• -Falls aufgrund der ärztlichen Beurteilung angezeigt, kann Lucentis auch monatlich an einem gegebenen Auge angewendet werden.
• +Falls aufgrund der ärztlichen Beurteilung angezeigt, kann Lucentis auch monatlich an einem bestimmten Auge angewendet werden.
• +Begleitbehandlung mit anderen anti-VEGF(Vascular Endothelial Growth Factor)-Arzneimitteln:
• +Lucentis sollte nicht gleichzeitig mit anderen Anti-VEGF-Arzneimitteln (systemisch oder okular) verabreicht werden.
• +Aussetzen der Lucentis-Behandlung bei Erwachsenen
• +In folgenden Fällen sollte die Dosis ausgesetzt und die Behandlung nicht vor der nächsten planmässigen Behandlung wieder aufgenommen werden:
• +·Abnahme der bestkorrigierten Sehschärfe (best corrected visual acuity BCVA) von ≥30 Buchstaben im Vergleich zur letzten Bestimmung der Sehschärfe;
• +·Augeninnendruck von ≥30 mmHg;
• +·Netzhautriss;
• +·subretinale Blutung, bei der das Zentrum der Fovea betroffen ist oder die Grösse der Blutung ≥50 % der gesamten betroffenen Läsion beträgt;
• +·innerhalb der vorangegangenen oder nächsten 28 Tage durchgeführte oder geplante intraokulare Operationen.
• -Schwangerschaft
• -Es gibt keine Daten zur Anwendung von Ranibizumab bei schwangeren Frauen.
• -Studien mit Cynomolgus-Affen ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädigende Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft oder embryonale/fötale Entwicklung (s. «Präklinische Daten»). Ranibizumab hemmt den VEGF-A, einen wichtigen angiogenen Faktor für die Bildung von neuen Blutgefässen während der embryonalen und fötalen Entwicklung und Plazentabildung. Die systemische Exposition von Ranibizumab ist nach der okulären Anwendung gering. Wegen des Wirkungsmechanismus muss Ranibizumab als potentiell teratogen und embryo-/fetotoxisch angesehen werden und darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig. Bei Patientinnen, die schwanger werden möchten, sollte Ranibizumab 3 Monate vor der Empfängnis abgesetzt werden.
• +Schwangerschaft
• +Es gibt keine Daten zur Anwendung von Ranibizumab bei schwangeren Frauen. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädigende Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft oder embryonale/fötale Entwicklung (s. «Präklinische Daten»). Ranibizumab hemmt den VEGF-A, einen wichtigen angiogenen Faktor für die Bildung von neuen Blutgefässen während der embryonalen und fötalen Entwicklung und Plazentabildung. Die systemische Exposition von Ranibizumab ist nach der okulären Anwendung gering. Wegen des Wirkungsmechanismus muss Ranibizumab als potentiell teratogen und embryo-/fetotoxisch angesehen werden und darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig. Bei Patientinnen, die schwanger werden möchten, sollte Ranibizumab 3 Monate vor der Empfängnis abgesetzt werden.
• -Es ist nicht bekannt, ob Lucentis in die Muttermilch ausgeschieden wird. Da zahlreiche Substanzen in die Muttermilch ausgeschieden werden, und die Möglichkeit einer Resorption und Beeinträchtigung des Wachstums und der Entwicklung des Kindes besteht, wird empfohlen, während der Behandlung mit Lucentis nicht zu stillen.
• +Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass Ranibizumab in der Muttermilch vorhanden ist und die VEGF-Produktion unterdrücken kann. Wirkung von Ranibizumab auf den gestillten Säugling und die Wirkung von Ranibizumab auf die Milchproduktion/Ausscheidung über die Muttermilch sind nicht bekannt. Da zahlreiche Substanzen in die Muttermilch ausgeschieden werden, und die Möglichkeit einer Resorption und Beeinträchtigung des Wachstums und der Entwicklung des Kindes besteht, wird als Vorsichtsmassnahme das Stillen während der Behandlung mit Lucentis nicht empfohlen. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
• -Aus den drei klinischen Studien der Phase III zur Behandlung der feuchten AMD bilden insgesamt 1'315 Patienten die Basis für die Sicherheitsüberlegungen. Alle Patienten wurden mindestens 24 Monate mit Lucentis behandelt, mit der empfohlenen Dosis von 0.5 mg wurden 440 Patienten therapiert.
• -Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit dem Injektionsvorgang waren: Endophthalmitis, rhegmatogene Netzhautablösung, Einriss der Retina und iatrogene traumatische Katarakt (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Aus den drei klinischen Studien der Phase III zur Behandlung der feuchten AMD bilden insgesamt 1'315 Patienten die Basis für die Sicherheitspopulation. Alle Patienten wurden mindestens 24 Monate mit Lucentis behandelt, mit der empfohlenen Dosis von 0.5 mg wurden 440 Patienten therapiert.
• +Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit dem Injektionsvorgang waren: Endophthalmitis, rhegmatogene Netzhautablösung, Einriss der Retina und iatrogener traumatischer Katarakt (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten Kollektiv CNV
• +Patienten Kollektiv mit CNV
• -Patienten Kollektiv CNV infolge von PM
• +Patienten Kollektiv mit CNV infolge von PM
• -Häufigkeiten: «Sehr häufig» (>1/10), «häufig» (>1/100 <1/10), «gelegentlich» (>1/1'000 <1/100), «selten» (>1/10'000 <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• +Häufigkeiten: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• -Der Wirkstoff von Lucentis (Ranibizumab) ist ein humanisiertes, rekombinantes monoklonales Antikörperfragment (Fab) gegen den humanen vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor A (VEGF-A). Es bindet mit hoher Affinität an VEGF-A und an dessen Isoformen. Die Isoformen, wie z.B. VEGF121 und VEGF165 entstehen durch alternatives mRNA-Spleissen, die Isoform VEGF110 durch Proteolyse. Die Bindung von Ranibizumab an VEGF-A und dessen Isoformen inhibiert die Aktivierung der Rezeptoren VEGFR-1 und VEGFR-2 auf der Oberfläche der Endothelzellen.
• +Der Wirkstoff von Lucentis (Ranibizumab) ist ein humanisiertes, rekombinantes monoklonales Antikörperfragment (Fab) gegen den humanen vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor A (VEGF-A). Es bindet mit hoher Affinität an VEGF-A und an dessen Isoformen. Die Isoformen wie z.B. VEGF121 und VEGF165 entstehen durch alternatives mRNA-Spleissen, die Isoform VEGF110 durch Proteolyse. Die Bindung von Ranibizumab an VEGF-A und dessen Isoformen inhibiert die Aktivierung der Rezeptoren VEGFR-1 und VEGFR-2 auf der Oberfläche der Endothelzellen.
• -Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Ranibizumab zur Behandlung der feuchten AMD wurde in drei randomisierten, doppelt-maskierten Studien bei insgesamt 1'323 Patienten (Lucentis: N=879, Kontrollgruppen N=444) mit neovaskulärer AMD untersucht. Als Kontrollarm diente in der Studie MARINA Scheinbehandlungen und in der Studie ANCHOR eine aktive Kontrolle mittels PDT mit Visudyne. Eingeschlossen wurden Patienten mit Läsionen in der Grösse von bis zu 12 Papillenflächen und einer Sehschärfe von 20/40 bis 20/320 (nach Snellen) im Studienauge. Das Durchschnittsalter der Patienten lag bei 77 Jahren. In den klinischen Studien wurden die Patienten angewiesen, sich selbstständig antimikrobielle Augentropfen zu applizieren (viermal täglich, jeweils 3 Tage vor und nach jeder Injektion).
• +Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Ranibizumab zur Behandlung der feuchten AMD wurden in drei randomisierten, doppelt-maskierten Studien bei insgesamt 1'323 Patienten (Lucentis: N=879, Kontrollgruppen N=444) mit neovaskulärer AMD untersucht. Als Kontrollarm diente in der Studie MARINA Scheinbehandlungen und in der Studie ANCHOR eine aktive Kontrolle mittels PDT mit Visudyne. Eingeschlossen wurden Patienten mit Läsionen in der Grösse von bis zu 12 Papillenflächen und einer Sehschärfe von 20/40 bis 20/320 (nach Snellen) im Studienauge. Das Durchschnittsalter der Patienten lag bei 77 Jahren. In den klinischen Studien wurden die Patienten angewiesen, sich selbstständig antimikrobielle Augentropfen zu applizieren (viermal täglich, jeweils 3 Tage vor und nach jeder Injektion).
• -Die Phase-IIIb Studie SAILOR wurde bei Behandlungsnaïven, wie auch vorbehandelten Patienten mit CNV infolge von AMD durchgeführt. SAILOR war eine 1-Jahres Multizenterische Studie. Das primäre Ziel der Studie war die Abschätzung der Inzidenz von okulären und nicht-okulären unerwünschten Wirkungen während der 12 Behandlungsmonate. 2378 Patienten wurden in 2 Gruppen randomisiert und erhielten während 3 Monaten 0.3 mg bzw. 0.5 mg Lucentis jeden Monat appliziert; anschliessend wurde je nach Befund weiterbehandelt, mit Abständen von mindestens 1 Monat.
• +Die Phase-IIIb Studie SAILOR wurde bei Behandlungsnaïven, wie auch vorbehandelten Patienten mit CNV infolge von AMD durchgeführt. SAILOR war eine 1-Jahres Multizentrische Studie. Das primäre Ziel der Studie war die Abschätzung der Inzidenz von okulären und nicht-okulären unerwünschten Wirkungen während der 12 Behandlungsmonate. 2378 Patienten wurden in 2 Gruppen randomisiert und erhielten während 3 Monaten 0.3 mg bzw. 0.5 mg Lucentis jeden Monat appliziert; anschliessend wurde je nach Befund weiterbehandelt, mit Abständen von mindestens 1 Monat.
• -Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Lucentis bei Patienten mit Visusverlust durch ein Diabetisches Makulaödem (DME) wurde in der Studie RESTORE bei insgesamt 345 Patienten mit Visusverlust durch DME untersucht. Die Studie hatte 3 Arme: In Arm 1 wurde Patienten (N=116) initial Ranibizumab 0.5 mg intravitreal als Monotherapie injiziert und eine Schein-Laserphotokoagulation durchgeführt. In Arm 2 (N=118) wurde initial Ranibizumab 0.5 mg intravitreal injiziert und eine Laserphotokoagulation durchgeführt. In Arm 3 (N=111) wurde eine initiale Monotherapie mit Laserphotokoagulation und eine Scheininjektion durchgeführt.
• +Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Lucentis bei Patienten mit Visusverlust durch ein Diabetisches Makulaödem (DME) wurden in der Studie RESTORE bei insgesamt 345 Patienten mit Visusverlust durch DME untersucht. Die Studie hatte 3 Arme: In Arm 1 wurde Patienten (N=116) initial Ranibizumab 0.5 mg intravitreal als Monotherapie injiziert und eine Schein-Laserphotokoagulation durchgeführt. In Arm 2 (N=118) wurde initial Ranibizumab 0.5 mg intravitreal injiziert und eine Laserphotokoagulation durchgeführt. In Arm 3 (N=111) wurde eine initiale Monotherapie mit Laserphotokoagulation und eine Scheininjektion durchgeführt.
• -Die klinische Sicherheit und Wirksamkeit von Lucentis bei Patienten mit proliferativer diabetischer Retinopathie (PDR) wurde in eine multizentrische, randomisierte, aktiv kontrollierte Nichtunterlegenheitsstudie der Phase III im Parallel-Design (Protocol S), an der 305 Patienten (394 Studienaugen) mit PDR mit oder ohne DME (diabetisches Makulaödem) bei Baseline teilnahmen und in der 0.5 mg intravitreal injiziertes Ranibizumab mit der Standardbehandlung mit panretinale Photokoagulation (PRP) verglichen wurde, beurteilt. Insgesamt wurden 191 Augen (48.5%) randomisiert und der Behandlung mit 0.5 mg Ranibizumab und 203 Augen wurden (51.5%) randomisiert und der Behandlung mit PRP zugewiesen. Insgesamt 88 Augen (22.3%) wiesen bei Baseline ein DME auf: 42 (22.0%) und 46 (22.7%) der Augen in der Ranibizumab- bzw. der PRP-Gruppe. Insgesamt 306 Augen (77.7%) wiesen bei Baseline kein DME auf: 149 (78.0%) und 157 (77.3%) der Augen in der Ranibizumab- bzw. der PRP-Gruppe.
• +Die klinische Sicherheit und Wirksamkeit von Lucentis bei Patienten mit proliferativer diabetischer Retinopathie (PDR) wurden in eine multizentrische, randomisierte, aktiv kontrollierte Nichtunterlegenheitsstudie der Phase III im Parallel-Design (Protocol S), an der 305 Patienten (394 Studienaugen) mit PDR mit oder ohne DME (diabetisches Makulaödem) bei Baseline teilnahmen und in der 0.5 mg intravitreal injiziertes Ranibizumab mit der Standardbehandlung mit panretinale Photokoagulation (PRP) verglichen wurde, beurteilt. Insgesamt wurden 191 Augen (48.5%) randomisiert und der Behandlung mit 0.5 mg Ranibizumab und 203 Augen (51.5%) wurden randomisiert und der Behandlung mit PRP zugewiesen. Insgesamt 88 Augen (22.3%) wiesen bei Baseline ein DME auf: 42 (22.0%) und 46 (22.7%) der Augen in der Ranibizumab- bzw. der PRP-Gruppe. Insgesamt 306 Augen (77.7%) wiesen bei Baseline kein DME auf: 149 (78.0%) und 157 (77.3%) der Augen in der Ranibizumab- bzw. der PRP-Gruppe.
• -Die Änderung des Schweregrads der diabetischen Retinopathie wurde anhand von Fundusfotos unter Verwendung des Schweregrad-Scores für diabetische Retinopathie (DRSS) aus der frühen Studie zur diabetischen Retinopathie (ETDRS) beurteilt. In dieser Studie war bei 41.8% der Augen unter der Behandlung mit Ranibizumab (n=189) in Monat 12 eine Verbesserung beim DRSS um mindestens 2 Stufen eingetreten, verglichen mit 14.6% bei den mit PRP behandelten Augen (n=199).
• +Die Änderung des Schweregrads der diabetischen Retinopathie wurde anhand von Fundusfotos unter Verwendung des Schweregrad-Scores für diabetische Retinopathie (DRSS) aus der Studie zur frühzeitigen Behandlung der Retinopathie (ETDRS) beurteilt. In dieser Studie war bei 41.8% der Augen unter der Behandlung mit Ranibizumab (n=189) in Monat 12 eine Verbesserung beim DRSS um mindestens 2 Stufen eingetreten, verglichen mit 14.6% bei den mit PRP behandelten Augen (n=199).
• -Die klinische Sicherheit und Wirksamkeit von Lucentis bei Patienten mit Visusverlust durch ein Makulaödem infolge eines retinalen Venenverschlusses (RVO) wurde in zwei randomisierten, doppelt-maskierten, kontrollierten Studien BRAVO (N=397) und CRUISE (N=392) untersucht. In beiden Studien erhielten die Patienten entweder 0.3 mg Ranibizumab oder 0.5 mg Ranibizumab oder eine Scheinbehandlung. In BRAVO, war eine Laserphotokoagulation als Rettungsbehandlung zu jedem Zeitpunkt während der Studie ab dem 3. Monat in allen Studienarmen erlaubt. Die Resultate aus BRAVO und CRUISE sind in folgenden Tabellen zusammengestellt.
• +Die klinische Sicherheit und Wirksamkeit von Lucentis bei Patienten mit Visusverlust durch ein Makulaödem infolge eines retinalen Venenverschlusses (RVO) wurden in zwei randomisierten, doppelt-maskierten, kontrollierten Studien BRAVO (N=397) und CRUISE (N=392) untersucht. In beiden Studien erhielten die Patienten entweder 0.3 mg Ranibizumab oder 0.5 mg Ranibizumab oder eine Scheinbehandlung. In BRAVO, war eine Laserphotokoagulation als Rettungsbehandlung zu jedem Zeitpunkt während der Studie ab dem 3. Monat in allen Studienarmen erlaubt. Die Resultate aus BRAVO und CRUISE sind in folgenden Tabellen zusammengestellt.
• -Neben der Visusverbesserung nach Behandlung mit Ranibizumab bei Monat 6 und 12 auch die Lebensqualität der Patienten anhand des National Eye Institute Visual Function Questionnaire (VFQ-25) erhoben. Die Unterschiede zwischen der Ranibizumab 0.5 mg Gruppe und der Kontrollgruppe wurden bei Monat 6 mit p-Werten zwischen 0.02 und 0.0002 ermittelt.
• +Neben der Visusverbesserung nach Behandlung mit Ranibizumab bei Monat 6 und 12 wurde auch die Lebensqualität der Patienten anhand des National Eye Institute Visual Function Questionnaire (VFQ-25) erhoben. Die Unterschiede zwischen der Ranibizumab 0.5 mg Gruppe und der Kontrollgruppe wurden bei Monat 6 mit p-Werten zwischen 0.02 und 0.0002 ermittelt.
• -Die klinische Sicherheit und Wirksamkeit von Lucentis 0.1 mg bei der Behandlung der RPM bei Frühgeborenen wurde anhand der Sechsmonatsdaten aus der randomisierten, offenen, dreiarmigen Parallelgruppen-Überlegenheitsstudie H2301 (RAINBOW) untersucht, die darauf ausgelegt war, die Anwendung von Ranibizumab in Dosen von 0.1 mg und 0.2 mg, verabreicht als intravitreale Injektionen, im Vergleich zur Lasertherapie zu beurteilen. Geeignete Patienten mussten einen der folgenden Netzhautbefunde in beiden Augen aufweisen:
• +Die klinische Sicherheit und Wirksamkeit von Lucentis 0.1 mg bei der Behandlung der RPM bei Frühgeborenen wurden anhand der Sechsmonatsdaten aus der randomisierten, offenen, dreiarmigen Parallelgruppen-Überlegenheitsstudie H2301 (RAINBOW) untersucht, die darauf ausgelegt war, die Anwendung von Ranibizumab in Dosen von 0.1 mg und 0.2 mg, verabreicht als intravitreale Injektionen, im Vergleich zur Lasertherapie zu beurteilen. Geeignete Patienten mussten einen der folgenden Netzhautbefunde in beiden Augen aufweisen:
• +Toxizität bei wiederholter Gabe
• +
• -In der Vorderkammer wurde ein dosisabhängiges Ansteigen von «Flare» und Zellen beobachtet, mit einem Maximum 2 Tage nach der Injektion. Die Intensität der Entzündungsreaktion verminderte sich üblicherweise bei folgenden Injektionen oder in der Erholungsphase, war aber nicht in allen Fällen vollständig reversibel. In der hinteren Kammer kam es zu reversiblen fokalen perivenösen retinalen Blutungen, die hauptsächlich nach der ersten Verabreichung auftraten, und zu vitrealen Zellinfiltrationen und „mouches volantes“, die tendenziell dosisabhängig waren und bis zum Behandlungsende persistierten. In der Studie über 26 Wochen nahm die Intensität der Entzündung mit der Anzahl Injektionen zu und der Versuch musste frühzeitig abgebrochen werden. Eine Reversibilität der Befunde zeichnete sich in der Erholungsphase ab. Eine Kataraktbildung wurde bei einigen Tieren nach einer relativ langen Phase starker Entzündung beobachtet, was darauf hindeutet, dass die Linsenveränderungen eher sekundär auf die schwere Entzündung folgten. Ein transienter Anstieg des Augeninnendruckes nach Verabreichung wurde unabhängig von der Dosis nach intravitrealer Injektion beobachtet.
• +In der Vorderkammer wurde ein dosisabhängiges Ansteigen von «Flare» und Zellen beobachtet, mit einem Maximum 2 Tage nach der Injektion. Die Intensität der Entzündungsreaktion verminderte sich üblicherweise bei folgenden Injektionen oder in der Erholungsphase, war aber nicht in allen Fällen vollständig reversibel. In der hinteren Kammer kam es zu reversiblen fokalen perivenösen retinalen Blutungen, die hauptsächlich nach der ersten Verabreichung auftraten, und zu vitrealen Zellinfiltrationen und «mouches volantes», die tendenziell dosisabhängig waren und bis zum Behandlungsende persistierten. In der Studie über 26 Wochen nahm die Intensität der Entzündung mit der Anzahl Injektionen zu und der Versuch musste frühzeitig abgebrochen werden. Eine Reversibilität der Befunde zeichnete sich in der Erholungsphase ab. Eine Kataraktbildung wurde bei einigen Tieren nach einer relativ langen Phase starker Entzündung beobachtet, was darauf hindeutet, dass die Linsenveränderungen eher sekundär auf die schwere Entzündung folgten. Ein transienter Anstieg des Augeninnendruckes nach Verabreichung wurde unabhängig von der Dosis nach intravitrealer Injektion beobachtet.
• -Die präklinischen Unterlagen decken lediglich die systemische Exposition nach intravitrealer Anwendung ab. Es bestehen keine Daten über die Mutagenität, Karzinogenität und Immunotoxizität von Lucentis bei Tieren.
• +Die präklinischen Unterlagen decken lediglich die systemische Exposition nach intravitrealer Anwendung ab.
• +Genotoxizität, Kanzerogenität und Immunotoxizität
• +Es liegen keine Daten zur Mutagenität, Karzinogenität und Immunotoxizität von Lucentis bei Tieren vor.
• -Mai 2022
• +Februar 2023
• -B. (image) 4. Darauf achten, dass die Kolbenstange beim Entleeren des Fläschchens weit genug zurückgezogen wird, um die Filternadel vollständig zu leeren. 5. Die Spritze von der stumpfen Filternadel abziehen; die Filternadel dabei in der Durchstechflasche belassen. Die Filternadel nach Entnahme des Inhalts der Durchstechflasche entsorgen; sie darf nicht für die intravitreale Injektion verwendet werden.
• +B. (image) 4. Darauf achten, dass die Kolbenstange beim Entleeren der Durchstechflasche weit genug zurückgezogen wird, um die Filternadel vollständig zu leeren. 5. Lassen Sie die stumpfe Filternadel in der Ampulle und ziehen Sie die Spritze von der stumpfen Filternadel ab. Die Filternadel nach Entnahme des Inhalts der Durchstechflasche entsorgen; sie darf nicht für die intravitreale Injektion verwendet werden.
• -D. (image) 8. Vorsichtig die Luft aus der Spritze herausdrücken und die Dosis auf die richtige Markierung auf der Spritze einstellen. Die Dosis für Erwachsene beträgt 0,05 ml. Die Dosis für Frühgeborene beträgt 0,02 ml. Die Spritze ist nun bereit für die Injektion. Hinweis: Die Injektionsnadel nicht abwischen. Den Kolben nicht zurückziehen.
• +D. (image) 8. Vorsichtig die Luft aus der Spritze herausdrücken und die Dosis auf die richtige Markierung auf der Spritze einstellen. Die Dosis für Erwachsene beträgt 0,05 ml. Die Dosis für Frühgeborene beträgt 0,01 ml. Die Spritze ist nun bereit für die Injektion. Hinweis: Die Injektionsnadel nicht abwischen. Den Kolben nicht zurückziehen.