmatherapie nicht geändert.
• +Wirksamkeit und Sicherheit von Xolair wurden in einer 28-wöchigen Placebo-kontrollierten pivotalen Studie (Studie 5) bei 419 Patienten mit schwerem allergischem Asthma im Alter zwischen 12 und 79 Jahren nachgewiesen, die eine eingeschränkte Lungenfunktion (angenommener Forced Expiratory Volume/1 second: FEV1 40-80%) aufwiesen und deren Symptomatik auf Behandlung mit >1'000 µg Beclomethason-Dipropionat (oder gleichwertig) und langwirkenden Beta2-Agonisten schlecht ansprach. Die zur Studie zugelassenen Patienten hatten im Verlauf des letzten Jahres mehrere Asthma-Exazerbationen erlitten, deren Behandlung eine systemische Gabe von Kortikosteroiden erforderte, wurden stationär im Spital behandelt oder hatten wegen schwerer Asthma-Exazerbation trotz kontinuierlicher Behandlung mit hochdosierten inhalierten Kortikosteroiden und langwirkenden Beta2-Agonisten eine Notfallbehandlung beansprucht. Xolair oder Placebo wurden subkutan als Zusatztherapie zu >1'000 µg Beclomethason-Dipropionat (oder gleichwertig) und langwirkenden Beta2-Agonisten verabreicht. Weiterhin erhielten die Patienten eine Dauertherapie von oralen Kortikosteroiden (22%), Theophyllin (27%) und Leukotrienantagonisten (35%). Während der Behandlungsphase wurde die begleitende Asthmatherapie nicht geändert.
• -In Studie 6 waren signifikant mehr Patienten mit schwerem allergischem Asthma in der Lage ohne Verschlechterung der Asthma-Kontrolle mit Xolair ihre Fluticason-Dosis auf ≤500 µg/Tag zu reduzieren (60.3%), im Vergleich zur Plazebo-Gruppe (45.8%, p<0.05).
• +In Studie 6 waren signifikant mehr Patienten mit schwerem allergischem Asthma in der Lage ohne Verschlechterung der Asthma-Kontrolle mit Xolair ihre Fluticason-Dosis auf ≤500 µg/Tag zu reduzieren (60.3%), im Vergleich zur Placebo-Gruppe (45.8%, p<0.05).
• -Xolair N= 209 Plazebo N= 210
• + Xolair N=209 Placebo N=210
• -% Reduktion, p-Wert für Verhältnis der Häufigkeiten 19.4%, p= 0.153
• +% Reduktion, p-Wert für Verhältnis der Häufigkeiten 19.4%, p = 0.153
• -% Reduktion, p-Wert für Verhältnis der Häufigkeiten 50.1%, p= 0.002
• +% Reduktion, p-Wert für Verhältnis der Häufigkeiten 50.1%, p = 0.002
• -% Reduktion, p-Wert für Verhältnis der Häufigkeiten 43.9%, p= 0.038
• +% Reduktion, p-Wert für Verhältnis der Häufigkeiten 43.9%, p = 0.038
• +* merkliche Verbesserung oder vollständige Kontrolle ** p-Wert für die allgemeine Verteilung der Bewertung *** Asthma Quality of Life
• +
• -* merkliche Verbesserung oder vollständige Kontrolle
• -** p-Wert für die allgemeine Verteilung der Bewertung
• -*** Asthma Quality of Life
• -Die grundlegenden Daten für die Sicherheit und Wirksamkeit von Xolair in der Altersgruppe von 6 bis <12 Jahren stammen aus einer randomisierten, doppelblinden, Plazebo-kontrollierten multizentrischen Studie (Studie 7).
• -Studie 7 war eine Plazebo-kontrollierte Studie mit einer spezifischen Subgruppe (N=235) von Patienten nach derzeitiger Indikation, die mit hoch dosierten inhalativen Kortikosteroiden (≥500 µg Fluticason-Äquivalent/Tag) und langwirksamen Beta-Agonisten behandelt wurden.
• +Die grundlegenden Daten für die Sicherheit und Wirksamkeit von Xolair in der Altersgruppe von 6 bis <12 Jahren stammen aus einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten multizentrischen Studie (Studie 7).
• +Studie 7 war eine Placebo-kontrollierte Studie mit einer spezifischen Subgruppe (N=235) von Patienten nach derzeitiger Indikation, die mit hoch dosierten inhalativen Kortikosteroiden (≥500 µg Fluticason-Äquivalent/Tag) und langwirksamen Beta-Agonisten behandelt wurden.
• -Zeit bis zu einem MIDa-Ansprechen (Verringerung um ≥5 Punkte gegenüber Baseline) des wöchentlich erhobenen ISS bis Woche 12 Sekundäre Endpunkte in allen drei Studien Q4881g, Q4882 g und Q4883g
• -Veränderung des über einen Zeitraum von 7 Tagen gemessenen Urtikaria-Aktivitäts-Scores (UAS7b, Bereich 0-42) in Woche 12 gegenüber Baseline
• -Anteil der Patienten mit einem über einen Zeitraum von 7 Tagen gemessenen Urtikaria-Aktivitäts-Score ≤6 (UAS7b ≤6) in Woche 12
• -Anteil der Patienten mit einem über einen Zeitraum von 7 Tagen gemessenen Urtikaria-Aktivitäts-Score = 0 (UAS7b = 0) in Woche 12c
• +Zeit bis zu einem MID a-Ansprechen (Verringerung um ≥5 Punkte gegenüber Baseline) des wöchentlich erhobenen ISS bis Woche 12 Sekundäre Endpunkte in allen drei Studien Q4881g, Q4882 g und Q4883g
• +Veränderung des über einen Zeitraum von 7 Tagen gemessenen Urtikaria-Aktivitäts-Scores (UAS7 b, Bereich 0-42) in Woche 12 gegenüber Baseline
• +Anteil der Patienten mit einem über einen Zeitraum von 7 Tagen gemessenen Urtikaria-Aktivitäts-Score ≤6 (UAS7 b ≤6) in Woche 12
• +Anteil der Patienten mit einem über einen Zeitraum von 7 Tagen gemessenen Urtikaria-Aktivitäts-Score = 0 (UAS7 b = 0) in Woche 12 c
• -Anteil der Patienten mit Angioödem-freien Tagen zwischen Woche 4 und Woche 12d
• +Anteil der Patienten mit Angioödem-freien Tagen zwischen Woche 4 und Woche 12 d
• +a MID: Geringster relevanter Unterschied (Minimally Important Difference) b UAS7: Zusammengesetzt aus dem Schweregrad des Juckreizes und der Anzahl der Quaddeln; Summe der an 7 aufeinanderfolgenden Tagen gemessenen Scores c Post-hoc-Analyse für Studie Q4882g d Der mittlere Anteil der Angioödem-freien Tage zwischen Woche 4 und Woche 12 wurde für die gesamte Studienpopulation einschliesslich der Patienten ohne Symptome eines Angioödems berechnet.
• -a MID: Geringster relevanter Unterschied (Minimally Important Difference)
• -b UAS7: Zusammengesetzt aus dem Schweregrad des Juckreizes und der Anzahl der Quaddeln; Summe der an 7 aufeinanderfolgenden Tagen gemessenen Scores
• -c Post-hoc-Analyse für Studie Q4882g
• -d Der mittlere Anteil der Angioödem-freien Tage zwischen Woche 4 und Woche 12 wurde für die gesamte Studienpopulation einschliesslich der Patienten ohne Symptome eines Angioödems berechnet.
• +* Modifizierte Intent-to-Treat (mITT)-Population: umfasst alle randomisierten Patienten, die mindestens eine Dosis des Prüfmedikaments erhalten hatten. Zur Kalkulation fehlender Daten wurde das BOCF (Baseline Observation Carried Forward)-Verfahren angewendet. 1 Der LS-Mittelwert wurde unter Anwendung eines ANCOVA-Modells berechnet. Stratifizierungsfaktoren waren der Ausgangswert des wöchentlich erhobenen Itch Severity Scores (<13 vs. ≥13) und das Ausgangsgewicht (<80 kg vs. ≥80 kg). 2 p-Werte entstammen dem ANCOVA t-Test.
• -* Modifizierte Intent-to-Treat (mITT)-Population: umfasst alle randomisierten Patienten, die mindestens eine Dosis des Prüfmedikaments erhalten hatten.
• -Zur Kalkulation fehlender Daten wurde das BOCF (Baseline Observation Carried Forward)-Verfahren angewendet.
• -1 Der LS-Mittelwert wurde unter Anwendung eines ANCOVA-Modells berechnet. Stratifizierungsfaktoren waren der Ausgangswert des wöchentlich erhobenen Itch Severity Scores (<13 vs. ≥13) und das Ausgangsgewicht (<80 kg vs. ≥80 kg).
• -2 p-Werte entstammen dem ANCOVA t-Test.
• -In allen drei Phase-III-Studien erreichten die Behandlungsgruppen mit 300 mg durchgängig den höchsten mittleren Anteil der Angioödem-freien Tage zwischen Woche 4 und 12 (91-96%). Die Zunahme des Anteils der Angioödemfreien Tage war im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant (p<0.001) (Abb. 5). In der Behandlungsgruppe mit 150 mg betrug der mittlere Anteil der Angioödem-freien Tage über den gleichen Zeitraum 89.6% in Studie Q4881 g und 91.6% in Studie Q4882. Die entsprechenden Placebo-Werte der betreffenden Studien betrugen 88.2% bzw. 89.2%. In beiden Studien erreichten die Unterschiede zwischen der 150 mg-Dosis und Placebo keine statistische Signifikanz.
• +In allen drei Phase-III-Studien erreichten die Behandlungsgruppen mit 300 mg durchgängig den höchsten mittleren Anteil der Angioödem-freien Tage zwischen Woche 4 und 12 (91-96%). Die Zunahme des Anteils der Angioödem-freien Tage war im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant (p<0.001) (Abb. 5). In der Behandlungsgruppe mit 150 mg betrug der mittlere Anteil der Angioödem-freien Tage über den gleichen Zeitraum 89.6% in Studie Q4881 g und 91.6% in Studie Q4882. Die entsprechenden Placebo-Werte der betreffenden Studien betrugen 88.2% bzw. 89.2%. In beiden Studien erreichten die Unterschiede zwischen der 150 mg-Dosis und Placebo keine statistische Signifikanz.
• -Tabelle 8: Wirksamkeitsergebnisse nach 24-wöchiger Behandlung, Studien Q4881 g und Q4883 g (mITT-Population*)
• +Tabelle 8: Wirksamkeitsergebnisse nach 24-wöchiger Behandlung, Studien Q4881 g und Q4883 g (mITT-Population*)
• +* Modifizierte Intent-to-Treat (mITT)-Population: umfasst alle randomisierten Patienten, die mindestens eine Dosis des Prüfmedikaments erhalten hatten. ** p-Wert ≤0.0001 im jeweiligen statistischen Test zwischen der Behandlung und Placebo NA: Nicht zutreffend (Not Applicable). BOCF: Baseline Observation Carried Forward.
• +
• -* Modifizierte Intent-to-Treat (mITT)-Population: umfasst alle randomisierten Patienten, die mindestens eine Dosis des Prüfmedikaments erhalten hatten.
• -** p-Wert ≤0.0001 im jeweiligen statistischen Test zwischen der Behandlung und Placebo
• -NA: Nicht zutreffend (Not Applicable).
• -BOCF: Baseline Observation Carried Forward.
• -Generelle Eigenschaften
• -Bei Dosierungen über 0.5 mg/kg verläuft die Pharmakokinetik von Omalizumab linear.
• +Metabolismus
• +Nicht zutreffend.
• +Linearität/Nicht Linearität
• +Bei Dosierungen über 0.5 mg/kg verläuft die Pharmakokinetik von Omalizumab linear.
• -Allergisches Asthma
• -Absorption
• -Nach einmaliger subkutaner Verabreichung bei erwachsenen und jugendlichen Asthmapatienten wurde Omalizumab langsam absorbiert. Die maximale Serumkonzentration wurde nach durchschnittlich 7-8 Tagen erreicht.
• -Nach Mehrfachdosierung von Omalizumab war die AUC (im Steady State zwischen Tag 0 und Tag 14) bis zu 6-fach höher als nach der ersten Verabreichung.
• -Distribution
• -Das apparente Verteilungsvolumen bei Patienten nach subkutaner Verabreichung betrug 78±32 ml/kg.
• -Elimination
• -Bei Asthmapatienten liegt die durchschnittliche Halbwertszeit für die Elimination von Omalizumab aus dem Serum bei 26 Tagen, wobei die durchschnittliche apparente Clearance 2.4±1.1 ml/kg/Tag beträgt.
• -Eine Verdoppelung des Körpergewichtes führte zu einer ungefähren Verdoppelung der apparenten Clearance.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Analysen der Pharmakokinetik in Abhängigkeit von Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit oder Body Mass Index ergaben, dass bei diesen Patientengruppen keine Dosisanpassung (6-76 Jahre) vorgenommen werden muss.
• -Chronische spontane Urtikaria (CSU)
• -Absorption
• -Nach einmaliger subkutaner Verabreichung an erwachsene und jugendliche Patienten mit CSU wurde Omalizumab langsam absorbiert. Die maximale Serumkonzentration wurde nach durchschnittlich 6-8 Tagen erreicht.
• -Bei Patienten mit CSU verlief die Pharmakokinetik von Omalizumab nach einmaliger subkutaner Verabreichung über den Dosisbereich zwischen 75 mg und 600 mg linear. Nach Gabe von 75 mg, 150 mg oder 300 mg alle 4 Wochen nahmen die Tal-Konzentrationen von Omalizumab im Serum dosisproportional zu.
• -Distribution
• -Basierend auf populationspharmakokinetischen Simulationen ist die Distribution von Omalizumab bei Patienten mit CSU mit derjenigen bei Patienten mit allergischem Asthma vergleichbar.
• -Elimination
• -Basierend auf populationspharmakokinetischen Simulationen liegt die durchschnittliche Halbwertszeit für die Elimination von Omalizumab bei 24 Tagen und die durchschnittliche apparente Clearance im Steady State bei 240 ml/Tag (entsprechend 3.0 ml/kg/Tag bei einem Patienten mit 80 kg Körpergewicht).
• -Langzeitverabreichung von Omalizumab bei Dosierungen von bis zu 250 mg/kg (maximal zulässige klinische Dosis in Asthma oder CSU gemäss den Empfehlungen 15 mg/kg) wurde von Primatenaffen (sowohl adulte als auch juvenile Tiere) gut vertragen. Eine Ausnahme bildete eine dosisabhängige Abnahme der Blutplättchenzahl bei mehreren Primatenaffen mit Serumkonzentrationen, die im Allgemeinen über den maximalen Expositionswerten beim Menschen in den pivotalen klinischen Studien lagen. Juvenile Affen waren für Blutplättcheneffekte empfindlicher als adulte Affen. Zusätzlich wurden an den Einstichstellen bei Cynomolgusaffen akute Blutungen und Entzündungen beobachtet; diese Erscheinungen sind vereinbar mit einer lokalisierten Immunantwort auf wiederholte subkutane Verabreichung eines heterologen Proteins. Es wurden keine eigentlichen Studien zur Karzinogenität von Omalizumab durchgeführt.
• -Reproduktionstoxikologie
• -Es wurden Reproduktionsstudien mit Omalizumab bei Cynomolgusaffen durchgeführt. Subkutane Dosen von Omalizumab bis zu 75 mg/kg pro Woche (das ungefähr 17 Fache Expositionsverhältnis gegenüber der klinischen Maximaldosis über einen Zeitraum von 4 Wochen) während der Organogenese verabreicht, zeigten keine Toxizität bei den Muttertieren, Embryotoxizität oder Teratogenität. Ausserdem wurden bei einer Verabreichung während der Gestation, Geburt oder des Stillens keine nachteiligen Effekte auf das foetale oder neonatale Wachstum beobachtet.
• +Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
• +Langzeitverabreichung von Omalizumab bei Dosierungen von bis zu 250 mg/kg (maximal zulässige klinische Dosis in Asthma oder CSU gemäss den Empfehlungen 15 mg/kg) wurde von Primatenaffen (sowohl adulte als auch juvenile Tiere) gut vertragen. Eine Ausnahme bildete eine dosisabhängige Abnahme der Blutplättchenzahl bei mehreren Primatenaffen mit Serumkonzentrationen, die im Allgemeinen über den maximalen Expositionswerten beim Menschen in den pivotalen klinischen Studien lagen. Juvenile Affen waren für Blutplättcheneffekte empfindlicher als adulte Affen. Zusätzlich wurden an den Einstichstellen bei Cynomolgusaffen akute Blutungen und Entzündungen beobachtet; diese Erscheinungen sind vereinbar mit einer lokalisierten Immunantwort auf wiederholte subkutane Verabreichung eines heterologen Proteins.
• +Karzinogenität
• +Es wurden keine eigentlichen Studien zur Karzinogenität von Omalizumab durchgeführt.
• +Reproduktionstoxizität
• +Es wurden Reproduktionsstudien mit Omalizumab bei Cynomolgusaffen durchgeführt. Subkutane Dosen von Omalizumab bis zu 75 mg/kg pro Woche (das ungefähr 17-fache Expositionsverhältnis gegenüber der klinischen Maximaldosis über einen Zeitraum von 4 Wochen) während der Organogenese verabreicht, zeigten keine Toxizität bei den Muttertieren, Embryotoxizität oder Teratogenität. Ausserdem wurden bei einer Verabreichung während der Gestation, Geburt oder des Stillens keine nachteiligen Effekte auf das foetale oder neonatale Wachstum beobachtet.
• +Beeinflussung diagnostischer Methoden
• +
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden (s. «Hinweise für die Handhabung»).
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Haltbarkeit nach Anbruch
• +Die Zubereitung enthält kein Konservierungsmittel. Chemische und physikalische in-use Stabilität des rekonstituierten Produkts wurde für 8 Stunden bei Lagerung im Kühlschrank (2-8 °C) und für 4 Stunden bei 30 °C gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Rekonstitution verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 8 Std. bei 2 - 8 °C und 2 Std. bei 25 °C betragen, ausser wenn die Verdünnung/Rekonstitution unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.
• +Nicht verwendete rekonstituierte Lösung oder Abfallmaterial sind fachgerecht zu entsorgen.
• +Xolair 75 mg und 150 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung wird in einer Stechampulle zur Einzeldosierung geliefert.
• -Xolair muss im Kühlschrank (2-8 °C) in der Originalpackung, um den Inhalt vor Licht zu schützen, gelagert werden. Nicht einfrieren.
• -Arzneimittel sind für Kinder unzugänglich aufzubewahren.
• +Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• +Nicht einfrieren.
• +In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht (und/oder Feuchtigkeit) zu schützen.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Haltbarkeit nach Rekonstitution:
• -Das Produkt enthält kein Konservierungsmittel. Die chemische und physikalische Stabilität des rekonstituierten Produkts konnte bei Lagerung im Kühlschrank (2-8 °C) während 8 Stunden und bei Lagerung bei 30 °C während 4 Stunden nachgewiesen werden.
• -Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt unmittelbar nach Zubereitung verwendet werden. Wird das Produkt nicht sofort verwendet, so liegt die Verantwortung für die Lagerung der Gebrauchslösung beim Anwender und soll bei Kühlschranklagerung (2-8 °C) maximal 8 Stunden und bei Lagerung bei 25 °C maximal 2 Stunden betragen, ausser wenn die Rekonstitution unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen vorgenommen wurde.
• -Nicht verwendete rekonstituierte Lösung oder Abfallmaterial sind fachgerecht zu entsorgen.
• -Xolair 75 mg und 150 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung wird in einer Stechampulle zur Einzeldosierung geliefert.
• -Juli 2016.
• +Februar 2020.