• -Behandlung leichter bis schwerer Fälle von stabiler Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II–IV) ischämischer oder kardiomyopathischer Genese zusätzlich zur Standardtherapie (Diuretika, Digoxin, ACE-Hemmer).
• +Behandlung leichter bis schwerer Fälle von stabiler Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II-IV) ischämischer oder kardiomyopathischer Genese zusätzlich zur Standardtherapie (Diuretika, Digoxin, ACE-Hemmer).
• -Die Initialdosis beträgt 1× täglich 12,5 mg an den ersten beiden Tagen. Danach wird eine Behandlung mit 1× täglich 25 mg empfohlen. Bei ungenügender Wirkung kann die Tagesdosis nach frühestens zwei Wochen auf 50 mg, in einer oder zwei täglichen Gaben, erhöht werden. Die maximale Tagesdosis bei Hypertonie beträgt 50 mg.
• +Die Initialdosis beträgt einmal täglich 12,5 mg an den ersten beiden Tagen. Danach wird eine Behandlung mit 1× täglich 25 mg empfohlen. Bei ungenügender Wirkung kann die Tagesdosis nach frühestens zwei Wochen auf 50 mg, in einer oder zwei täglichen Gaben, erhöht werden. Die maximale Tagesdosis bei Hypertonie beträgt 50 mg.
• -Initial: 1× täglich 12,5 mg. Bei einigen Patienten genügt diese Dosis für eine adäquate Blutdruckkontrolle. Bei ungenügender Wirkung kann die Dosis in Intervallen von mindestens zwei Wochen stufenweise auf maximal 50 mg pro Tag, in einer oder zwei täglichen Gaben, erhöht werden.
• +Initial: Einmal täglich 12,5 mg. Bei einigen Patienten genügt diese Dosis für eine adäquate Blutdruckkontrolle. Bei ungenügender Wirkung kann die Dosis in Intervallen von mindestens zwei Wochen stufenweise auf maximal 50 mg pro Tag, in einer oder zwei täglichen Gaben, erhöht werden.
• -Die Initialdosis beträgt 2× täglich 12,5 mg an den ersten beiden Tagen. Danach wird eine Dosierung von 2× täglich 25 mg empfohlen. Bei ungenügender Wirkung kann die Dosis in Intervallen von mindestens zwei Wochen stufenweise auf die maximale Tagesdosis von 100 mg, verabreicht in zwei Gaben, erhöht werden.
• +Die Initialdosis beträgt zweimal täglich 12,5 mg an den ersten beiden Tagen. Danach wird eine Dosierung von 2× täglich 25 mg empfohlen. Bei ungenügender Wirkung kann die Dosis in Intervallen von mindestens zwei Wochen stufenweise auf die maximale Tagesdosis von 100 mg, verabreicht in zwei Gaben, erhöht werden.
• -Behandlung der leichten bis schweren Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II–IV)
• +Behandlung der leichten bis schweren Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II-IV)
• -Die Sicherheit und die Wirksamkeit von Carvedilol Sandoz bei Patienten <18 Jahren konnten nicht erforscht werden.
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Reduktion der initialen Dosis nicht notwendig (siehe auch «Pharmakokinetik», Abschnitt «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Sicherheit und die Wirksamkeit von Carvedilol Sandoz bei Patienten <18 Jahren konnten nicht erforscht werden. Carvedilol Sandoz wird deshalb für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen.
• +Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und eingeschränkter Nierenfunktion
• +Die erforderliche Dosis muss für jeden Patienten individuell ermittelt werden. Auf der Basis der pharmakokinetischen Parameter von Carvedilol bei Patienten mit Herzinsuffizienz und moderat bis schwer eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung von Carvedilol Sandoz erforderlich (siehe auch «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Bei klinisch manifester Leberinsuffizienz ist Carvedilol Sandoz kontraindiziert (siehe auch «Pharmakokinetik», «Kontraindikationen», klinisch manifeste Leberinsuffizienz).
• +Bei klinisch manifester Leberinsuffizienz ist Carvedilol Sandoz kontraindiziert (siehe auch «Pharmakokinetik», «Kontraindikationen»).
• -Die Therapie mit Carvedilol Sandoz ist in der Regel eine Langzeittherapie. Sie sollte nicht abrupt abgesetzt werden, sondern muss grundsätzlich über einige Tage ausschleichend beendet werden (z.B. indem die Dosierung in 3-Tagesintervallen jeweils halbiert wird). Dies ist besonders bei Patienten mit einer gleichzeitigen Erkrankung der Herzkranzgefässe zu beachten.
• +Die Therapie mit Carvedilol Sandoz ist in der Regel eine Langzeittherapie. Wie bei allen Beta-Blockern sollte sie nicht abrupt abgesetzt werden, sondern muss grundsätzlich über einige Tage ausschleichend beendet werden (z.B. indem die Dosierung in 3-Tagesintervallen jeweils halbiert wird). Dies ist besonders bei Patienten mit einer gleichzeitigen Erkrankung der Herzkranzgefässe zu beachten.
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Dekompensierte chronische Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II–IV bei Patienten, die eine Unterstützung durch intravenöse inotrope Substanzen benötigen.
• -Chronisch obstruktive Atemwegserkrankungen.
• -Asthma bronchiale (Es wurden 2 Todesfälle nach Status asthmaticus gemeldet. Diese traten nach Einzeldosis auf).
• -Allergische Rhinitis.
• -Glottisödem.
• -Cor pulmonale.
• -Sinusknotensyndrom (einschliesslich sinuatrialer Block).
• -Schwere Hypotonie (systolischer Blutdruck <85 mmHg).
• -AV-Block II. und III. Grades.
• -Schwere Bradykardie (weniger als 45–50 Schläge/min in Ruhe).
• -Kardiogener Schock.
• -Herzinfarkt mit Komplikationen.
• -Klinisch manifeste Leberinsuffizienz.
• -Metabolische Azidose.
• -Gleichzeitige Gabe von MAO-Hemmern (Ausnahme MAO-B-Hemmstoffe).
• -Langsam-Metabolisierer vom Debrisoquin- und Mephenytoin-Typ.
• +·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• +·Dekompensierte chronische Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II-IV bei Patienten, die eine Unterstützung durch intravenöse inotrope Substanzen benötigen.
• +·Chronisch obstruktive Atemwegserkrankungen.
• +·Asthma bronchiale (Es wurden 2 Todesfälle nach Status asthmaticus gemeldet. Diese traten nach Einzeldosis auf).
• +·Allergische Rhinitis.
• +·Glottisödem.
• +·Cor pulmonale.
• +·Sinusknotensyndrom (einschliesslich sinuatrialer Block).
• +·Schwere Hypotonie (systolischer Blutdruck <85 mmHg).
• +·Atrioventrikulärer (AV) Block II. und III. Grades.
• +·Schwere Bradykardie (weniger als 45-50 Schläge/min in Ruhe).
• +·Kardiogener Schock.
• +·Herzinfarkt mit Komplikationen.
• +·Klinisch manifeste Leberinsuffizienz.
• +·Metabolische Azidose.
• +·Gleichzeitige Gabe von MAO-Hemmern (Ausnahme MAO-B-Hemmstoffe).
• +·Langsam-Metabolisierer vom Debrisoquin- und Mephenytoin-Typ.
• +·Stillzeit.
• +
• -Patienten mit Phäochromozytom dürfen nur bei ausreichender alpha-Blockade mit Carvedilol Sandoz behandelt werden.
• -Bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz, welche mit Digitalis (z.B. Digoxin), Diuretika und/oder ACE-Hemmern behandelt werden, soll Carvedilol Sandoz mit Vorsicht angewendet werden, da Digitalis und Carvedilol eine AV Ãœberleitung verlangsamen können und Carvedilol den Digitalis-Spiegel heben kann (siehe «Interaktionen»).
• -Carvedilol Sandoz soll wegen unzureichender Therapieerfahrung nicht angewendet werden bei
• -– Kindern;
• -– labiler oder sekundärer Hypertonie;
• -– instabiler Angina pectoris;
• -– kompletten Schenkelblockbildern;
• -– Endstadien peripherer arterieller Durchblutungsstörungen, da Beta- Blocker bei diesen Patienten Symptome einer arteriellen Insuffizienz hervorrufen oder verschlimmern können;
• -– frischem Herzinfarkt;
• -– Neigung zu Blutdruckabfall bei Lagewechsel (Orthostase);
• -– gleichzeitiger Behandlung mit bestimmten blutdrucksenkenden Arzneimitteln (alpha1-Rezeptorantagonisten).
• -Unter Betablocker-Therapie besteht bei Patienten mit schweren Ãœberempfindlichkeitsreaktionen und bei solchen, die sich einer Desensibilisierungstherapie unterziehen, die Gefahr einer erhöhten Empfindlichkeit gegenüber Allergenen und schweren anaphylaktischen Reaktionen. Vorsicht ist deshalb in diesen Fällen angezeigt.
• +Carvedilol Sandoz soll wegen unzureichender Therapieerfahrung nicht angewendet werden bei:
• +·Kindern.
• +·Labiler oder sekundärer Hypertonie.
• +·Instabiler Angina pectoris.
• +·Kompletten Schenkelblockbildern.
• +·Endstadien peripherer arterieller Durchblutungsstörungen (z.B. Raynaud-Syndrom), da Beta-Blocker bei diesen Patienten Symptome einer arteriellen Insuffizienz hervorrufen oder verschlimmern können.
• +·Frischem Herzinfarkt.
• +·Neigung zu Blutdruckabfall bei Lagewechsel (Orthostase).
• +·Bei gleichzeitiger Behandlung mit bestimmten blutdrucksenkenden Medikamenten (alpha1-Rezeptorantagonisten).
• +Ãœberempfindlichkeit
• +Unter Beta-Blocker-Therapie besteht bei Patienten mit schweren Ãœberempfindlichkeitsreaktionen und bei solchen, die sich einer Desensibilisierungstherapie unterziehen, die Gefahr einer erhöhten Empfindlichkeit gegenüber Allergenen und schweren Ãœberempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Kreislaufdysregulation, Bronchospasmus, Dyspnoe, Schock). Vorsicht ist deshalb in diesen Fällen angezeigt.
• +Schwere unerwünschte Hautreaktionen (SCAR)
• +Sehr seltene Fälle von schweren unerwünschten Hautreaktionen wie toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) wurden während der Behandlung mit Carvedilol gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen: Erfahrungen nach der Markteinführung»). Carvedilol sollte bei Patienten, die schwere unerwünschte Hautreaktionen erleiden, welche möglicherweise auf Carvedilol zurückzuführen sind, nicht mehr verwendet werden.
• +Psoriasis
• +Entzugssyndrom
• +Bradykardie
• +
• -Während gleichzeitiger Behandlung mit Calcium-Antagonisten des Verapamil- oder Diltiazem-Typs oder anderen Antiarrhythmika ist eine sorgfältige Ãœberwachung des Blutdrucks und der EKG-Funktionen notwendig (siehe «Interaktionen»).
• +Hyperthyreose
• -Sollten – in begründeten Ausnahmefällen – Substanzen mit beta-blockierenden Eigenschaften (wie Carvedilol) und Clonidin gleichzeitig angewendet werden, darf Clonidin erst stufenweise abgesetzt werden, nachdem die Behandlung mit Carvedilol Sandoz einige Tage zuvor beendet wurde (siehe «Interaktionen»).
• -Aufgrund der synergistischen negativen inotropen Wirkungen von Carvedilol und anästhetischen Arzneimitteln wird bei Patienten, die sich einer Operation unter Vollnarkose unterziehen, die sorgfältige Ãœberwachung der Vitalzeichen empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• -Bei nieren- und herztransplantierten Patienten, die orales Ciclosporin erhielten, stieg die Ciclosporin-Plasmakonzentration nach Beginn einer Carvedilol-Behandlung an. Wegen der breiten interindividuellen Variabilität der Ciclosporinspiegel wird deshalb empfohlen, die Ciclosporinkonzentration nach Beginn der Carvedilol-Behandlung engmaschig zu überwachen und die Dosierung von Ciclosporin entsprechend anzupassen (siehe «Interaktionen»).
• -Eine besonders sorgfältige ärztliche Ãœberwachung ist bei Patienten mit Diabetes mellitus erforderlich. Diabetiker sollten darauf hingewiesen werden, dass Carvedilol Sandoz die Symptome einer Hypoglykämie verschleiern oder abschwächen kann, insbesondere Tachykardie. Nicht-selektive Beta-Blocker können die Insulin-induzierte Hypoglykämie verstärken und die Normalisierung des Serum-Glucose-Spiegels verzögern. Eine regelmässige Kontrolle des Blutzuckers ist notwendig und möglicherweise muss die Dosierung von Insulin oder von oralen Antidiabetika angepasst werden.
• -Bei Patienten mit Claudicatio intermittens oder Raynaud-Syndrom können sich die Symptome verschlimmern.
• -
• +Interaktionen mit anderen Arzneimitteln
• +Es besteht eine Reihe an bedeutsamen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Interaktionen mit anderen Arzneimitteln (z.B. Digoxin, Ciclosporin, Rifampicin, Anästhetika, Antiarrhythmika), siehe «Interaktionen».
• +Bei Patienten mit gleichzeitiger Linksventrikulärerinsuffizienz, deren Herzinsuffizienz bereits mit Digitalis, Diuretika und/oder einem ACE-Hemmer behandelt wird, kann Carvedilol Sandoz verabreicht werden. Da diese Patienten jedoch auf eine gewisse sympathomimetische Stimulierung für die Aufrechterhaltung des Kreislaufes angewiesen sind, wird empfohlen, die Dosierungsempfehlungen für die Patienten mit Herzinsuffizienz zu übernehmen.
• +Diabetes mellitus
• +Eine besonders sorgfältige ärztliche Ãœberwachung ist bei Patienten mit Diabetes mellitus erforderlich, da eine Behandlung mit Carvedilol Sandoz mit einer Beeinträchtigung der Blutzuckerkontrolle einhergehen kann. Diabetiker sollten darauf hingewiesen werden, dass Carvedilol Sandoz die Insulin-Resistenz verstärken und die Symptome einer Hypoglykämie verschleiern oder abschwächen kann, insbesondere Tachykardie. Nicht-selektive Beta-Blocker können die Insulin-induzierte Hypoglykämie verstärken und die Normalisierung des Serum-Glucose-Spiegels verzögern. Eine regelmässige Kontrolle des Blutzuckers ist notwendig und möglicherweise muss die Dosierung von Insulin oder von oralen Antidiabetika angepasst werden.
• +Bei Herzinsuffizienzpatienten mit Diabetes, kann die Carvedilol Sandoz-Therapie zu einer Verschlechterung der Hyperglykämie führen, dies zieht eine Intensivierung der hypoglykämischen Therapie mit sich. Es wird empfohlen, die Blutzuckerwerte engmaschig zu überwachen, wenn Carvedilol Sandoz verabreicht wird, die Dosierung angepasst wird oder Carvedilol Sandoz abgesetzt wird.
• +Bei Hypertonikern mit nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus hatte Carvedilol weder einen Einfluss auf die Nüchtern- und die postprandialen Blutzuckerwerte noch auf das glykolysierte Hämoglobin A1. Eine Dosisänderung der Antidiabetika war ebenfalls nicht erforderlich.
• +Bei Patienten mit nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus hatte Carvedilol keine statistisch signifikante Wirkung auf den Glukosetoleranztest. Bei nicht diabetischen Hypertonikern mit verminderter Insulinansprechbarkeit (Syndrom X) führte Carvedilol zu einer leichten Besserung der Insulinansprechbarkeit. Dieselben Ergebnisse wurden bei Hypertonikern mit nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus ermittelt.
• +Kontaktlinsen
• +
• -Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder eine Flüssigkeitsretention während der Titrationsphase mit Carvedilol Sandoz auftreten. Wenn solche Symptome auftreten, soll die Diuretika-Dosis erhöht werden und die Carvedilol Sandoz-Dosis nicht erhöht werden bis sich der Patient in einem stabilen Zustand befindet. Zeitweilig kann es nötig sein, die Carvedilol Sandoz-Dosis zu reduzieren oder die Behandlung zu beenden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz und einem niedrigen Blutdruck (systolischer Blutdruck <100 mm Hg), koronaren Herzbeschwerden oder anderen Gefässkrankheiten, und/oder mit Niereninsuffizienz konnte eine reversible Verschlechterung der Nierenfunktion mit Carvedilol festgestellt werden. Nach dem Absetzen der Medikation konnte die Ausgangslage bezüglich der Nierenfunktion wieder erreicht werden. Bei Herzinsuffizienzpatienten mit diesen Risikofaktoren soll die Nierenfunktion während der Titrationsphase überwacht werden und bei Auftreten einer Verschlechterung soll die Dosis reduziert oder die Behandlung unterbrochen werden.
• -Bei Patienten mit Phäochromozytom sollte ein Alpha-Blocker vor der Applikation eines Beta-Blockers eingesetzt werden. Obschon Carvedilol Sandoz diese beiden pharmakologischen Eigenschaften in sich vereinigt, verfügt man bis heute über keine Erfahrungen. Darum ist bei der Applikation von Carvedilol Sandoz bei Patienten mit Phäochromozytom Vorsicht geboten.
• +Herzinsuffizienz
• +Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder eine Flüssigkeitsretention während der Titrationsphase mit Carvedilol Sandoz auftreten. Wenn solche Symptome auftreten, soll die Diuretika-Dosis erhöht werden und die Carvedilol Sandoz-Dosis nicht weiter erhöht werden bis sich der Patient in einem stabilen Zustand befindet. Zeitweilig kann es nötig sein, die Carvedilol Sandoz-Dosis zu reduzieren oder die Behandlung zu beenden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz, welche mit Digitalis (z.B. Digoxin), Diuretika und/oder ACE- Hemmern behandelt werden, soll Carvedilol Sandoz mit Vorsicht angewendet werden, da Digitalis und Carvedilol Sandoz eine AV Ãœberleitung verlangsamen können und Carvedilol Sandoz den Digitalis-Spiegel heben kann (siehe auch «Interaktionen»).
• +Nierenfunktion bei Herzinsuffizienz
• +Bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz und einem niedrigen Blutdruck (systolischer Blutdruck <100 mmHg), koronaren Herzbeschwerden oder anderen Gefässkrankheiten, und/oder mit Niereninsuffizienz konnte eine reversible Verschlechterung der Nierenfunktion mit Carvedilol festgestellt werden. Nach dem Absetzen der Medikation konnte die Ausgangslage bezüglich der Nierenfunktion wieder erreicht werden. Bei Herzinsuffizienzpatienten mit diesen Risikofaktoren soll die Nierenfunktion während der Titrationsphase überwacht werden und bei Auftreten einer Verschlechterung soll die Dosis reduziert oder die Behandlung unterbrochen werden.
• +Phäochromocytom
• +Patienten mit Phäochromocytom dürfen nur bei ausreichender alpha-Blockade mit Carvedilol Sandoz behandelt werden. Obschon Carvedilol Sandoz diese beiden pharmakologischen Eigenschaften in sich vereinigt, verfügt man bis heute über keine Erfahrungen. Darum ist bei der Applikation von Carvedilol Sandoz bei Patienten mit Phäochromocytom Vorsicht geboten.
• +Prinzmetal-Angina
• +Bronchospastischen Erkrankungen
• +
• -Bei Patienten mit gleichzeitiger Linksventrikulärerinsuffizienz, deren Herzinsuffizienz bereits mit Digitalis, Diuretika und/oder einem ACE-Hemmer behandelt wird, kann Carvedilol Sandoz verabreicht werden. Da diese Patienten jedoch auf eine gewisse sympathomimetische Stimulierung für die Aufrechterhaltung des Kreislaufes angewiesen sind, wird empfohlen, die Dosierungsempfehlungen für die Patienten mit Herzinsuffizienz zu übernehmen.
• -Bei Herzinsuffizienzpatienten mit Diabetes, kann die Carvedilol Sandoz-Therapie zu einer Verschlechterung der Hyperglykämie führen, dies zieht eine Intensivierung der hypoglykämischen Therapie mit sich. Es wird empfohlen, die Blutzuckerwerte engmaschig zu überwachen, wenn Carvedilol Sandoz verabreicht wird, die Dosierung angepasst wird oder Carvedilol Sandoz abgesetzt wird.
• -In kontrollierten Studien über chronische Herzinsuffizienz betrug die Inzidenz von Leberfunktionsstörungen, die als unerwünschte Wirkungen gemeldet wurden, 5,0% (38 von 765 Patienten) bei Patienten, die mit Carvedilol behandelt wurden beziehungsweise 4,6% (20 von 437 Patienten) bei Patienten, die ein Placebo erhielten. Drei Patienten, die in Placebo-kontrollierten Studien mit Carvedilol (0,4%) und zwei Patienten, die mit einem Placebo behandelt worden waren (0,5%), schieden wegen Leberfunktionsstörungen aus.
• +In kontrollierten Studien über chronische Herzinsuffizienz betrug die Inzidenz von Leberfunktionsstörungen, die als unerwünschte Wirkungen gemeldet wurden, 5,0% (38 von 765 Patienten) bei Patienten, die mit Carvedilol behandelt wurden beziehungsweise 4,6% (20 von 437 Patienten) bei Patienten, die ein Placebo erhielten. Drei Patienten, die in Placebokontrollierten Studien mit Carvedilol (0,4%) und zwei Patienten, die mit einem Placebo behandelt worden waren (0,5%), schieden wegen Leberfunktionsstörungen aus.
• -– Sie sollten die Therapie mit Carvedilol Sandoz nicht unterbrechen oder abbrechen ohne Rücksprache mit ihrem behandelnden Arzt;
• -– Herzinsuffizienz-Patienten sollten ihren Arzt aufsuchen, sobald sie Zeichen oder Symptome einer Verschlechterung ihrer Herzinsuffizienz bemerken (Gewichtszunahme oder Kurzatmigkeit);
• -– Sie könnten beim Stehen unter Blutdruckabfällen leiden, diese Blutdruckabfälle könnten zu Schwindel führen und selten zu Ohnmachtsanfällen; diese Patienten sollten sich setzen oder hinlegen, wenn diese Symptome sich bemerkbar machen;
• -– Patienten, welche unter Schwindel oder Müdigkeit leiden, sollten nicht autofahren oder gefährliche Aufgaben wahrnehmen. Dies gilt zudem grundsätzlich für alle Patienten bei Behandlungsbeginn und während der Dosissteigerung;
• -– Sie sollten ihren Arzt aufsuchen, sobald sie während der Titrationsphase unter Schwindel oder Ohnmachtsanfällen leiden;
• -– Sie sollten Carvedilol Sandoz während dem Essen einnehmen;
• -– diabetische Patienten sollten jede Änderung bezüglich Ihren Blutzuckerwerten ihrem Arzt mitteilen;
• -– bei Patienten, welche Kontaktlinsen tragen, kann es zu einer Verminderung der Tränenflüssigkeit kommen.
• +·Sie sollten die Therapie mit Carvedilol Sandoz nicht unterbrechen oder abbrechen ohne Rücksprache mit ihrem behandelnden Arzt;
• +·Herzinsuffizienz-Patienten sollten ihren Arzt aufsuchen, sobald sie Zeichen oder Symptome einer Verschlechterung ihrer Herzinsuffizienz bemerken (Gewichtszunahme oder Kurzatmigkeit);
• +·sie könnten beim Stehen unter Blutdruckabfällen leiden, diese Blutdruckabfälle könnten zu Schwindel führen und selten zu Ohnmachtsanfällen; diese Patienten sollten sich setzen oder hinlegen, wenn diese Symptome sich bemerkbar machen;
• +·Patienten, welche unter Schwindel oder Müdigkeit leiden, sollten nicht autofahren oder gefährliche Aufgaben wahrnehmen. Dies gilt zudem grundsätzlich für alle Patienten bei Behandlungsbeginn und während der Dosissteigerung;
• +·sie sollten ihren Arzt aufsuchen, sobald sie während der Titrationsphase unter Schwindel oder Ohnmachtsanfällen leiden;
• +·sie sollten Carvedilol Sandoz während dem Essen einnehmen;
• +·diabetische Patienten sollten jede Änderung bezüglich ihren Blutzuckerwerten ihrem Arzt mitteilen;
• +·bei Patienten, welche Kontaktlinsen tragen, kann es zu einer Verminderung der Tränenflüssigkeit kommen.
• -Bei der gleichzeitigen Anwendung von Carvedilol Sandoz mit anderen Arzneimitteln sind folgende Interaktionen zu berücksichtigen:
• +Wirkungen von Carvedilol auf die Pharmakokinetik von anderen Arzneimitteln
• -Inhibitoren wie auch Induktoren von CYP2D6, CYP1A2 und CYP2C9 können den systemischen und/oder präsystemischen Metabolismus von Carvedilol stereoselektiv verändern, was zu erhöhten oder verringerten Plasmakonzentrationen von R- und S-Carvedilol führt (siehe «Pharmakokinetik» und «Metabolismus»). Einige bei Patienten oder gesunden Probanden beobachtete Beispiele sind unten aufgeführt, wobei aber die Liste nicht vollständig ist.
• -Digoxin: Bei einer Kombinationstherapie mit Carvedilol Sandoz und Digoxin kann es zu einer Erhöhung der Digoxinspiegel kommen. Carvedilol Sandoz kann eine klinisch relevante Erhöhung der maximalen Digoxin-Plasmakonzentration (60%) verursachen. Die AUC von Digitoxin wird leicht erhöht (+13%). Es wird empfohlen, die Digoxin- und Digitoxin-Plasmaspiegel beim Beginn und Abschluss einer Behandlung mit Carvedilol Sandoz sowie bei Dosierungsänderungen zu bestimmen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ciclosporin: Zwei Studien mit Nieren- und Herztransplantationspatienten, die orales Ciclosporin erhielten, zeigten einen Anstieg der Ciclosporin-Plasmakonzentration nach Beginn einer Carvedilol-Behandlung. Es scheint, dass Carvedilol die Absorption von Ciclosporin po über die Inhibition der P-Glykoproteinaktivität im Darm erhöht. Beim Versuch, die therapeutischen Ciclosporinspiegel aufrecht zu erhalten, war eine durchschnittliche Reduktion der Ciclosporindosis von 10–20% erforderlich. Wegen der breiten interindividuellen Variabilität der Ciclosporinspiegel wird deshalb empfohlen, die Ciclosporinkonzentration nach Beginn der Carvedilol-Behandlung engmaschig zu überwachen und die Dosierung von Ciclosporin entsprechend anzupassen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Rifampicin: In einer Studie mit 12 gesunden Probanden senkte die Verabreichung von Rifampicin die Carvedilol-Plasmaspiegel höchstwahrscheinlich durch Induktion von P-Glykoprotein, was zu einer Abnahme der intestinalen Absorption von Carvedilol und zu einer Abnahme der antihypertensiven Wirkung führte.
• -Amiodaron: Bei Patienten mit einer Herzinsuffizienz reduzierte Amiodaron die Clearance von S-Carvedilol vermutlich durch Inhibition von CYP2C9. Die mittlere R-Carvedilol-Plasmakonzentration wurde nicht verändert. Demzufolge besteht ein potenzielles Risiko für eine durch einen Anstieg der S-Carvedilol-Plasmakonzentration hervorgerufene verstärkte β-Blockade.
• -Fluoxetin: In einer randomisierten Crossover-Studie mit 10 herzinsuffizienten Patienten führte die Mitverabreichung von Fluoxetin, einem starken Inhibitor von CYP2D6, zu einer stereoselektiven Inhibition des Carvedilol-Metabolismus mit einer 77%-igen Zunahme der mittleren AUC0–12 des R(+)-Enantiomers. Hingegen wurden zwischen den beiden Behandlungsgruppen keine Unterschiede bezüglich der unerwünschten Wirkungen, des Blutdrucks oder der Herzfrequenz festgestellt.
• +Digoxin: In einigen Studien mit gesunden Probanden und Patienten mit Herzinsuffizienz wurde eine um bis zu 20% höhere Exposition gegenüber Digoxin gezeigt. Bei männlichen Patienten wurde eine signifikant stärkere Wirkung als bei weiblichen Patienten festgestellt. Daher wird bei der Einleitung, Anpassung oder Beendigung einer Therapie mit Carvedilol eine sorgfältige und engmaschige Ãœberwachung von Digoxin Plasmakonzentrationen empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Carvedilol hatte keine Wirkung auf intravenös verabreichtes Digoxin.
• +Ciclosporin: Zwei Studien mit Nieren- und Herztransplantationspatienten, die orales Ciclosporin erhielten, zeigten einen Anstieg der Ciclosporin-Plasmakonzentration nach Beginn einer Carvedilol-Behandlung. Es scheint, dass Carvedilol die Exposition gegenüber oral verabreichtem Ciclosporin um ca. 10 bis 20% erhöht. Beim Versuch, die therapeutischen Ciclosporinspiegel aufrecht zu erhalten, war eine durchschnittliche Reduktion der Ciclosporindosis von 10‒20% erforderlich. Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt, möglicherweise ist jedoch eine Hemmung von intestinalem P-Glykoprotein beteiligt. Wegen der breiten interindividuellen Variabilität der Ciclosporinspiegel wird empfohlen, die Ciclosporinkonzentration nach Beginn der Carvedilol-Behandlung engmaschig zu überwachen und die Dosierung von Ciclosporin entsprechend anzupassen.
• +Wirkungen von anderen Arzneimitteln auf die Pharmakokinetik von Carvedilol
• +Inhibitoren wie auch Induktoren von CYP 2D6, CYP 1A2 und CYP 2C9 können den systemischen und/oder präsystemischen Metabolismus von Carvedilol stereoselektiv verändern, was zu erhöhten oder verringerten Plasmakonzentrationen von R- und S-Carvedilol führt (siehe «Pharmakokinetik» und «Metabolismus»). Einige bei Patienten oder gesunden Probanden beobachtete Beispiele sind unten aufgeführt, wobei aber die Liste nicht vollständig ist.
• +Rifampicin: In einer Studie mit 12 gesunden Probanden nahm die Exposition gegenüber Carvedilol während gleichzeitiger Verabreichung von Rifampicin um etwa 60% ab und es wurde eine Abschwächung der Wirkung von Carvedilol auf den systolischen Blutdruck beobachtet. Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt, könnte jedoch auf einer Induktion von intestinalem P-Glykoprotein durch Rifampicin beruhen. Bei Patienten, die gleichzeitig Carvedilol und Rifampicin erhalten, ist eine engmaschige Ãœberwachung der beta-blockierenden Aktivität angebracht.
• +Amiodaron: Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, die gleichzeitig Carvedilol und Amiodaron erhielten, waren die Talkonzentrationen von R- und S-Carvedilol im Vergleich zu Patienten, die eine Monotherapie mit Carvedilol erhielten, signifikant um das 2,2-Fache erhöht. Die Wirkung auf S-Carvedilol wurde auf Desethylamiodaron zurückgeführt, einen Metaboliten von Amiodaron, der ein starker Inhibitor von CYP 2C9 ist. Eine In-vitro-Studie an menschlichen Lebermikrosomen hat gezeigt, dass Amiodaron und Desethylamiodaron die Oxidation von R- und S-Carvedilol hemmen. Bei Patienten, die eine Kombinationstherapie mit Carvedilol und Amiodaron erhalten, wird eine Ãœberwachung der beta-blockierenden Aktivität angeraten.
• +Fluoxetin und Paroxetin: In einer randomisierten Crossover-Studie mit 10 herzinsuffizienten Patienten führte die Mitverabreichung von Fluoxetin, einem starken Inhibitor von CYP 2D6, zu einer stereoselektiven Inhibition des Carvedilol-Metabolismus mit einer 77%-igen Zunahme der mittleren AUC0–12 des R(+)-Enantiomers und zu einer statistisch nicht signifikanten Zunahme der AUC des S(-)-Enantiomers um 35%, verglichen mit der Placebogruppe. Hingegen wurden zwischen den beiden Behandlungsgruppen keine Unterschiede bezüglich der unerwünschten Wirkungen, des Blutdrucks oder der Herzfrequenz festgestellt. Die Wirkung einer Einzeldosis Paroxetin, eines starken CYP 2D6-Inhibitors, auf die Pharmakokinetik von Carvedilol wurde bei 12 gesunden Probanden nach oraler Einzelgabe untersucht. Trotz signifikanter Zunahmen der Expositionen gegenüber R- und S-Carvedilol wurden bei diesen gesunden Probanden keine klinischen Auswirkungen beobachtet.
• -Digoxin: Die kombinierte Anwendung von Betablockern und Digoxin kann in einer additiven Verlängerung der atrioventrikulären (AV) Ãœberleitungszeit resultieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Digoxin: Die kombinierte Anwendung von Betablockern und Digoxin kann in einer additiven Verlängerung der atrioventrikulären (AV) Ãœberleitungszeit resultieren.
• -Wie andere Beta-Blocker kann Carvedilol Sandoz die Blutdruckreduktion anderer Arzneimittel, die eine blutdrucksenkende Wirkung in ihrem Wirkungs- oder Nebenwirkungsprofil besitzen, verstärken.
• +Antihypertensiva: Wie andere Beta-Blocker kann Carvedilol Sandoz die Blutdruckreduktion anderer Arzneimittel, die eine blutdrucksenkende Wirkung in ihrem Wirkungs- oder Nebenwirkungsprofil besitzen, verstärken.
• -Kalziumkanalblocker (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»): Es wurden Einzelfälle von Ãœberleitungsstörungen (selten mit hämodynamischer Gefährdung) beobachtet, wenn Carvedilol zusammen mit Diltiazem verabreicht wurde. Wie auch bei anderen Substanzen mit beta-blockierenden Eigenschaften, wird bei gleichzeitiger oraler Gabe von Carvedilol und Kalziumblockern vom Verapamil- oder Diltiazem-Typ eine Ãœberwachung des EKGs und Blutdrucks empfohlen.
• -Clonidin: Eine gleichzeitige Verabreichung von Clonidin und Substanzen mit beta-blockierenden Eigenschaften kann die blutdruck- und herzfrequenzsenkende Wirkung verstärken. Wenn die gleichzeitige Verabreichung von Substanzen mit beta-blockierenden Eigenschaften und Clonidin abgebrochen werden muss, sollte zuerst die Substanz mit den beta-blockierenden Eigenschaften abgesetzt werden. Clonidin darf erst stufenweise abgesetzt werden, nachdem die Behandlung mit Carvedilol Sandoz einige Tage zuvor beendet wurde (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Clonidin: Eine gleichzeitige Verabreichung von Clonidin und Substanzen mit beta-blockierenden Eigenschaften kann die blutdruck- und herzfrequenzsenkende Wirkung verstärken. Wenn die gleichzeitige Verabreichung von Substanzen mit beta-blockierenden Eigenschaften und Clonidin abgebrochen werden muss, sollte zuerst die Substanz mit den beta-blockierenden Eigenschaften abgesetzt werden. Clonidin darf erst stufenweise abgesetzt werden, nachdem die Behandlung mit Carvedilol Sandoz einige Tage zuvor beendet wurde.
• -Anästhetika: Bei einer Narkose wird wegen der synergistischen negativ inotropen und hypotensiven Wirkungen von Carvedilol Sandoz und Narkotika die sorgfältige Ãœberwachung der Vitalzeichen empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Anästhetika: Bei einer Narkose wird wegen der synergistischen negativ inotropen und hypotensiven Wirkungen von Carvedilol Sandoz und Narkotika die sorgfältige Ãœberwachung der Vitalzeichen empfohlen.
• -Beta-agonistische Bronchodilatatoren: Nicht-kardioselektive Betablocker wirken den bronchodilatatorischen Effekten der beta-agonistischen Bronchodilatatoren entgegen. Es wird eine sorgfältige Ãœberwachung der Patienten empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Beta-agonistische Bronchodilatatoren: Nicht-kardioselektive Betablocker wirken den bronchodilatatorischen Effekten der beta-agonistischen Bronchodilatatoren entgegen. Es wird eine sorgfältige Ãœberwachung der Patienten empfohlen.
• -Falls die Behandlung mit Carvedilol Sandoz perioperativ fortgesetzt werden muss, ist bei der Verwendung von Narkosemitteln, welche die Myokardfunktion drosseln – beispielsweise Äther, Cyclopropan und Trichloräthylen –, besondere Vorsicht geboten. Siehe «Überdosierung», für Informationen über die Behandlung von Bradykardie und Hypotonie.
• +Falls die Behandlung mit Carvedilol Sandoz perioperativ fortgesetzt werden muss, ist bei der Verwendung von Narkosemitteln, welche die Myokardfunktion drosseln ‒ beispielsweise Äther, Cyclopropan und Trichloräthylen ‒, besondere Vorsicht geboten. Siehe «Überdosierung» für Information über die Behandlung von Bradykardie und Hypotonie.
• -Tierstudien haben unerwünschte Effekte auf den Föten gezeigt (siehe «Präklinische Daten») und es existieren keine Humandaten. Bei Tieren konnte Carvedilol in der Muttermilch nachgewiesen werden. Aus diesen Gründen darf Carvedilol Sandoz während der Schwangerschaft und Stillzeit nicht eingesetzt werden.
• +Es gibt keine hinreichende klinische Erfahrung zur Anwendung von Carvedilol bei Schwangeren.
• +In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• +Carvedilol sollte während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn es ist klar notwendig.
• +Beta-Blocker verringern die plazentare Perfusion, was zu intrauterinem Fruchttod, Fehl- und Frühgeburten führen kann. Ausserdem können bei Föten und Neugeborenen unerwünschte Wirkungen (insbesondere Hypoglykämie und Bradykardie) auftreten. Bei Neugeborenen kann während der postnatalen Phase ein erhöhtes Risiko für kardiale und pulmonale Komplikationen bestehen. Es liegen keine Hinweise aus tierexperimentellen Studien für teratogene Wirkungen von Carvedilol vor.
• +Carvedilol ist in der Stillzeit kontraindiziert und während der Behandlung mit Carvedilol muss abgestillt werden. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Carvedilol und/oder dessen Metaboliten in die Muttermilch von Ratten ausgeschieden werden. Die Ausscheidung von Carvedilol in die menschliche Muttermilch ist nicht nachgewiesen. Die meisten Beta-Blocker, insbesondere lipophile Substanzen, treten jedoch in unterschiedlichem Ausmass in die menschliche Muttermilch über.
• +Die Behandlung mit β-Rezeptorenblockern sollte 72–48 Stunden vor dem erwarteten Geburtstermin beendet werden. Ist dies nicht möglich, so muss das Neugeborene für die ersten 48–72 Lebensstunden überwacht werden..
• -Aufgrund der möglichen Nebenwirkungen (z.B. Schwindel, Müdigkeit) von Carvedilol Sandoz ist beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten. Besondere Vorsicht ist bei Behandlungsbeginn, nach einer Dosissteigerung, bei Präparatewechsel oder im Zusammenwirken mit Alkohol geboten.
• +Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Aufgrund der möglichen Nebenwirkungen (z.B. Schwindel, Müdigkeit) von Carvedilol Sandoz ist beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten. Besondere Vorsicht ist bei Behandlungsbeginn, nach einer Dosissteigerung, bei Präparatewechsel oder im Zusammenwirken mit Alkohol geboten.
• -Hypertonie
• -Carvedilol wurde bezüglich Sicherheit bei hypertonen Patienten bei mehr als 2193 Patienten in US Studien und in 2976 Patienten in internationalen Studien evaluiert. Ungefähr 36% der Gesamtpopulation der behandelten Patienten erhielten Carvedilol für mindestens 6 Monate. Im Allgemeinen wurde Carvedilol gut vertragen bis zu täglichen Dosen von 50 mg. Die meisten gemeldeten unerwünschten Wirkungen unter Carvedilol-Therapie waren leichten bis mittelschweren Grades. In den kontrollierten US Studien, in denen die Monotherapie bis zu 50 mg Carvedilol (n= 1142) versus Placebo (n= 462) verglichen wurde, setzten 4,9% der Carvedilol-Patienten die Behandlung ab versus 5,2% der Placebo-Patienten. Die häufigste Ursache für das Absetzen der Studienmedikation war Hypotension (1% unter Carvedilol vs. 0% unter Placebo). Die Inzidenz über alle unerwünschten Wirkungen in den US-placebokontrollierten Studien stieg mit steigender Carvedilol-Dosis. Für die einzelne unerwünschte Wirkung «Schwindel» konnte dies bestätigt werden, die Häufigkeit stieg von 2% bis zu 5% mit der steigenden täglichen Dosis von 6,25 mg zu 50 mg Carvedilol.
• -In der Tabelle 1 sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, die in Placebo-kontrollierten klinischen Studien über Hypertonie in den USA aufgetreten waren, und zwar mit einer Inzidenz von mehr als 1%, ohne Berücksichtigung der Ursache. Diese unerwünschten Wirkungen waren bei Patienten in der Verum-Gruppe häufiger als bei Patienten in der Placebo-Gruppe.
• -Tabelle 1
• -Unerwünschte Wirkungen in Placebo-kontrollierten Hypertonie-Studien in den USA; Inzidenz ≥1%, ohne Rücksicht auf die Ursache – Ausfallsquoten aufgrund unerwünschter Wirkungen
• - Unerwünschte Wirkungen
• - Carvedilol Placebo
• - (n= 1142) (n= 462)
• - Inzidenz (%) Inzidenz (%)
• -Infektionen
• -Virale Infektionen 1,8 1,3
• -Blut, lymphatisches System
• -Thrombozytopenie 1,1 0,2
• -Metabolismus, Ernährungsstörungen
• -Hypertriglyceridämie 1,2 0,2
• -Nervensystem
• -Schwindel 6,2 5,4
• -Schlafstörungen 1,6 0,6
• -Schläfrigkeit 1,8 1,5
• -Müdigkeit 4,3 3,9
• -Herz-Kreislauf-System
• -Bradykardie 2,1 0,2
• -Orthostatische
• - Hypotonie 1,8 –
• -Ödeme an den Extre-
• - mitäten 1,7 1,5
• -Periphere Ödeme 1,4 0,4
• -Respirationstrakt, thorakale- und/oder
• - mediastinale Störungen
• -Rhinitis 2,1 1,9
• -Pharyngitis 1,5 0,6
• -Dyspnoe 1,4 0,9
• -Gastrointestinal-Trakt
• -Bauchschmerzen 1,4 1,3
• -Durchfall 2,2 1,3
• -Haut und subkutanes Gewebe
• -Verletzungen 2,9 2,6
• -Skelettmuskeln, Bindegewebe, Knochen
• -Rückenschmerzen 2,3 1,5
• -Nieren und Harnwege
• -Harnwegsinfektionen 1,8 0,6
• -
• - Ausfallquote
• - Carvedilol Placebo
• - (n= 1142) (n= 462)
• - Ausfälle (%) Ausfälle (%)
• -Infektionen
• -Virale Infektionen – –
• -Blut, lymphatisches System
• -Thrombozytopenie – –
• -Metabolismus, Ernährungsstörungen
• -Hypertriglyceridämie – –
• -Nervensystem
• -Schwindel 0,4 1,3
• -Schlafstörungen – 0,2
• -Schläfrigkeit – –
• -Müdigkeit 0,3 0,2
• -Herz-Kreislauf-System
• -Bradykardie 0,4 –
• -Orthostatische Hypo-
• - tonie 1,0 –
• -Ödeme an den Extre-
• - mitäten 0,1 0,4
• -Periphere Ödeme 0,2 –
• -Respirationstrakt, thorakale- und/oder
• - mediastinale Störungen
• -Rhinitis – –
• -Pharyngitis – –
• -Dyspnoe 0,4 0,2
• -Gastrointestinal-Trakt
• -Bauchschmerzen 0,1 –
• -Durchfall 0,1 –
• -Haut und subkutanes Gewebe
• -Verletzungen 0,1 –
• -Skelettmuskeln, Bindegewebe, Knochen
• -Rückenschmerzen 0,1 –
• -Nieren und Harnwege
• -Harnwegsinfektionen – –
• -
• -Herzinsuffizienz
• -Carvedilol wurde bezüglich Sicherheit in der Herzinsuffizienz bei mehr als 1900 Patienten weltweit evaluiert, davon nahmen 1300 Patienten am US Studienprogramm teil. 54% der Gesamtpopulation der behandelten Patienten erhielten Carvedilol für mindestens 6 Monate und 20% erhielten Carvedilol für mindestens 12 Monate. Das Profil bezüglich «Unerwünschte Wirkungen» von Carvedilol bei Patienten mit Herzinsuffizienz stimmt mit der Pharmakologie der Substanz sowie dem Gesundheitsstatus der Patienten überein. Im US Studienprogramm, in welchem tägliche Carvedilol-Dosen bis 100 mg (n= 765) verglichen wurden mit Placebo (n= 437), setzten 5,4% der Patienten unter Carvedilol die Behandlung mit Verum wegen den unerwünschten Wirkungen ab versus 8,0% der Patienten unter Placebo.
• -In der Tabelle 2 sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, die in Placebo-kontrollierten Studien bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz in den USA aufgetreten waren, und zwar mit einer Inzidenz von mehr als 2%, ohne Berücksichtigung der Ursache. Diese unerwünschten Wirkungen traten bei Patienten der Verum-Gruppe häufiger auf als bei Patienten der Placebo-Gruppe. Die Prüfmedikation (Verum bzw. Placebo) wurde sowohl den Patienten in der Carvedilol-Gruppe als auch denjenigen in der Placebo-Gruppe im Median während 6,33 Monaten verabreicht.
• -Tabelle 2
• -Unerwünschte Wirkungen in Placebo-kontrollierten Studien zur Behandlung chronischer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II–III) in den USA; Inzidenz ≥2%, ohne Rücksicht auf die Ursache – Ausfallsquoten aufgrund unerwünschter Wirkungen
• - Unerwünschte Wirkungen
• - Carvedilol Placebo
• - (n= 765) (n= 437)
• - Inzidenz (%) Inzidenz (%)
• -Infektionen
• -Infektion der
• - oberen Atemwege 18,3 17,6
• -Fieber 3,1 2,3
• -Blut, lymphatisches System
• -Thrombozytopenie 2,0 0,5
• -Erhöhte Wirkstoffspiegel 5,1 3,7
• -Metabolismus, Ernährungsstörungen
• -Hyperglykämie 12,2 7,8
• -Gewichtszunahme 9,7 6,9
• -Gicht 6,3 6,2
• -Harnstoff-Sticksstoff
• - im Blut (BUN) erhöht 6,0 4,6
• -Reststickstoff (NPN)
• - erhöht 5,8 4,6
• -Hypercholesterinämie 4,1 2,5
• -Dehydratation 2,1 1,6
• -Hypervolämie 2,0 0,9
• -Nervensystem
• -Schwindel 32,4 19,2
• -Kopfschmerzen 8,1 7,1
• -Schmerzen 8,6 7,6
• -Müdigkeit 23,9 22,4
• -Vermehrtes Schwitzen 2,9 2,1
• -Parästhesien 2,0 1,8
• -Augen/Sehstörungen
• -Sehstörungen 5,0 1,8
• -Herz-Kreislauf-System
• -Bradykardie 8,8 0,9
• -Hypotonie 8,5 3,4
• -Synkope 3,4 2,5
• -Hypertonie 2,9 2,5
• -AV-Block 2,9 0,5
• -Generalisierte Ödeme 5,1 2,5
• -Ödeme an den Extre-
• - mitäten 3,7 1,8
• -Beinödeme 2,2 0,2
• -Angina pectoris ver-
• - schlimmert 2,0 1,1
• -Respirationstrakt, thorakale- und/oder
• - mediastinale Störungen
• -Sinusitis 5,4 4,3
• -Bronchitis 5,4 3,4
• -Schmerzen auf der Brust 14,4 14,2
• -Pharyngitis 3,1 2,7
• -Gastrointestinal-Trakt
• -Durchfall 11,8 5,9
• -Ãœbelkeit 8,5 4,8
• -Bauchschmerzen 7,2 7,1
• -Erbrechen 6,3 4,3
• -Haut und subkutanes Gewebe
• -Verletzungen 5,9 5,5
• -Diverse Infektionen 2,2 0,9
• -Skelettmuskeln, Bindegewebe, Knochen
• -Rückenschmerzen 6,9 6,6
• -Gelenkschmerzen 6,4 4,8
• -Muskelschmerzen 3,4 2,7
• -Nieren und Harnwege
• -Harnwegsinfektionen 3,1 2,7
• -Hämaturie 2,9 2,1
• -
• - Ausfallquote
• - Carvedilol Placebo
• - (n= 765) (n= 437)
• - Ausfälle (%) Ausfälle (%)
• -Infektionen
• -Infektion der oberen
• - Atemwege – –
• -Fieber – –
• -Blut, lymphatisches System
• -Thrombozytopenie 0,1 –
• -Erhöhte Wirkstoffspiegel – 0,2
• -Metabolismus, Ernährungsstörungen
• -Hyperglykämie 0,1 –
• -Gewichtszunahme 0,1 0,5
• -Gicht – –
• -Harnstoff-Sticksstoff
• - im Blut (BUN) erhöht 0,3 0,2
• -Reststickstoff (NPN)
• - erhöht 0,3 0,2
• -Hypercholesterinämie – –
• -Dehydratation – –
• -Hypervolämie – –
• -Nervensystem
• -Schwindel 0,4 –
• -Kopfschmerzen 0,3 –
• -Schmerzen – 0,2
• -Müdigkeit 0,7 0,7
• -Vermehrtes Schwitzen – –
• -Parästhesien 0,1 –
• -Augen/Sehstörungen
• -Sehstörungen 0,1 –
• -Herz-Kreislauf-System
• -Bradykardie 0,8 –
• -Hypotonie 0,4 0,2
• -Synkope 0,3 0,2
• -Hypertonie 0,1 –
• -AV-Block – –
• -Generalisierte Ödeme – –
• -Ödeme an den Extre-
• - mitäten – –
• -Beinödeme 0,1 0,2
• -Angina pectoris ver-
• - schlimmert – –
• -Respirationstrakt, thorakale- und/oder
• - mediastinale Störungen
• -Sinusitis – –
• -Bronchitis – 0,2
• -Schmerzen auf der Brust 0,1 –
• -Pharyngitis – –
• -Gastrointestinal-Trakt
• -Durchfall 0,3 –
• -Ãœbelkeit – –
• -Bauchschmerzen 0,3 –
• -Erbrechen 0,1 –
• -Haut und subkutanes Gewebe
• -Verletzungen – –
• -Diverse Infektionen – –
• -Skelettmuskeln, Bindegewebe, Knochen
• -Rückenschmerzen – –
• -Gelenkschmerzen 0,1 0,2
• -Muskelschmerzen – –
• -Nieren und Harnwege
• -Harnwegsinfektionen – –
• -Hämaturie – –
• -
• -Tabelle 3
• -Unerwünschte Wirkungen in der placebokontrollierten, multizentrischen Studie zur Behandlung schweren Herzinsuffizenz (NYHA-Klasse IV, COPERNICUS); Inzidenz >2%, ohne Rücksicht auf die Ursache
• - Carvedilol Placebo
• - (n= 1156) (n= 1133)
• - Ausfälle (%) Ausfälle (%)
• -Anzahl Patienten mit
• - mindestens 1 uner-
• - wünschten Wirkung 75,7 75,4
• -Infektionen
• -Infektion 2,5 2,4
• -Blut, lymphatisches
• - System 6,0 4,6
• -Anämie 2,4 2,0
• -Endokrines System 2,8 2,2
• -Diabetes mellitus 2,0 1,7
• -Metabolismus, Ernährungs-
• - störungen 32,1 29,4
• -Gewichtszunahme 11,7 10,7
• -Periphere Ödeme 7,0 6,4
• -Generalisierte Ödeme 6,0 4,9
• -Hyperglykämie 4,5 3,3
• -Gicht 3,5 2,7
• -Hypokaliämie 2,5 3,4
• -Hyperkaliämie 3,3 1,9
• -Erhöhtes Creatinin 2,9 1,4
• -Sehstörungen 5,9 4,4
• -Akkomodationsstörungen
• - des Auges 2,8 2,2
• -Nervensystem 29,9 24,1
• -Schwindel 24,1 16,8
• -Kopfschmerzen 4,8 3,0
• -Asthenie 10,9 9,4
• -Herz-Kreislauf-System 54,5 53,3
• -Herzinsuffizienz 26,0 31,5
• -Hypotonie 13,9 8,2
• -Thoraxschmerz 6,8 7,6
• -Bradykardie 10,3 2,7
• -Synkopen 7,6 5,0
• -Angina pectoris 5,5 4,1
• -Vorhofflimmern 2,2 4,3
• -Kammertachykardie 1,6 3,9
• -Hypertonie 2,6 2,2
• -Instabile Angina
• - pectoris 2,0 2,7
• -AV-Block 1. Grades 2,3 1,6
• -Periphere Gefäss-
• - störungen 1,6 2,4
• -Myokardinfarkt 1,6 2,2
• -Kammerflimmern 1,0 2,1
• -Plötzlicher Tod 3,9 6,1
• -Respirationstrakt,
• - thorakale- und/oder
• - mediastinale Störungen 34,1 33,7
• -Infektion der oberen
• - Luftwege 13,6 12,6
• -Dyspnoe 11,2 11,0
• -Bronchitis 5,2 4,5
• -Verstärkter Husten 4,5 4,2
• -Lungenödem 3,5 4,1
• -Lungenerkrankungen 4,0 3,2
• -Pneumonie 3,2 3,9
• -Gastrointestinal-Trakt 17,6 17,2
• -Diarrhö 4,8 3,1
• -Ãœbelkeit 3,8 3,3
• -Bauchschmerzen 2,2 3,0
• -Haut und subkutanes
• - Gewebe 7,1 6,9
• -Versehentliche Ver-
• - letzungen 1,7 2,0
• -Skelettmuskeln, Binde-
• - gewebe, Knochen 5,5 5,3
• -Muskelkrämpfe 2,0 1,2
• -Schmerzen in den
• - Extremitäten 2,1 2,5
• -Rückenschmerzen 2,9 1,4
• -Nieren und Harnwege 8,6 10,0
• -Nierenfunktionsstörungen 2,1 2,3
• -Harnwegsinfektionen 1,6 2,4
• -
• -Tabelle 4
• -Unerwünschte Wirkungen aus Studien in Hypertonie und Angina (n= 3014 Patienten) und Post-Marketing Erfahrungen
• - Häufigkeit (%)
• -Infektionen
• -Grippeähnliche Symptome
• - und Gliederschmerzen 1,7
• -Nervensystem
• -Kopfschmerzen 7,7
• -Schwindelgefühl 7,4
• -Asthenie (einschliesslich
• - Müdigkeit) 5,9
• -Depressive Verstimmung 0,5
• -Schlafstörungen 0,5
• -Parästhesien 0,8
• -Augen/Sehstörungen
• -Visusstörungen 0,6
• -Augenreizungen 0,3
• -Verminderte Tränensekretion 0,3
• -Herz/Kreislauf
• -Orthostase 2,6
• -Hypotonie 1,3
• -Bradykardie 1,1
• -Angina pectoris 0,8
• -Synkopen (vor allem bei
• - Beginn der Behandlung) 0,6
• -Periphere Zirkulationsstörungen
• - (kalte Extremitäten und selten
• - periphere Ödeme) 0,5
• -AV-Block 0,1
• -Respirationstrakt, thorakale und/oder
• - mediastinale Störungen
• -Keuchen 1,5
• -Verstopfte Nase 0,9
• -Mundtrockenheit 0,6
• -Gastrointestinal-Trakt
• -Ãœbelkeit 1,9
• -Diarrhöe 1,1
• -Bauchschmerzen 0,9
• -Obstipation 0,4
• -Erbrechen 0,4
• -Haut und subkutanes Gewebe
• -Allergisches Exanthem 0,2
• -Urticaria 0,1
• -Pruritus 0,1
• -Nieren und Harnwege
• -Miktionsbeschwerden 0,4
• -Reproduktionssystem und Brust
• -Potenzstörungen 0,2
• -
• -Laborwerte
• -– Leber und Galle: einzelne Fälle von Anstieg der Serumtransaminasen.
• -– Blut und Lymphsystem: einzelne Fälle von Thrombozytopenie und Leukopenie.
• -Ausserdem wurden beobachtet
• -– Verstärkung der Beschwerden bei Patienten mit Claudicatio intermittens oder Raynaud-Syndrom,
• -– in isolierten Fällen Verstärkung einer bestehenden Herzinsuffizienz,
• -– selten leichte Leberschädigung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»),
• -– Lichen planus ähnliche Reaktionen,
• -– Auslösung oder Verschlimmerung von Psoriasis,
• -– ein einzelner Fall von Stevens-Johnson-Syndrom.
• +Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen ist mit Ausnahme von Schwindel, Sehstörungen und Bradykardie nicht dosisabhängig.
• +Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen geordnet und gemäss den CIOMS-Häufigkeitskategorien aufgeführt: Sehr häufig (≥1/10), Häufig (<1/10, ≥1/100, Gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000), Selten (<1/1'000, ≥1/10'000), Sehr selten (<1/10'000).
• +Folgend sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, die in Zusammenhang mit der Anwendung von Carvedilol in klinischen Zulassungsstudien in den folgenden Indikationen durchgeführt wurden: chronische Herzinsuffizienz, linksventrikuläre Dysfunktion nach akutem Myokardinfarkt, Hypertonie und Langzeitmanagement der koronaren Herzkrankheit.
• +Störungen des Blut- und Lymphsystems
• +Häufig: Anämie.
• +Selten: Thrombozytopenie.
• +Sehr selten: Leukopenie.
• +Funktionsstörungen des Herzens
• +Sehr häufig: Herzinsuffizienz.
• +Häufig: Bradykardie, Ödeme, Hypervolämie, Flüssigkeitsretention.
• +Gelegentlich: Atrioventrikulärer Block, Angina pectoris.
• +Augenleiden
• +Häufig: Sehstörungen, Verminderte Tränensekretion (Trockenes Auge), Augenreizung.
• +Gastrointestinale Störungen
• +Häufig: Ãœbelkeit, Diarrhö, Erbrechen, Dyspepsie, Bauchschmerzen.
• +Gelegentlich: Obstipation.
• +Selten: Mundtrockenheit.
• +Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• +Sehr häufig: Asthenie (Erschöpfung).
• +Häufig: Ödeme, Schmerzen.
• +Funktionsstörungen der Leber und der Galle
• +Sehr selten: Anstieg der Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST) und Gammaglutamyltransferase (GGT).
• +Störungen des Immunsystems
• +Sehr selten: Ãœberempfindlichkeit (allergische Reaktionen).
• +Infektionen und Infestationen
• +Häufig: Pneumonie, Bronchitis, Infektionen der oberen Atemwege, Harnwegsinfektionen.
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Häufig: Gewichtszunahme, Hypercholesterinämie, beeinträchtigte Blutzuckerkontrolle (Hyperglykämie, Hypoglykämie) bei Patienten mit vorbestehendem Diabetes.
• +Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)
• +Häufig: Schmerzen in den Extremitäten.
• +Störungen des Nervensystems
• +Sehr häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.
• +Häufig: Synkope, Präsynkope.
• +Gelegentlich: Parästhesie.
• +Psychiatrische Störungen
• +Häufig: Depression, depressive Verstimmung.
• +Gelegentlich: Schlafstörungen, Albträume, Halluzinationen, Verwirrtheit.
• +Sehr selten: Psychosen.
• +Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
• +Häufig: Nierenversagen und anomale Nierenfunktion bei Patienten mit diffuser vaskulärer Erkrankung und/oder zugrundeliegender Niereninsuffizienz.
• +Selten: Miktionsstörungen.
• +Sehr selten: Harninkontinenz bei Frauen.
• +Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust
• +Gelegentlich: Erektile Dysfunktion.
• +Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)
• +Häufig: Dyspnoe, Lungenödem, Asthma bei prädisponierten Patienten.
• +Selten: Nasale Kongestion.
• +Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Gelegentlich: Hautreaktionen (z.B. allergisches Exanthem, Dermatitis, Urtikaria, Pruritus, psoriatische und Lichen-planus-artige Hautläsionen).
• +Sehr selten: Schwere Hautreaktionen (z.B. Erythema multiforme, Steven-Johnson-Syndrom, Toxische epidermale Nekrolyse).
• +Funktionsstörungen der Gefässe
• +Sehr häufig: Hypotonie.
• +Häufig: Orthostatische Hypotonie, Periphere Durchblutungsstörungen (kalte Extremitäten, periphere Gefässerkrankung, Exazerbation von intermittierendem Hinken, Raynaud-Syndrom), Hypertonie.
• +Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• +Schwindel, Synkope, Kopfschmerzen und Asthenie sind üblicherweise von leichtem Schweregrad und treten mit höherer Wahrscheinlichkeit zu Beginn der Behandlung auf.
• +Bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz können während der Hochtitration der Carvedilol-Dosis eine Verschlimmerung der Herzinsuffizienz und Flüssigkeitsretention auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Herzinsuffizienz war ein sehr häufig gemeldetes unerwünschtes Ereignis sowohl bei mit Placebo (14,5%) als auch bei mit Carvedilol (15,4%) behandelten Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion nach akutem Myokardinfarkt.
• +Unter der Therapie mit Carvedilol wurden bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und niedrigem Blutdruck, ischämischer Herzkrankheit und diffuser vaskulärer Erkrankung und/oder zugrundeliegender Niereninsuffizienz reversible Verschlechterungen der Nierenfunktion beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Ausserdem wurden beobachtet:
• +·Verstärkung der Beschwerden bei Patienten mit Claudicatio intermittens oder Raynaud-Syndrom,
• +·in isolierten Fällen Verstärkung einer bestehenden Herzinsuffizienz,
• +·selten leichte Leberschädigung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»),
• +·Lichen planus ähnliche Reaktionen,
• +·Auslösung oder Verschlimmerung von Psoriasis.
• +Die folgenden unerwünschten Ereignisse wurden während der Anwendung von Carvedilol nach Markteinführung identifiziert. Da die Meldungen dieser Ereignisse aus einer Patientengruppe unbestimmter Grösse stammen, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen und/oder einen Kausalzusammenhang mit der Exposition gegenüber dem Arzneimittel nachzuweisen.
• -Störungen der Haut und des subkutanen Gewebes
• +Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Schwere unerwünschte Hautreaktionen wie toxische epidermale Nekrolyse und Stevens-Johnson-Syndrom (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Neben allgemeinen Massnahmen muss gegebenenfalls unter intensivmedizinischen Bedingungen die Ãœberwachung und Korrektur der vitalen Parameter erfolgen. Die folgenden supportiven Massnahmen können angewendet werden:
• -Die Patienten sollten in die liegende Position gebracht werden.
• -– Atropin: 0,5–2 mg i.v. (bei Bradykardie).
• -– Glucagon: Initial 1–10 mg i.v., dann 2–5 mg/h als Dauerinfusion (zur Unterstützung der Herz-Kreislauf-Funktion).
• -– Sympathomimetika in Abhängigkeit von Körpergewicht und Effekt: Dobutamin, Isoprenalin, Orciprenalin oder Adrenalin. Falls eine positiv inotrope Wirkung erforderlich ist, sollten Phosphodiesterasehemmer (PDE) (z.B. Milrinon) in Betracht gezogen werden.
• -Wenn bei dem Intoxikationsbild die periphere Vasodilatation überwiegt, ist die Gabe von Norfenephrin oder Noradrenalin bei kontinuierlicher Kontrolle der Kreislaufverhältnisse erforderlich. Bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine Schrittmachertherapie durchgeführt werden. Bei Bronchospasmus sollten Beta-Sympathomimetika (als Aerosol, bei ungenügender Wirkung auch i.v.) oder Aminophyllin i.v. gegeben werden. Bei Krampfanfällen empfiehlt sich die langsame i.v. Gabe von Diazepam oder Clonazepam.
• +Neben allgemeinen Massnahmen muss gegebenenfalls unter intensivmedizinischen Bedingungen die Ãœberwachung und Korrektur der vitalen Parameter erfolgen, unter Umständen kann eine maschinelle Beatmung erforderlich werden.
• +Die Resorption von Carvedilol im Magen- Darm-Trakt kann durch Magenspülung, Verabreichung von Aktivkohle und Gabe eines Abführmittels verringert werden.
• +Der Patient soll in Rückenlage gebracht werden.
• +Als Gegenmittel stehen zur Verfügung:
• +Bei Bradykardie
• +Atropin 0,5 bis 2 mg i.v., bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine Schrittmacher- Therapie erfolgen.
• +Bei Hypotonie oder Schock
• +Plasmaersatzmittel und gegebenenfalls Sympathomimetika.
• +Der β-blockierende Effekt von Carvedilol Sandoz kann durch langsame i.v. Gabe von nach Körpergewicht dosierten Sympathomimetika, z.B. Isoprenalin, Dobutamin, Orciprenalin oder Adrenalin dosisabhängig vermindert und gegebenenfalls antagonisiert werden. Falls ein positiv inotroper Effekt nötig ist, kann die Gabe eines Phosphodiesterasehemmers, z.B. Milrinon, in Erwägung gezogen werden. Gegebenenfalls kann Glucagon (1 bis 10 mg i.v.) gegeben werden, falls erforderlich gefolgt von einer Dauerinfusion von 2 bis 5 mg/Stunde.
• +Wenn bei dem Intoxikationsbild die periphere Vasodilatation überwiegt, ist die Gabe von Norfenefrin oder Norepinephrin bei kontinuierlicher Kontrolle der Kreislaufverhältnisse erforderlich.
• +Bei Bronchospasmus sollten β-Sympathomimetika (als Aerosol, bei ungenügender Wirkung auch i.v.) oder Aminophyllin i.v. als langsame Injektion oder Infusion gegeben werden.
• +Bei Krampfanfällen empfiehlt sich die langsame i.v. Gabe von Diazepam oder Clonazepam.
• +Carvedilol wird während der Dialyse nicht eliminiert, da der Wirkstoff, vermutlich aufgrund seiner hohen Plasmaproteinbindung, nicht dialysiert wird.
• +
• -Bei schweren Intoxikationen mit Schocksymptomatik ist die Behandlung mit Gegenmitteln ausreichend lange fortzusetzen, da mit einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit und einer Rückverteilung von Carvedilol aus tieferen Kompartimenten zu rechnen ist.
• +Bei schweren Intoxikationen mit Schocksymptomatik ist die Behandlung mit Gegenmitteln ausreichend lange fortzusetzen, da mit einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit und einer Rückverteilung von Carvedilol aus tieferen Kompartimenten zu rechnen ist. Die Dauer der Behandlung mit den Gegenmitteln hängt von der Schwere der Ãœberdosierung ab. Die Gegenmassnahmen sollten deshalb bis zur Stabilisierung des Patienten durchgeführt werden.
• -Carvedilol ist ein Adrenozeptorenblocker mit multipler Wirkung. Er führt zu einer Blockade der α1-, β1- und β2-Adrenozeptoren. Carvedilol besitzt nachweislich organprotektive Wirkungen. Carvedilol ist ein starkes Antioxidans und beseitigt reaktive Sauerstoff-Radikale (Scavenger-Funktion). Carvedilol ist eine razemische Mischung, und beide Enantiomere (R[+] und S[–]) besitzen die gleichen α-blockierenden und antioxidativen Eigenschaften. Carvedilol wirkt auf humane glatte Gefässmuskelzellen antiproliferativ.
• +Carvedilol ist ein Adrenozeptorenblocker mit multipler Wirkung. Er führt zu einer Blockade der α1-, β1- und β2-Adrenozeptoren. Carvedilol besitzt nachweislich organprotektive Wirkungen. Carvedilol ist ein starkes Antioxidans und beseitigt reaktive Sauerstoff-Radikale (Scavenger-Funktion). Carvedilol ist eine razemische Mischung, und beide Enantiomere (R[+] und S[-]) besitzen die gleichen α-blockierenden und antioxidativen Eigenschaften. Carvedilol wirkt auf humane glatte Gefässmuskelzellen antiproliferativ.
• -Die betablockierende Wirkung ist für die β1- und β2-Adrenozeptoren nicht selektiv und auf das linksdrehende S(–)-Enantiomer zurückzuführen.
• -Carvedilol besitzt keine intrinsische sympathomimetische Aktivität, es weist aber (ebenso wie Propanolol) membranstabilisierende Eigenschaften auf. Carvedilol unterdrückt das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System durch Beta-Blockade, wodurch die Freisetzung von Renin verringert wird. Wasserretention ist daher selten.
• +Die betablockierende Wirkung ist für die β1- und β2-Adrenozeptoren nicht selektiv und auf das S(-)-Enantiomer zurückzuführen.
• +Carvedilol besitzt keine intrinsische sympathomimetische Aktivität, es weist aber (ebenso wie Propranolol) membranstabilisierende Eigenschaften auf. Carvedilol unterdrückt das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System durch Beta-Blockade, wodurch die Freisetzung von Renin verringert wird. Wasserretention ist daher selten.
• -Die Ursache für die vorteilhaften Wirkungen von Carvedilol bei Herzinsuffizienz konnte nicht geklärt werden. Zwei placebokontrollierte Studien verglichen die akuten hämodynamischen Wirkungen von Carvedilol bezüglich den Grundmessungen bei 59 und 49 Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA Klassen II–IV, sie wurden mit Diuretika, ACE-Hemmern und Digitalis behandelt. Es wurden signifikante Senkungen des Blutdrucks, des Lungenarteriendrucks und des Lungenkapillarenddrucks und der Herzfrequenz festgestellt. Anfängliche Wirkungen bezüglich Herzleistung, Schlagvolumenindex sowie peripherer Blutgefässwiderstand waren gering und variabel. Diese Studien beurteilten die hämodynamischen Wirkungen erneut nach 12–14 Wochen. Carvedilol senkte signifikant den Blutdruck, den Lungenarteriendruck, den Druck in der rechten Herzvorkammer, den peripheren Gefässwiderstand und die Herzschläge, während der Schlagvolumenindex grösser wurde. Bei 839 Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA Klasse II–III, behandelt während 26–52 Wochen in den vier amerikanischen, placebokontrollierten Studien, vergrösserte sich im Durchschnitt die Auswurffraktion der linken Herzkammer, festgestellt durch radionukleare Ventrikulographie, um 8 Ejektionsfraktionseinheiten bei den Carvedilol-Patienten, um 2 Ejektionsfraktionseinheiten bei den placebokontrollierten Patienten. Diese Wirkung der Behandlung war signifikant in jeder Studie.
• -In ein amerikanisches doppelblindes placebokontrolliertes stratifiziertes Studienprogramm wurden 1094 Patienten eingeschlossen mit Herzinsuffizienz der NYHA Klassen II–III und einer Auswurffraktion von ≤0,35 (696 randomisiert in die Carvedilol-Gruppe). Die Mehrzahl der Patienten war vor dem Beginn der Studie mit Digitalis, Diuretika und ACE-Hemmern behandelt worden. Die Patienten waren aufgrund ihrer körperlichen Leistungsfähigkeit den einzelnen Behandlungsplänen zugeordnet worden. Eine Studie in Australien-Neuseeland, doppelblind, placebokontrolliert umfasste 415 Patienten mit weniger schwerem Herzversagen (die Hälfte randomisiert in die Carvedilol-Gruppe). Alle Protokolle schlossen Patienten aus, von denen man erwartete, dass sie sich einer Herztransplantation unterziehen müssten während der 6–12 Monate dauernden doppelblinden Weiterbehandlung. Alle randomisierten Patienten hatten eine 2 Wochenbehandlung mit 6,25 mg Carvedilol, 2× mal täglich, gut vertragen.
• +Die Ursache für die vorteilhaften Wirkungen von Carvedilol bei Herzinsuffizienz konnte nicht geklärt werden. Zwei placebokontrollierte Studien verglichen die akuten hämodynamischen Wirkungen von Carvedilol bezüglich den Grundmessungen bei 59 und 49 Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA Klassen II-IV, sie wurden mit Diuretika, ACE-Hemmern und Digitalis behandelt. Es wurden signifikante Senkungen des Blutdrucks, des Lungenarteriendrucks und des Lungenkapillarenddrucks und der Herzfrequenz festgestellt. Anfängliche Wirkungen bezüglich Herzleistung, Schlagvolumenindex sowie peripherer Blutgefässwiderstand waren gering und variabel. Diese Studien beurteilten die hämodynamischen Wirkungen erneut nach 12‒14 Wochen. Carvedilol senkte signifikant den Blutdruck, den Lungenarteriendruck, den Druck in der rechten Herzvorkammer, den peripheren Gefässwiderstand und die Herzschläge, während der Schlagvolumenindex grösser wurde. Bei 839 Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA Klasse II-III, behandelt während 26-52 Wochen in den vier amerikanischen, placebokontrollierten Studien, vergrösserte sich im Durchschnitt die Auswurffraktion der linken Herzkammer, festgestellt durch radionukleare Ventrikulographie, um 8 Ejektionsfraktionseinheiten bei den Carvedilol-Patienten, um 2 Ejektionsfraktionseinheiten bei den placebokontrollierten Patienten. Diese Wirkung der Behandlung war signifikant in jeder Studie.
• +In ein amerikanisches doppelblindes placebokontrolliertes stratifiziertes Studienprogramm wurden 1094 Patienten eingeschlossen mit Herzinsuffizienz der NYHA Klassen II-III und einer Auswurffraktion von ≤0,35 (696 randomisiert in die Carvedilol-Gruppe). Die Mehrzahl der Patienten war vor dem Beginn der Studie mit Digitalis, Diuretika und ACE-Hemmern behandelt worden. Die Patienten waren aufgrund ihrer körperlichen Leistungsfähigkeit den einzelnen Behandlungsplänen zugeordnet worden. Eine Studie in Australien-Neuseeland, doppelblind, placebokontrolliert umfasste 415 Patienten mit weniger schwerem Herzversagen (die Hälfte randomisiert in die Carvedilol-Gruppe). Alle Protokolle schlossen Patienten aus, von denen man erwartete, dass sie sich einer Herztransplantation unterziehen müssten während der 6‒12 Monate dauernden doppelblinden Weiterbehandlung. Alle randomisierten Patienten hatten eine 2 Wochenbehandlung mit Carvedilol 6,25 mg, 2× mal täglich, gut vertragen.
• -In der australisch-neuseeländischen Studie konnte die Mortalität und die Gesamtzahl der Hospitalisierungen um 25% während 18–24 Monaten gesenkt werden. In den drei grössten amerikanischen Studien konnte die Mortalität und die Gesamtzahl der Hospitalisierungen um 19%, 39% und 49% gesenkt werden, nominal statistisch signifikant in den letzten zwei Studien. Die Resultate der Australien-Neuseeland-Studie waren, vom statistischen Standpunkt her gesehen, grenzwertig.
• +In der australisch-neuseeländischen Studie konnte die Mortalität und die Gesamtzahl der Hospitalisierungen um 25% während 18‒24 Monaten gesenkt werden. In den drei grössten amerikanischen Studien konnte die Mortalität und die Gesamtzahl der Hospitalisierungen um 19%, 39% und 49% gesenkt werden, nominal statistisch signifikant in den letzten zwei Studien. Die Resultate der Australien-Neuseeland-Studie waren, vom statistischen Standpunkt her gesehen, grenzwertig.
• +Eingeschränkte Nierenfunktion
• +Eine Metaanalyse von placebokontrollierten klinischen Studien mit einer grossen Anzahl an Patienten (>4000) mit leichter bis mittelschwerer chronischer Nierenerkrankung fiel zugunsten einer Carvedilol-Behandlung bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion mit oder ohne symptomatische Herzinsuffizienz zur Senkung der Gesamtmortalität sowie der Häufigkeit Herzinsuffizienz-bedingter Ereignisse aus.
• +
• -Nach oraler Gabe wird Carvedilol rasch resorbiert. Carvedilol ist ein Substrat des intestinalen Effluxtransporters P-Glykoprotein, das eine wichtige Rolle für die Bioverfügbarkeit von gewissen Medikamenten spielt.
• -Maximale Plasmaspiegel werden nach ca. 1–2 Stunden erreicht. Bei einem ausgeprägten First-pass Metabolismus beträgt die absolute Bioverfügbarkeit etwa 25% (12–49%). Die First-pass Extraktion ist stereospezifisch: die Bioverfügbarkeit des R-Enantiomers (alpha 1-blockierende Aktivität) ist etwa 2,5-mal höher als diejenige des S-Enantiomers (beta- und alpha 1-blockierende Aktivität).
• -Gleichzeitige Nahrungseinnahme beeinflusst die Bioverfügbarkeit nicht, jedoch wir die tmax verzögert.
• -Carvedilol ist hoch lipophil.
• -Bei bestimmungsgemässem Gebrauch ist eine Kumulation von Carvedilol bei Dauertherapie unwahrscheinlich.
• +Nach oraler Gabe einer 25-mg-Kapsel an gesunde Probanden wird Carvedilol mit einer nach etwa 1,5 Stunden (tmax) erreichten Plasmaspitzenkonzentration (Cmax) von 21 mg/l rasch absorbiert. Die Cmax-Werte hängen linear von der Dosis ab. Carvedilol unterliegt nach oraler Gabe einem ausgeprägten First-Pass-Metabolismus, der in einer absoluten Bioverfügbarkeit von etwa 25% bei gesunden männlichen Probanden resultiert. Carvedilol ist ein Racemat, wobei das S(-)-Enantiomer scheinbar rascher metabolisiert wird als das R(+)-Enantiomer, was sich in einer absoluten oralen Bioverfügbarkeit des S(-)-Enantiomers von 15% im Vergleich zu 31% des R(+)-Enantiomers widerspiegelt. Die maximale Plasmakonzentration von R-Carvedilol ist etwa zweimal höher als die von S-Carvedilol.
• +In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Carvedilol ein Substrat des Efflux-Transporters P-Glykoprotein ist. Die Bedeutung des P-Glykoproteins für die Verfügbarkeit von Carvedilol wurde auch in vivo bei gesunden Probanden bestätigt.
• -Das Verteilungsvolumen (VDss) beträgt etwa 2 l/kg. Carvedilol wird zu 98% an Plasmaproteine gebunden.
• +Carvedilol Sandoz ist hoch lipophil und wird zu etwa 95% an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen (VDss) beträgt zwischen 1,5 und 2 l/kg.
• -Carvedilol wird in allen untersuchten Tierspezies und auch beim Menschen fast vollständig in der Leber durch Oxidation und Konjugation zu einer Vielzahl von Metaboliten abgebaut.
• -Der oxidative Metabolismus von Carvedilol ist stereoselektiv. Das R-Enantiomer wird vorwiegend durch CYP2D6 und CYP1A2 metabolisiert, während das S-Enantiomer hauptsächlich durch CYP2C9 und in einem geringeren Ausmass durch CYP2D6 metabolisiert wird. Andere am Metabolismus von Carvedilol beteiligte CYP450-Isoenzyme umfassen CYP3A4, CYP2E1 und CYP2C19.
• -Die maximale Plasmakonzentration von R-Carvedilol ist ungefähr zweimal höher als diejenige von S-Carvedilol.
• -Das R-Enantiomer wird vorwiegend durch Hydroxylierung metabolisiert.
• -Bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern (vom Spartein- und Debrisoquin-Typ) kann es zu einem Anstieg der Plasmakonzentration von Carvedilol, vor allem des R-Enantiomers, kommen, was zu einer Zunahme der α-Blockierungsaktivität führt.
• -Carvedilol wird hauptsächlich durch die Leber metabolisiert, die Glucuronierung ist eine der Hauptreaktionen.
• -
• +Carvedilol Sandoz wird in allen untersuchten Tierspezies und auch beim Menschen fast vollständig in der Leber durch Oxidation und Konjugation zu einer Vielzahl von Metaboliten abgebaut.
• -Zusätzlich sind 2 Hydroxy-Carbazol-Metabolite sehr starke Antioxidantien, welche diesbezüglich eine 30–80fach stärkere Aktivität aufweisen als Carvedilol.
• +Zusätzlich sind 2 Hydroxy-Carbazol-Metabolite sehr starke Antioxidantien, welche diesbezüglich eine 30-80fach stärkere Aktivität aufweisen als Carvedilol.
• +Pharmakokinetische Studien beim Menschen haben gezeigt, dass der oxidative Metabolismus von Carvedilol stereoselektiv ist. Die Ergebnisse einer In-vitro-Studie deuten darauf hin, dass verschiedene Cytochrom-P450-Isoenzyme, darunter CYP 2D6, CYP 3A4, CYP 2E1, CYP 2C9 sowie CYP 1A2, an den Oxidations- und Hydroxylierungsprozessen beteiligt sein könnten.
• +Studien bei gesunden Freiwilligen und Patienten haben gezeigt, dass das R-Enantiomer überwiegend durch CYP 2D6 metabolisiert wird. Das S-Enantiomer wird hauptsächlich durch CYP 2D6 und CYP 2C9 metabolisiert.
• +Genetischer Polymorphismus
• +Die Ergebnisse von Studien zur klinischen Pharmakokinetik beim Menschen haben gezeigt, dass CYP 2D6 eine wesentliche Rolle beim Metabolismus von R- und S-Carvedilol spielt. Infolgedessen sind die Plasmakonzentrationen von R- und S-Carvedilol bei langsamen CYP 2D6-Metabolisierern erhöht. Die Bedeutung des CYP 2D6-Genotyps für die Pharmakokinetik von R- und S-Carvedilol wurde in populationspharmakokinetischen Studien bekräftigt, wohingegen andere Studien diese Beobachtung nicht bestätigten. Daraus wurde geschlossen, dass der genetische CYP 2D6-Polymorphismus möglicherweise nur eine begrenzte klinische Signifikanz besitzt.
• +
• -Nach oraler Gabe beträgt die Halbwertszeit von Carvedilol etwa 6–10 Stunden. Die Plasmaclearance liegt bei 590 ml/min. Die Ausscheidung erfolgt überwiegend biliär und über den Stuhl. Weniger als 2% der unveränderten Substanz werden über den Urin ausgeschieden, ca. 15% in Form von Metaboliten.
• +Nach oraler Gabe beträgt die Halbwertszeit von Carvedilol Sandoz etwa 6‒10 Stunden. Nach einer oralen Einzelgabe von 50 mg Carvedilol werden etwa 60% in Form von Metaboliten biliär sezerniert und innerhalb von 11 Tagen über den Stuhl ausgeschieden. Nur etwa 16% werden nach einer oralen Einzelgabe in Form von Carvedilol oder dessen Metaboliten über den Urin ausgeschieden. Die Ausscheidung der unveränderten Substanz über den Urin entspricht weniger als 2%. Nach intravenöser Infusion von 12,5 mg an gesunde Freiwillige erreicht die Plasmaclearance von Carvedilol etwa 600 ml/min; die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 2,5 Stunden. Die bei denselben Personen beobachtete Eliminationshalbwertszeit einer 50 mg Kapsel betrug 6,5 Stunden, was tatsächlich der Absorptionshalbwertszeit aus der Kapsel entspricht. Nach oraler Gabe ist die Gesamtkörperclearance von S-Carvedilol etwa doppelt so hoch wie die von R-Carvedilol.
• -Bei Hypertonikern mit Niereninsuffizienz sind keine signifikanten Änderungen der Eliminationshalbwertzeit und der maximalen Plasmakonzentration zu beobachten. Die AUC ist jedoch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion um 40–50% erhöht. Die renale Ausscheidung der Muttersubstanz nimmt bei Patienten mit Niereninsuffizienz ab; die Veränderung der pharmakokinetischen Parameter ist jedoch gering.
• -In mehreren offenen Studien wurde gezeigt, dass Carvedilol bei Patienten mit renaler Hypertonie ein wirksames Mittel ist. Das gleiche gilt für Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, Dialyse-Patienten und Nierentransplantierte. Nach einer Applikation von 10 mg Carvedilol per os konnte eine maximale Plasmakonzentration nach 1–5 Stunden sowohl an Dialysetagen wie an «dialysefreien» Tagen festgestellt werden. Nach 24 Stunden konnte keine Substanz im Plasma mehr nachgewiesen werden.
• -Carvedilol führt sowohl an Dialysetagen als auch an dialysefreien Tagen zu einer stufenweisen Abnahme des Blutdrucks. Die blutdrucksenkende Wirkung ist mit der bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beobachteten Wirkung vergleichbar. Carvedilol wird während der Dialyse nicht eliminiert, da es – möglicherweise wegen seiner hohen Plasmaeiweissbindung – die Dialysemembran nicht passiert.
• +Bei Hypertonikern mit Niereninsuffizienz sind keine signifikanten Änderungen der Eliminationshalbwertzeit und der maximalen Plasmakonzentration zu beobachten. Die AUC ist jedoch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion um 40‒50% erhöht. Die renale Ausscheidung der Muttersubstanz nimmt bei Patienten mit Niereninsuffizienz ab; die Veränderung der pharmakokinetischen Parameter ist jedoch gering.
• +In mehreren offenen Studien wurde gezeigt, dass Carvedilol bei Patienten mit renaler Hypertonie ein wirksames Mittel ist. Das gleiche gilt für Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, Dialyse-Patienten und Nierentransplantierte. Nach einer Applikation von 10 mg Carvedilol per os konnte eine maximale Plasmakonzentration nach 1‒5 Stunden sowohl an Dialysetagen wie an «dialysefreien» Tagen festgestellt werden. Nach 24 Stunden konnte keine Substanz im Plasma mehr nachgewiesen werden.
• +Carvedilol führt sowohl an Dialysetagen als auch an dialysefreien Tagen zu einer stufenweisen Abnahme des Blutdrucks. Die blutdrucksenkende Wirkung ist mit der bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beobachteten Wirkung vergleichbar. Carvedilol wird während der Dialyse nicht eliminiert, da es ‒ möglicherweise wegen seiner hohen Plasmaeiweissbindung ‒ die Dialysemembran nicht passiert.
• -Bei Patienten mit Leberzirrhose ist die systemische Verfügbarkeit des Arzneimittels wegen eines geringeren First-pass-Effekts um bis zu 80% höher. Carvedilol ist daher bei Patienten mit klinisch manifester Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Eine pharmakokinetische Studie bei Patienten mit Leberzirrhose hat gezeigt, dass die Exposition (AUC) gegenüber Carvedilol bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion im Vergleich zur Exposition gesunder Probanden 6,8-fach erhöht ist.
• +Carvedilol ist daher bei Patienten mit klinisch manifester Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe ebenfalls «Kontraindikationen» und «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisung»).
• -In einer Studie mit 24 herzinsuffizienten Patienten war die Clearance von R- und S-Carvedilol signifikant geringer als vorgängig für gesunde Freiwillige abgeschätzt. Diese Resultate weisen darauf hin, dass die Pharmakokinetik von R- und S-Carvedilol durch eine Herzinsuffizienz signifikant verändert wird.
• +In einer Studie mit 24 herzinsuffizienten japanischen Patienten war die Clearance von R- und S-Carvedilol signifikant geringer als vorgängig für gesunde Freiwillige abgeschätzt. Diese Resultate weisen darauf hin, dass die Pharmakokinetik von R- und S-Carvedilol durch eine Herzinsuffizienz signifikant verändert wird.
• +Das Alter hat keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Carvedilol in Hypertonikern.
• +Eine Studie mit älteren Patienten mit Hypertonie ergab bezüglich des Profils der unerwünschten Ereignisse keinen Unterschied zu jenem bei jüngeren Patienten. Eine weitere Studie, an welcher ältere Patienten mit koronarer Herzkrankheit teilnahmen, zeigte bezüglich der gemeldeten unerwünschten Ereignisse keinen Unterschied zu jüngeren Patienten. Daher ist bei geriatrischen Patienten keine Anpassung der initialen Dosis erforderlich.
• +
• -Ãœber die Pharmakokinetik bei unter 18-jährigen Patienten liegen nur begrenzt Daten vor.
• -Diabetiker
• -Bei Hypertonikern mit nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus hatte Carvedilol weder einen Einfluss auf die Nüchtern- und die postprandialen Blutzuckerwerte noch auf das glykolysierte Hämoglobin A1. Eine Dosisänderung der Antidiabetika war ebenfalls nicht erforderlich.
• -Bei Patienten mit nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus hatte Carvedilol keine statistisch signifikante Wirkung auf den Glukosetoleranztest. Bei nicht diabetischen Hypertonikern mit verminderter Insulinansprechbarkeit (Syndrom X) führte Carvedilol zu einer leichten Besserung der Insulinansprechbarkeit. Dieselben Ergebnisse wurden bei Hypertonikern mit nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus ermittelt.
• +Eine Studie bei Kindern und Jugendlichen hat gezeigt, dass die gewichtskorrigierte Clearance bei Kindern und Jugendlichen signifikant höher als bei Erwachsenen ist.
• -Carvedilol erwies sich in in-vitro- und in-vivo-Tests an Säugern und Nichtsäugern als nicht mutagen. Die Verabreichung von Carvedilol an trächtige Ratten in für die Muttertiere toxischen Dosen (≥200 mg/kg, ≥100fache MRHD) führte zu Fertilitätsstörungen (beeinträchtigtes Paarungsverhalten, weniger Corpora lutea, Implantationen und Embryonenentwicklung). Dosen von >60 mg/kg (>30fache MRHD) führten zu einer Verlangsamung des Wachstums/der Entwicklung der Jungtiere. Bei Kaninchen und Ratten wurden unter Dosen von 75 mg/kg bzw. 200 mg/kg (38- bis 100fache MRHD) embryotoxische Wirkungen (erhöhte Todesrate nach der Implantation), jedoch keine Missbildungen beobachtet.
• +Carvedilol erwies sich in in-vitro- und in-vivo-Tests an Säugern und Nichtsäugern als nicht mutagen. Die Verabreichung von Carvedilol an trächtige Ratten in für die Muttertiere toxischen Dosen (≥200 mg/kg, ≥100-fache der MRHD) führte zu Fertilitätsstörungen (beeinträchtigtes Paarungsverhalten, weniger Corpora lutea, Implantationen und Embryonenentwicklung). Dosen von >60 mg/kg (>30-fache der MRHD) führten zu einer Verlangsamung des Wachstums/der Entwicklung der Jungtiere. Bei Kaninchen und Ratten wurden unter Dosen von 75 mg/kg bzw. 200 mg/kg (38- bis 100-fache der MRHD) embryotoxische Wirkungen (erhöhte Todesrate nach der Implantation), jedoch keine Missbildungen beobachtet.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «Exp.» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Carvedilol Sandoz nicht über 30 °C, in der verschlossenen Originalverpackung (Lichtschutz) und ausser Reichweite von Kindern lagern.
• +In der Originalverpackung, nicht über 30 °C, vor Licht geschützt und ausser Reichweite von Kindern lagern.
• +Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittelreste fachgerecht zu entsorgen.
• +
• -Carvedilol Sandoz 6,25 Tabl 14 (teilbar). (B)
• -Carvedilol Sandoz 12,5 Tabl 30 (teilbar). (B)
• -Carvedilol Sandoz 12,5 Tabl 100 (teilbar). (B)
• -Carvedilol Sandoz 25 Tabl 30 (teilbar). (B)
• -Carvedilol Sandoz 25 Tabl 100 (teilbar). (B)
• -Carvedilol Sandoz 50 Tabl 30 (teilbar). (B)
• -Carvedilol Sandoz 50 Tabl 100 (teilbar). (B)
• +Carvedilol Sandoz 6,25 Tabletten (teilbar): 14. [B]
• +Carvedilol Sandoz 12,5 Tabletten (teilbar): 30 und 100. [B]
• +Carvedilol Sandoz 25 Tabletten (teilbar): 30 und 100. [B]
• +Carvedilol Sandoz 50 Tabletten (teilbar): 30 und 100. [B]
• -Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch.
• -Domizil
• -Rotkreuz.
• +Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.
• -Februar 2011.
• +März 2015.