• -Wirkstoff: Natrii oxybas.
• -Hilfsstoffe: Acidum DL-Malicum, Aqua.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Lösung zum Einnehmen.
• -1 mL Lösung enthält 500 mg Natrii oxybas; sie ist klar bis leicht opalisierend.
• +Wirkstoffe
• +Natrii oxybas.
• +Hilfsstoffe
• +Gereinigtes Wasser, DL-Äpfelsäure, Natriumhydroxid.
• +Maximaler Natriumgehalt pro ml: 91.12 mg.
• +
• -Die Bioverfügbarkeit von Natriumoxybat wird durch die Nahrung signifikant reduziert. Daher sollten die Patienten versuchen, spätestens zwei Stunden vor der Schlafenszeit und somit vor der Einnahme der ersten Natriumoxybat-Dosis zu essen. Zeitliche Abweichungen zwischen der Dosiseinnahme und der Einnahme der Mahlzeit sollten nach Möglichkeit minimiert werden.
• -Beide Dosen von Xyrem sollten gleichzeitig vor der Schlafenszeit vorbereitet werden. Jede Dosis ist in 60 mL Wasser vor Einnahme in den dafür vorgesehenen zwei 90 mL Dosierbechern aufzulösen.
• -Die mit Wasser verdünnten Dosen sollten innerhalb von 24 Stunden nach der Zubereitung eingenommen werden, sonst sollten sie verworfen werden.
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Eliminationshalbwertszeit und die systematische Exposition von Xyrem erhöht. Daher muss die Anfangsdosis bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion halbiert und die Reaktion auf Dosissteigerungen genau überwacht werden. Xyrem ist kontraindiziert bei Leberzirrhose (siehe «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Eliminationshalbwertszeit und die systemische Exposition von Xyrem erhöht. Daher muss die Anfangsdosis bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion halbiert und die Reaktion auf Dosissteigerungen genau überwacht werden. Xyrem ist kontraindiziert bei Leberzirrhose (siehe «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Pädiatrische Patienten
• +Kinder und Jugendliche
• +Art der Anwendung
• +Die Bioverfügbarkeit von Natriumoxybat wird durch die Nahrung signifikant reduziert. Daher sollten die Patienten versuchen, spätestens zwei Stunden vor der Schlafenszeit und somit vor der Einnahme der ersten Natriumoxybat-Dosis zu essen. Zeitliche Abweichungen zwischen der Dosiseinnahme und der Einnahme der Mahlzeit sollten nach Möglichkeit minimiert werden.
• +Beide Dosen von Xyrem sollten gleichzeitig vor der Schlafenszeit vorbereitet werden. Jede Dosis ist in 60 mL Wasser vor Einnahme in den dafür vorgesehenen zwei 90 mL Dosierbechern aufzulösen.
• +Die mit Wasser verdünnten Dosen sollten innerhalb von 24 Stunden nach der Zubereitung eingenommen werden, sonst sollten sie verworfen werden.
• -Xyrem kann eine Atemdepression verursachen. Wegen des höheren Risikos einer Schlafapnoe sollten Patienten mit einem BMI >40 kg/m2 genau beobachtet werden, wenn sie Natriumoxybat einnehmen.
• -Annähernd 80% der Patienten, die Natriumoxybat während klinischer Studien erhielten, nahmen gleichzeitig ZNS-Stimulanzien. Es ist nicht bekannt, ob dies die Atmung während der Nacht beeinflusst. Bevor die Xyrem-Dosis erhöht wird (siehe «Dosierung/Anwendung»), müssen die Patienten hinsichtlich Anzeichen von ZNS- oder Atemdepression befragt werden. Besonders vorsichtig müssen Patienten mit zu Grunde liegenden Atembeschwerden beobachtet werden. Der verordnende Arzt sollte berücksichtigen, dass Schlafapnoe bei ungefähr 50% der Patienten mit Narkolepsie vorkommt.
• +Xyrem kann eine Atemdepression verursachen.
• +Wegen des höheren Risikos einer Schlafapnoe sollten Patienten mit einem BMI >40 kg/m2 genau beobachtet werden, wenn sie Natriumoxybat einnehmen.
• +Annähernd 80% der Patienten, die Natriumoxybat während klinischer Studien erhielten, nahmen gleichzeitig ZNS-Stimulanzien.
• +Es ist nicht bekannt, ob dies die Atmung während der Nacht beeinflusst. Bei der Überwachung nach Markteinführung wurde beobachtet, dass die Verwendung von Natriumoxybat bei Patienten die Neigung erhöhte, im Schlaf ein Erstickungsgefühl zu entwickeln bedingt durch die Effekte auf das ZNS und die Atemdepression.
• +Bevor die Xyrem-Dosis erhöht wird (siehe «Dosierung/Anwendung»), müssen die Patienten hinsichtlich Anzeichen von ZNS- oder Atemdepression befragt werden. Besonders vorsichtig müssen Patienten mit zu Grunde liegenden Atembeschwerden beobachtet werden. Der verordnende Arzt sollte berücksichtigen, dass Schlafapnoe bei ungefähr 50% der Patienten mit Narkolepsie vorkommt.
• -Patienten, die Xyrem einnehmen, nehmen täglich zusätzlich Natrium in einer Grössenordnung von 0,82 g (bei einer Xyrem-Dosis von 4,5 g/Tag) bis 1,64 g (bei einer Xyrem-Dosis von 9 g/Tag) auf. Dies muss bei der Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz, Hypertonie oder eingeschränkter Nierenfunktion sorgfältig beachtet werden. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten Empfehlungen zur Reduktion der Natriumaufnahme in Betracht ziehen (siehe. «Dosierung/Anwendung» und «Überdosierung»).
• +Patienten, die Xyrem einnehmen, nehmen täglich zusätzlich Natrium in einer Grössenordnung von 0,82 g (bei einer Xyrem-Dosis von 4,5 g/Tag) bis 1,64 g (bei einer Xyrem-Dosis von 9 g/Tag) auf, entsprechend 41 % bis 82 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Xyrem gilt als Natriumreich.
• +Dies muss bei der Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz, Hypertonie oder eingeschränkter Nierenfunktion und bei Patienten mit natriumarmer Diät sorgfältig beachtet werden.
• +Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten Empfehlungen zur Reduktion der Natriumaufnahme in Betracht ziehen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Überdosierung»).
• -Studien zu Wechselwirkungen mit Arzneimitteln bei gesunden Erwachsenen belegten keine pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Natriumoxybat und Protriptylinhydrochlorid, Duloxetin (Antidepressiva), Zolpidemtartrat (ein Schlafmittel), Lorazepam (ein Angst lösendes Mittel), Tramadol (ein zentral wirkendes Schmerzmittel), Ibuprofen (ein nichtsteroidaler Entzündungshemmer) Diclofenac (ein nichtsteroidaler Entzündungshemmer) und Modafinil (ein Stimulans). Die gleichzeitige Gabe von Omeprazol (einem Arzneimittel, das den pH-Wert des Magensafts verändert) hat keine klinisch signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Natriumoxybat. Die Dosierung von Natriumoxybat muss daher nicht angepasst werden, wenn es konkomitant mit Protonenpumpenhemmern gegeben wird.
• +Pharmakokinetische Interaktionen
• +Studien zu Wechselwirkungen mit Arzneimitteln bei gesunden Erwachsenen belegten keine pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Natriumoxybat und Protriptylinhydrochlorid, Duloxetin (Antidepressiva), Zolpidemtartrat (ein Schlafmittel), Lorazepam (ein Angst lösendes Mittel), Tramadol (ein zentral wirkendes Schmerzmittel), Ibuprofen (ein nichtsteroidaler Entzündungshemmer) Diclofenac (ein nichtsteroidaler Entzündungshemmer) und Modafinil (ein Stimulans).
• +Die gleichzeitige Gabe von Omeprazol (einem Arzneimittel, das den pH-Wert des Magensafts verändert) hat keine klinisch signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Natriumoxybat. Die Dosierung von Natriumoxybat muss daher nicht angepasst werden, wenn es konkomitant mit Protonenpumpenhemmern gegeben wird.
• +In-vitro-Studien
• +
• -Da Xyrem durch Gammahydroxybutyrat-Dehydrogenase metabolisiert wird, besteht ein potentielles Risiko zu Wechselwirkungen mit Wirkstoffen, die dieses Enzym induzieren oder hemmen (z.B. Valproat, Phenytoin oder Ethosuximid).
• -Die gleichzeitige Gabe von Natriumoxybat (6 g/Tag) und Valproat (1250 mg/Tag) bewirkte einen Anstieg der systemischen Exposition gegenüber Natriumoxybat um etwa 25% und keine signifikante Änderung bei Cmax. Eine Wirkung auf die Pharmakokinetik von Valproat wurde nicht beobachtet. Die daraus resultierenden pharmakodynamischen Effekte, einschliesslich erhöhter Beeinträchtigung der kognitiven Funktion und Schläfrigkeit, waren bei gemeinsamer Verabreichung grösser als die, die beobachtet wurden, wenn jeweils ein Arzneimittel allein gegeben wurde.
• -Wenn eine gleichzeitige Anwendung berechtigt ist, sollten das Ansprechen des Patienten und die Verträglichkeit überwacht werden und Dosisanpassungen vorgenommen werden, wenn dies erforderlich ist.
• -Werden Natriumoxybat und Valproat konkomitant gegeben, ist eine Verringerung der Dosis von Natriumoxybat um 20% zu empfehlen. Die empfohlene Anfangsdosis für Natriumoxybat, das konkomitant mit Valproat gegeben wird, beträgt 3,6 g/Nacht, oral verabreicht in zwei gleichen Dosen von ca. 1,8 g zur Schlafenszeit und etwa 1,8 g, die 2,5 bis 4 Stunden später eingenommen werden. Ist die begleitende Einnahme gewünscht, müssen die Reaktion des Patienten und die Verträglichkeit überwacht werden.
• +Andere Interaktionen
• -Bei annähernd 80% der Patienten, die Natriumoxybat während klinischer Studien erhielten, wurden gleichzeitig ZNS-Stimulanzien gegeben. Es ist nicht bekannt, ob dies die Atmung während der Nacht beeinflusste.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Bei annähernd 80 % der Patienten, die Natriumoxybat während klinischer Studien erhielten, wurden gleichzeitig ZNS-Stimulanzien gegeben. Es ist nicht bekannt, ob dies die Atmung während der Nacht beeinflusste.
• +Wirkung anderer Arzneimittel auf XYREM
• +Da Xyrem durch Gammahydroxybutyrat-Dehydrogenase metabolisiert wird, besteht ein potentielles Risiko zu Wechselwirkungen mit Wirkstoffen, die dieses Enzym induzieren oder hemmen (z.B. Valproat, Phenytoin oder Ethosuximid).
• +Die gleichzeitige Gabe von Natriumoxybat (6 g/Tag) und Valproat (1250 mg/Tag) bewirkte einen Anstieg der systemischen Exposition gegenüber Natriumoxybat um etwa 25 % und keine signifikante Änderung bei Cmax. Eine Wirkung auf die Pharmakokinetik von Valproat wurde nicht beobachtet. Die daraus resultierenden pharmakodynamischen Effekte, einschliesslich erhöhter Beeinträchtigung der kognitiven Funktion und Schläfrigkeit, waren bei gemeinsamer Verabreichung grösser als die, die beobachtet wurden, wenn jeweils ein Arzneimittel allein gegeben wurde.
• +Wenn eine gleichzeitige Anwendung berechtigt ist, sollten das Ansprechen des Patienten und die Verträglichkeit überwacht werden und Dosisanpassungen vorgenommen werden, wenn dies erforderlich ist.
• +Werden Natriumoxybat und Valproat konkomitant gegeben, ist eine Verringerung der Dosis von Natriumoxybat um 20 % zu empfehlen. Die empfohlene Anfangsdosis für Natriumoxybat, das konkomitant mit Valproat gegeben wird, beträgt 3,6 g/Nacht, oral verabreicht in zwei gleichen Dosen von ca. 1,8 g zur Schlafenszeit und etwa 1,8 g, die 2,5 bis 4 Stunden später eingenommen werden. Ist die begleitende Einnahme gewünscht, müssen die Reaktion des Patienten und die Verträglichkeit überwacht werden.
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• +Schwangerschaft
• +
• -Anwendung während der Stillzeit
• +Stillzeit
• -Nicht bekannt: Atemdepression, Schlaf-Apnoe.
• +Nicht bekannt: Atemdepression, Schlaf-Apnoe, Erstickungsgefühl während dem Schlaf.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -ATC-Code: N07XX04
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Natriumoxybat ist ein auf das Zentralnervensystem wirkendes Sedativum, das die exzessive Tagesschläfrigkeit und Kataplexie bei Patienten mit Narkolepsie reduziert und die Schlafarchitektur durch Reduzierung des fragmentierten Nachtschlafs modifiziert. Der genaue Mechanismus, durch den Natriumoxybat eine Wirkung ausübt, ist unbekannt, es wird jedoch angenommen, dass Xyrem durch die Förderung des langsamen (Delta-) Wellen-Schlafes wirkt und den nächtlichen Schlaf festigt. Vor dem nächtlichen Schlaf verabreichtes Natriumoxybat vermehrt den Schlaf der Stadien 3 und 4 und verlängert die Schlaflatenz, während es die Häufigkeit von REM-Episoden zu Beginn des Schlafs (SOREMPs) reduziert. Möglicherweise sind noch weitere Mechanismen beteiligt, die noch untersucht werden müssen.
• +ATC-Code
• +N07XX04
• +Wirkungsmechanismus
• +Natriumoxybat ist ein auf das Zentralnervensystem wirkendes Sedativum, das die exzessive Tagesschläfrigkeit und Kataplexie bei Patienten mit Narkolepsie reduziert und die Schlafarchitektur durch Reduzierung des fragmentierten Nachtschlafs modifiziert. Der genaue Mechanismus, durch den Natriumoxybat eine Wirkung ausübt, ist unbekannt, es wird jedoch angenommen, dass Xyrem durch die Förderung des langsamen (Delta-) Wellen-Schlafes wirkt und den nächtlichen Schlaf festigt.
• +Pharmakodynamik
• +Keine Daten vorhanden.
• +Klinische Wirksamkeit
• +Vor dem nächtlichen Schlaf verabreichtes Natriumoxybat vermehrt den Schlaf der Stadien 3 und 4 und verlängert die Schlaflatenz, während es die Häufigkeit von REM-Episoden zu Beginn des Schlafs (SOREMPs) reduziert. Möglicherweise sind noch weitere Mechanismen beteiligt, die noch untersucht werden müssen.
• -Studie 1 EDS (ESS); CGIc 246 MWT/Schlafarchitektur/Kataplexie/ Naps/FOSQ 8 Wochen Xyrem 4,5-9
• +Studie 1 EDS (ESS); CGIc 246 MWT/Schlafarchitektur/Kataplexie/Naps/FOSQ 8 Wochen Xyrem 4,5-9
• -Ältere Patienten: Die Pharmakokinetik von Xyrem bei Patienten über 65 Jahren ist nicht untersucht worden.
• -Pädiatrische Patienten: Die Pharmakokinetik von Xyrem bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren ist nicht untersucht worden.
• -Eingeschränkte Leberfunktion: Natriumoxybat durchläuft eine signifikante präsystemische Verstoffwechselung («First-pass»-Lebermetabolismus). Nach einer Einzeldosis von 25 mg/kg waren die AUC-Werte bei zirrhotischen Patienten doppelt so hoch, wobei die scheinbare orale Clearance von 9,1 bei gesunden Erwachsenen auf 4,5 bzw. 4,1 mL/min/kg bei Klasse-A-Patienten (ohne Aszites) bzw. Klasse-C-Patienten (mit Aszites) reduziert war. Die Eliminationshalbwertszeit war signifikant länger bei Klasse-C- und Klasse-A-Patienten als in der Kontrollgruppe (durchschnittlicher t½-Wert von 59 und 32 versus 22 Minuten). Es ist sinnvoll, die Anfangsdosis von Xyrem bei Patienten mit Leberdysfunktion um die Hälfte zu reduzieren (siehe «Dosierung/Anwendung»). Es besteht eine Kontraindikation bei Leberzirrhose.
• -Eingeschränkte Nierenfunktion: Es wurde keine pharmakokinetische Studie an Patienten mit renaler Dysfunktion durchgeführt. Diätetische Empfehlungen zur Reduktion der Natriumaufnahme sind in Betracht zu ziehen.
• +Leberfunktionsstörungen
• +Natriumoxybat durchläuft eine signifikante präsystemische Verstoffwechselung («First-pass»-Lebermetabolismus). Nach einer Einzeldosis von 25 mg/kg waren die AUC-Werte bei zirrhotischen Patienten doppelt so hoch, wobei die scheinbare orale Clearance von 9,1 bei gesunden Erwachsenen auf 4,5 bzw. 4,1 mL/min/kg bei Klasse-A-Patienten (ohne Aszites) bzw. Klasse-C-Patienten (mit Aszites) reduziert war. Die Eliminationshalbwertszeit war signifikant länger bei Klasse-C- und Klasse-A-Patienten als in der Kontrollgruppe (durchschnittlicher t½-Wert von 59 und 32 versus 22 Minuten). Es ist sinnvoll, die Anfangsdosis von Xyrem bei Patienten mit Leberdysfunktion um die Hälfte zu reduzieren (siehe «Dosierung/Anwendung»). Es besteht eine Kontraindikation bei Leberzirrhose.
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Es wurde keine pharmakokinetische Studie an Patienten mit renaler Dysfunktion durchgeführt. Diätetische Empfehlungen zur Reduktion der Natriumaufnahme sind in Betracht zu ziehen.
• +Ältere Patienten
• +Die Pharmakokinetik von Xyrem bei Patienten über 65 Jahren ist nicht untersucht worden.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Pharmakokinetik von Xyrem bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren ist nicht untersucht worden.
• +
• -Natriumoxybat war weder in in vitro noch in in vivo Assays mutagen oder klastogen.
• -Gamma-Butyrolacton (GBL), eine Pro-Drug von GHB, wurde bei Expositionen ähnlich denen beim Menschen erwarteten (1,21–1,64-fach) getestet und wurde durch NTP als nicht-karzinogen bei Ratten und als fraglich karzinogen bei Mäusen beurteilt, dies bedingt durch eine leichte Erhöhung der Phäochromozytome. Die Beurteilung war jedoch, bedingt durch die hohe Mortalität in der höchsten Dosis, schwierig. Bei der Ratte wurden in Karzinogenitätsstudien mit Oxybat keine präparatbedingten Tumoren gefunden.
• -GHB hatte keinen Effekt auf die Verpaarung, allgemeine Fruchtbarkeit oder Spermienparameter und wies auch keine embryo-fötale Toxizität bei Ratten bei Dosen bis 1000 mg/kg/Tag GHB (1,64-mal die theoretische humane Exposition berechnet bei nichtträchtigen Tieren) auf. Bei F1-Tieren der höchsten Dosis war die perinatale Mortalität erhöht und das mittlere Gewicht der Nachkommen während der Laktationsperiode erniedrigt. Es konnte keine Assoziation zwischen diesen Wirkungen auf die Entwicklung und maternaler Toxizität hergestellt werden. Bei Kaninchen konnte eine geringgradige Fötotoxizität beobachtet werden.
• +GHB hatte keinen Effekt auf die Verpaarung, allgemeine Fruchtbarkeit oder Spermienparameter und wies auch keine embryo-fötale Toxizität bei Ratten bei Dosen bis 1000 mg/kg/Tag GHB (1,64-mal die theoretische humane Exposition berechnet bei nichtträchtigen Tieren) auf. Bei F1-Tieren der höchsten Dosis war die perinatale Mortalität erhöht und das mittlere Gewicht der Nachkommen während der Laktationsperiode erniedrigt. Es konnte keine Assoziation zwischen diesen Wirkungen auf die Entwicklung und maternaler Toxizität hergestellt werden. Bei Kaninchen konnte eine geringgradige Fötotoxizität beobachtet werden.
• +Mutagenität
• +Natriumoxybat war weder in in vitro noch in in vivo Assays mutagen oder klastogen.
• +Karzinogenität
• +Gamma-Butyrolacton (GBL), eine Pro-Drug von GHB, wurde bei Expositionen ähnlich denen beim Menschen erwarteten (1,21–1,64-fach) getestet und wurde durch NTP als nicht-karzinogen bei Ratten und als fraglich karzinogen bei Mäusen beurteilt, dies bedingt durch eine leichte Erhöhung der Phäochromozytome. Die Beurteilung war jedoch, bedingt durch die hohe Mortalität in der höchsten Dosis, schwierig. Bei der Ratte wurden in Karzinogenitätsstudien mit Oxybat keine präparatbedingten Tumoren gefunden.
• +
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Haltbarkeit nach Anbruch
• +
• -Xyrem Lösung Flasche 500 mg/mL, 1× 180 mL (A+).
• +Xyrem Lösung Flasche 500 mg/mL, 1 x 180 mL (A).
• -April 2019.
• +August 2020