• -Wirkstoff: Azacitidinum.
• -Hilfsstoff: Mannitolum.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Lyophilisat zur Herstellung einer Injektionssuspension: Stechampullen zu 100 mg.
• +Wirkstoffe
• +Azacitidinum.
• +Hilfsstoffe
• +Mannitolum.
• -Bei Patienten, die zu Beginn der Behandlung (Ausgangswert) eine Leukozytenzahl (WBC) von ≥3,0× 109/l, eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) von ≥1,5× 109/l und eine Thrombozytenzahl von ≥75,0× 109/l aufweisen, ist die Dosis ausgehend von den Nadirwerten des jeweiligen Behandlungszyklus wie folgt anzupassen:
• +Bei Patienten, die zu Beginn der Behandlung (Ausgangswert) eine Leukozytenzahl (WBC) von ≥ 3,0 × 109/l, eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) von ≥ 1,5 × 109/l und eine Thrombozytenzahl von ≥ 75,0 × 109/l aufweisen, ist die Dosis ausgehend von den Nadirwerten des jeweiligen Behandlungszyklus wie folgt anzupassen:
• -ANC (× 109/l) Thrombozyten (× 109/l)
• +ANC (× 109/l) Thrombozyten (× 109/l)
• -Patienten, die keine verminderten Zellzahlen im Ausgangsblutbild aufweisen (d.h. Leukozytenzahl ≥3,0× 109/l und ANC ≥1,5× 109/l und Thrombozytenzahl ≥75,0× 109/l):
• +Patienten, die keine verminderten Zellzahlen im Ausgangsblutbild aufweisen (d.h. Leukozytenzahl ≥3,0 x 109/l und ANC ≥1,5 x 109/l und Thrombozytenzahl ≥75,0 x 109/l):
• -ANC (×109/l) Thrombozyten (×109/l)
• +ANC (×109/l) Thrombozyten (×109/l)
• -* Erholung = Werte ≥ Nadirwert + (0,5× [Ausgangswert – Nadirwert])
• -Patienten, die verminderte Zellzahlen im Ausgangsblutbild aufweisen (d.h. Leukozytenzahl <3,0× 109/l oder ANC <1,5× 109/l oder Thrombozytenzahl <75,0× 109/l):
• +* Erholung = Werte ≥ Nadirwert + (0,5 x [Ausgangswert – Nadirwert])
• +Patienten, die verminderte Zellzahlen im Ausgangsblutbild aufweisen (d.h. Leukozytenzahl <3,0 x 109/l oder ANC <1,5 x 109/l oder Thrombozytenzahl <75,0 x 109/l):
• - Erholung* ≤21 Tagen Erholung * >21 Tage
• + Erholung* ≤21 Tagen Erholung * >21 Tage
• -* Erholung = Werte ≥ Nadirwert + (0,5× [Ausgangswert – Nadirwert])
• +* Erholung = Werte ≥ Nadirwert + (0,5 x [Ausgangswert – Nadirwert])
• -Dosisanpassung aufgrund der Nierenfunktion und des Serumbikarbonats
• -Azacitin kann Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ohne initiale Dosisanpassung verabreicht werden. Bei unerklärten Erhöhungen der Serumkreatinin- oder Blutharnstoff-Stickstoff-Werte (blood urea nitrogen; BUN) sollte mit der Einleitung des nächsten Behandlungszyklus so lange gewartet werden, bis die Werte wieder im Normal- oder Ausgangsbereich liegen. Die Dosis sollte im nächsten Behandlungszyklus um 50% reduziert werden. Das Risiko von toxischen Reaktionen ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion höher (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Behandlung sollte verschoben und die Dosis im nächsten Zyklus um 50% reduziert werden, wenn der Bikarbonatspiegel im Serum auf weniger als 20 mEq/l gesunken ist.
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Falls eine Behandlung von Patienten mit Leberfunktionseinschränkung erforderlich ist, sollten Leberwerte engmaschig kontrolliert werden, um eine allfällige Dosisanpassung rechtzeitig vornehmen zu können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen siehe «Kontraindikationen».
• -Patienten in fortgeschrittenem Lebensalter
• +Falls eine Behandlung von Patienten mit Leberfunktionseinschränkung erforderlich ist, sollten Leberwerte engmaschig kontrolliert werden, um eine allfällige Dosisanpassung rechtzeitig vornehmen zu können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen siehe Kontraindikationen.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Azacitin kann Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ohne initiale Dosisanpassung verabreicht werden. Bei unerklärten Erhöhungen der Serumkreatinin- oder Blutharnstoff-Stickstoff-Werte (blood urea nitrogen; BUN) sollte mit der Einleitung des nächsten Behandlungszyklus so lange gewartet werden, bis die Werte wieder im Normal- oder Ausgangsbereich liegen. Die Dosis sollte im nächsten Behandlungszyklus um 50% reduziert werden. Das Risiko von toxischen Reaktionen ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion höher (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Behandlung sollte verschoben und die Dosis im nächsten Zyklus um 50% reduziert werden, wenn der Bikarbonatspiegel im Serum auf weniger als 20 mEq/l gesunken ist.
• +Ältere Patienten
• -Pädiatrie (<18 Jahre)
• +Kinder und Jugendliche
• -Erhöhte Serumkreatininwerte mit bis zu letal verlaufender Niereninsuffizienz wurden in seltenen Fällen bei intravenöser Verabreichung von Azacitidin in Kombination mit anderen Chemotherapeutika berichtet. Bei 5 Patienten, die Azacitidin und Etoposid erhielten, wurde eine renale tubuläre Azidose berichtet (definiert als ein Abfall des Serumbikarbonats auf <20 mEq/l in Verbindung mit einem alkalischen Harn und einer Hypokaliämie). Bei Anstieg der Serumkreatininwerte bzw. Abfall des Serumbikarbonats <20 mEq/l, sollten der nächste Behandlungszyklus verschoben und die Dosis reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Erhöhte Serumkreatininwerte mit bis zu letal verlaufender Niereninsuffizienz wurden in seltenen Fällen bei intravenöser Verabreichung von Azacitidin in Kombination mit anderen Chemotherapeutika berichtet. Bei 5 Patienten, die Azacitidin und Etoposid erhielten, wurde eine renale tubuläre Azidose berichtet (definiert als ein Abfall des Serumbikarbonats auf <20 mEq/l in Verbindung mit einem alkalischen Harn und einer Hypokaliämie). Bei Anstieg der Serumkreatininwerte bzw. Abfall des Serumbikarbonats < 20 mEq/l, sollten der nächste Behandlungszyklus verschoben und die Dosis reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Infektionen und Infestationen
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• +Erkrankungen des Blutes- und Lymphsystems
• -Störungen des Immunsystems
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Psychiatrische Störungen
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Störungen des Nervensystems
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Brennendes Gefühl, Hypästhesie, intrakranielle Blutung (einschliesslich Meldung mit tödlichen Ausgang), Synkope, Somnolenz.
• +Häufig: Brennendes Gefühl, Hypästhesie, intrakranielle Blutung (einschliesslich Meldung mit tödlichem Ausgang), Synkope, Somnolenz.
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• +Gefässerkrankungen
• -Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -ATC-Code: L01BC07
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• +ATC-Code
• +L01BC07
• +Wirkungsmechanismus
• +Pharmakodynamik
• +Siehe Abschnitt «Wirkungsmechanismus».
• +
• -In einer offenen kontrollierten Studie wurden 191 Patienten mit myelodysplastischem Syndrom (MDS) über 1 Jahr mit Azacitidin 75 mg/m2 s.c. täglich während sieben Tagen alle vier Wochen vs. supportive Versorgung («Beobachtung») behandelt. MDS wurde gemäss der FAB-Nomenklatur unterteilt in refraktäre Anämie (RA), RA mit Ringsideroblasten (RARS), RA mit Blastenüberschuss (RAEB), RAEB in Transformation (RAEB-T) und chronisch myelomonozytäre Leukämie (CMMoL). Patienten mit RA und RARS wurden in die Studie aufgenommen, wenn sie mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllten: Erfordernis von Erythrozytenkonzentrattransfusionen; Thrombozytenzahl ≤50,0× 109/l; Erfordernis von Thrombozytentransfusionen oder Infektionen bei Neutropenie (ANC <1,0× 109/l). Die Patienten im Beobachtungsarm konnten unter folgenden Bedingungen mit Azacitidin behandelt werden: jederzeit bei Anstieg der Blasten im Knochenmark, nach Tag 113 bei vermehrtem Bedarf an Erythrozytentransfusionen oder bei Bedarf an Thrombozytentransfusionen, bei Infektion. Im primären Endpunkt Ansprechrate wurde ein Ansprechen von 16,9% bei Azacitidin vs. 0% im Beobachtungsarm gezeigt (p <0,0001). Die Mehrzahl der Patienten, die entweder ein komplettes oder partielles Ansprechen erreichten, wiesen zu Studienbeginn entweder 2 oder 3 Zelllinienabnormitäten (81%; 13/16) auf und hatten zu Studienbeginn eine erhöhte Zahl von Knochenmarkblasten oder waren transfusionsabhängig. Patienten, die auf Azacitidin ansprachen, zeigten einen Rückgang des Prozentsatzes der Knochenmarkblasten oder einen Anstieg der Thrombozytenzahl, der Hämoglobinwerte oder der Leukozytenzahl. Bei mehr als 90% der Patienten in Remission traten diese Veränderungen erstmals bis zum 5. Behandlungszyklus ein. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die Zeit bis zur Progression zu AML signifikant verlängert werden konnte. Im Gesamtüberleben zeigte sich ein Trend zugunsten von Azacitidin (20,1 vs 15,4 Monate).
• +In einer offenen kontrollierten Studie wurden 191 Patienten mit myelodysplastischem Syndrom (MDS) über 1 Jahr mit Azacitidin 75 mg/m2 s.c. täglich während sieben Tagen alle vier Wochen vs. supportive Versorgung («Beobachtung») behandelt. MDS wurde gemäss der FAB-Nomenklatur unterteilt in refraktäre Anämie (RA), RA mit Ringsideroblasten (RARS), RA mit Blastenüberschuss (RAEB), RAEB in Transformation (RAEB-T) und chronisch myelomonozytäre Leukämie (CMMoL). Patienten mit RA und RARS wurden in die Studie aufgenommen, wenn sie mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllten: Erfordernis von Erythrozytenkonzentrattransfusionen; Thrombozytenzahl ≤50,0 × 109/l; Erfordernis von Thrombozytentransfusionen oder Infektionen bei Neutropenie (ANC <1,0 × 109/l). Die Patienten im Beobachtungsarm konnten unter folgenden Bedingungen mit Azacitidin behandelt werden: jederzeit bei Anstieg der Blasten im Knochenmark, nach Tag 113 bei vermehrtem Bedarf an Erythrozytentransfusionen oder bei Bedarf an Thrombozytentransfusionen, bei Infektion. Im primären Endpunkt Ansprechrate wurde ein Ansprechen von 16,9% bei Azacitidin vs. 0% im Beobachtungsarm gezeigt (p <0,0001). Die Mehrzahl der Patienten, die entweder ein komplettes oder partielles Ansprechen erreichten, wiesen zu Studienbeginn entweder 2 oder 3 Zelllinienabnormitäten (81%; 13/16) auf und hatten zu Studienbeginn eine erhöhte Zahl von Knochenmarkblasten oder waren transfusionsabhängig. Patienten, die auf Azacitidin ansprachen, zeigten einen Rückgang des Prozentsatzes der Knochenmarkblasten oder einen Anstieg der Thrombozytenzahl, der Hämoglobinwerte oder der Leukozytenzahl. Bei mehr als 90% der Patienten in Remission traten diese Veränderungen erstmals bis zum 5. Behandlungszyklus ein. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die Zeit bis zur Progression zu AML signifikant verlängert werden konnte. Im Gesamtüberleben zeigte sich ein Trend zugunsten von Azacitidin (20,1 vs 15,4 Monate).
• +Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten
• +
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vidaza wurde in einer internationalen, multizentrischen, kontrollierten, Phase 3 Studie mit offenen randomisierten Parallelgruppendesign bei Patienten 65-jährig und älter mit neu diagnostizierten de-novo oder sekundärer AML mit >30% Knochenmarksblasten gemäss WHO-Klassifikation, welche nicht für eine HSZT in Fragen kommen, untersucht. Zu den Einschlusskriterien zählten ein ECOG Performance-Status von 0–2 und Intermediate-Risk bis Poor-Risk zytogenetische Anomalien.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vidaza wurde in einer internationalen, multizentrischen, kontrollierten, Phase 3 Studie mit offenen randomisierten Parallelgruppendesign bei Patienten 65-jährig und älter mit neu diagnostizierten de-novo oder sekundärer AML mit >30% Knochenmarksblasten gemäss WHO-Klassifikation, welche nicht für eine HSZT in Fragen kommen, untersucht. Zu den Einschlusskriterien zählten ein ECOG Performance-Status von 0 – 2 und Intermediate-Risk bis Poor-Risk zytogenetische Anomalien.
• -In der ITT-Analyse mit insgesamt 488 Patienten (241 Vidaza und 247 CCR) führte die Behandlung mit Vidaza zu einem medianen Überleben von 10,4 Monaten gegenüber 6,5 Monaten bei der Behandlung mit CCR. Dies entspricht einer klinisch relevanten Verbesserung von 3,8 Monaten, mit einem stratifizierten log-rank-Test p-Wert = für das Gesamtüberlegen von 0,1009 (two-sided). Die entsprechende Hazard-Ratio für den Therapieeffekt betrug 0,85 (95%-Konfidenzintervall [KI]: 0,69; 1,03). Die Ein-Jahres-Überlebensraten betrugen 46,5% bei Patienten unter Azacitidin gegenüber 34,3% bei Patienten unter CCR.
• +In der ITT-Analyse mit insgesamt 488 Patienten (241 Vidaza und 247 CCR) führte die Behandlung mit Vidaza zu einem medianen Überleben von 10,4 Monaten gegenüber 6,5 Monaten bei der Behandlung mit CCR. Dies entspricht einer klinisch relevanten Verbesserung von 3,8 Monaten, mit einem stratifizierten log-rank-Test p-Wert= für das Gesamtüberlegen von 0,1009 (two-sided). Die entsprechende Hazard-Ratio für den Therapieeffekt betrug 0,85 (95%-Konfidenzintervall [KI]: 0,69; 1,03). Die Ein-Jahres-Überlebensraten betrugen 46,5% bei Patienten unter Azacitidin gegenüber 34,3% bei Patienten unter CCR.
• -Azacitidin wird nach subkutaner Verabreichung rasch absorbiert; die tmax beträgt 0,5 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit ist 88,6% (70,2%-111,9%).
• -Die AUC und Cmax nach subkutaner Gabe von Azacitidin waren innerhalb des Dosisbereichs von 25 bis 100 mg/m2 dosisproportional. Mehrfachgaben im Rahmen des empfohlenen Dosierungsschemas führen nicht zur Wirkstoffakkumulation.
• +Azacitidin wird nach subkutaner Verabreichung rasch absorbiert; die tmax beträgt 0,5 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit ist 88,6% (70,2%-111,9%). Die AUC und Cmax nach subkutaner Gabe von Azacitidin waren innerhalb des Dosisbereichs von 25 bis 100 mg/m2 dosisproportional. Mehrfachgaben im Rahmen des empfohlenen Dosierungsschemas führen nicht zur Wirkstoffakkumulation.
• -Niereninsuffizienz
• -Eine schwere Nierenfunktionseinschränkung (<30 ml/min/1,73 m2) hat aus pharmakokinetischer Sicht keinen grossen Einfluss auf die Exposition gegenüber Azacitidin nach einmaliger und mehrmaliger subkutaner Gabe. Azacitidin kann Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion daher ohne initiale Dosisanpassung gegeben werden.
• -Leberinsuffizienz
• -
• +Leberfunktionsstörungen
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Eine schwere Nierenfunktionseinschränkung (<30 ml/min/1,73 m2) hat aus pharmakokinetischer Sicht keinen großen Einfluss auf die Exposition gegenüber Azacitidin nach einmaliger und mehrmaliger subkutaner Gabe. Azacitidin kann Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion daher ohne initiale Dosisanpassung gegeben werden.
• -Tumorerzeugendes und mutagenes Potential
• +Mutagenität
• +Das mutagene und klastogene Potential von Azacitidin wurde in vitro in bakteriellen Systemen der Salmonella typhimurium Stämme TA100 und verschiedenen Stämmen von trpE8, den Escherichia coli Stämmen WP14 Pro, WP3103P, WP3104P sowie CC103 und ausserdem in in vitro-Tests zur Vorwärtsmutation von Genen in Lymphomzellen der Maus und Lymphoblastenzellen des Menschen und in einem in vitro-Micronucleus-Assay in Lymphomzellen der L5178Y-Maus und in Embryozellen des syrischen Hamsters getestet. Azacitidin war in bakteriellen und Säugetierzellsystemen mutagen. Der klastogene Effekt von Azacitidin wurde durch Induktion von Micronuclei in Zellen der L5178Y-Maus und in Embryozellen des syrischen Hamsters gezeigt.
• +Karzinogenität
• -Das mutagene und klastogene Potential von Azacitidin wurde in vitro in bakteriellen Systemen der Salmonella typhimurium Stämme TA100 und verschiedenen Stämmen von trpE8, den Escherichia coli Stämmen WP14 Pro, WP3103P, WP3104P sowie CC103 und ausserdem in in vitro-Tests zur Vorwärtsmutation von Genen in Lymphomzellen der Maus und Lymphoblastenzellen des Menschen und in einem in vitro-Micronucleus-Assay in Lymphomzellen der L5178Y-Maus und in Embryozellen des syrischen Hamsters getestet. Azacitidin war in bakteriellen und Säugetierzellsystemen mutagen. Der klastogene Effekt von Azacitidin wurde durch Induktion von Micronuclei in Zellen der L5178Y-Maus und in Embryozellen des syrischen Hamsters gezeigt.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit EXP bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.