• -In einer unkontrollierten, offenen Dosisfindungsstudie mit Lapatinib an Krebspatienten mit fortgeschrittener Erkrankung wurde ein geringfügiger, konzentrationsabhängiger Anstieg des QTc-Intervalls festgestellt. Vorsicht ist geboten, wenn Lapatinib an Patienten verabreicht wird, bei denen eine QTc-Verlängerung vorliegt oder die Gefahr einer QTc-Verlängerung besteht. Dazu gehören Patienten mit Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, kongenitalem Long-QT-Syndrom sowie Patienten unter Behandlung mit Antiarrhythmika oder sonstigen Arzneimitteln, die zu einer QT-Verlängerung führen können. Eine etwaige Hypokaliämie, Hypokalzämie bzw. Hypomagnesiämie sollte vor einer Verabreichung von Lapatinib korrigiert werden.
• +Schwere Hautreaktionen (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»):
• +Lapatinib soll bei Patientinnen, bei welchen schwere progressive Hautausschläge mit Blasenbildung oder Schleimhautläsionen auftreten, abgesetzt werden.
• +Über die Anwendung von Lapatinib bei Patientinnen ab 65 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor. Insgesamt wurden auf Basis des Alters keine Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit dieser Behandlungsregime beobachtet. Eine höhere Empfindlichkeit gegenüber Lapatinib bei älteren Personen kann nicht ausgeschlossen werden.
• +Eine konzentrationsabhängige Verlängerung des QTc-Intervalls wurde anlässlich einer spezifischen placebokontrollierten Crossover-Studie bei Teilnehmerinnen mit fortgeschrittenen soliden Tumoren beobachtet (vgl. «Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik»). Vorsicht ist geboten, wenn Lapatinib an Patientinnen verabreicht wird, bei denen eine Verlängerung des QTc-Intervalls oder ein hohes Risiko einer QTc-Verlängerung besteht. Dazu gehören Patientinnen mit kongenitalem Long-QT-Syndrom, Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie sowie Patientinnen unter Behandlung mit Antiarrhythmika oder sonstigen Arzneimitteln, die zu einer QT-Verlängerung führen können (z.B. Makrolid- oder Chinolon-Antibiotika, trizyklische Antidepressiva, Antipsychotika). Eine etwaige Hypokaliämie, Hypokalzämie oder Hypomagnesiämie sollte vor einer Verabreichung von Lapatinib korrigiert werden.
• -Durchfall tritt im Allgemeinen in einer frühen Phase der Behandlung mit Lapatinib auf; bei fast der Hälfte der Betroffenen stellt sich der Durchfall erstmals innerhalb der ersten 6 Tage ein und hält in der Regel 4-5 Tage an. Lapatinib-induzierter Durchfall ist meist von geringem Schweregrad; schwere Durchfälle vom NCI-CTCAE-Grad 3 und 4 treten bei <10% bzw. <1% der Patientinnen auf. Sofortiger Einsatz von Antidiarrhöika (z.B. Loperamid) bei ersten Anzeichen von Durchfall wird empfohlen.
• +Durchfall tritt im Allgemeinen in einer frühen Phase der Behandlung mit Lapatinib auf; bei fast der Hälfte der Betroffenen stellt sich der Durchfall erstmals innerhalb der ersten 6 Tage ein und hält in der Regel 4–5 Tage an. Lapatinib-induzierter Durchfall ist meist von geringem Schweregrad; schwere Durchfälle vom NCI-CTCAE-Grad 3 und 4 treten bei <10% bzw. <1% der Patientinnen auf. Sofortiger Einsatz von Antidiarrhöika (z.B. Loperamid) bei ersten Anzeichen von Durchfall wird empfohlen.
• -Bei Trägerinnen der HLA-Allele DQA1*02:01 und DRB1*07:01 besteht ein erhöhtes Risiko Lapatinib-assoziierter Hepatotoxizität. In einer grossangelegten, randomisierten klinischen Studie zur Lapatinib-Monotherapie (n= 1'194) lag das Gesamtrisiko hochgradiger Leberschäden (ALT über dem Fünffachen der oberen Normbereichsgrenze, NCI-CTCAE-Grad 3) bei 2% (1:50); bei Trägerinnen der Allele DQA1*02:01 und DRB1*07:01 betrug das Risiko 8% (1:12) und bei Nicht-Trägerinnen 0,5% (1:200). Bei kaukasischen, asiatischen, afrikanischen und lateinamerikanischen Populationen treten die HLA-Risikoallele häufig auf (15 bis 25%), bei japanischen Populationen dagegen seltener (1%).
• -Bei schweren Leberfunktionsstörungen sollte die Verabreichung von Tyverb abgebrochen und anschliessend nicht wiederaufgenommen werden.
• +Bei Trägerinnen der HLA-Allele DQA1*02:01 und DRB1*07:01 besteht ein erhöhtes Risiko Lapatinib-assoziierter Hepatotoxizität. In einer grossangelegten, randomisierten klinischen Studie zur Lapatinib-Monotherapie (n = 1'194) lag das Gesamtrisiko hochgradiger Leberschäden (ALT über dem Fünffachen der oberen Normbereichsgrenze, NCI-CTCAE-Grad 3) bei 2% (1:50); bei Trägerinnen der Allele DQA1*02:01 und DRB1*07:01 betrug das Risiko 8% (1:12) und bei Nicht-Trägerinnen 0,5% (1:200). Bei kaukasischen, asiatischen, afrikanischen und lateinamerikanischen Populationen treten die HLA-Risikoallele häufig auf (15 bis 25%), bei japanischen Populationen dagegen seltener (1%).Bei schweren Leberfunktionsstörungen sollte die Verabreichung von Tyverb abgebrochen und anschliessend nicht wiederaufgenommen werden.
• +Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut
• +Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) wurden während der Behandlung mit Tyverb beobachtet. Die Patientinnen sollten angewiesen werden, unverzüglich ihren Arzt bzw. ihre Ärztin zu konsultieren, wenn bei ihnen ein schmerzhafter Hautausschlag mit Blasenbildung auftritt.
• +In solchen Fällen muss die Behandlung mit dem Präparat abgebrochen und eine alternative Therapie eingeleitet werden.
• +
• -Häufigkeitsangaben: Sehr häufig: ≥1/10, häufig: ≥1/100 und <1/10, gelegentlich: ≥1/1000 und <1/100, selten: ≥1/10000 und <1/1000, sehr selten: <1/10000.
• +Häufigkeitsangaben: Sehr häufig: ≥1/10, häufig: ≥1/100 und <1/10, gelegentlich: ≥1/1000 und <1/100, selten: ≥1/10000 und <1/1000, sehr selten: <1/10000, unbekannt: Erfahrung nach Markteinführung, ausschliesslich auf Spontanerfassung und Literatur basierend.
• +Unbekannt: Ventrikuläre Arrhythmien/Torsades de Pointes (TdP), Elektrokardiogramm QT-Verlängerung.
• -Sehr häufig: Hautausschlag, akneforme Dermatitis (37%), palmarplantare Erythrodysästhesie (53%), trockene Haut (10%).
• +Sehr häufig: Hautausschlag, akneforme Dermatitis (37%), palmar-plantare Erythrodysästhesie (53%), trockene Haut (10%).
• +Sehr selten: Schwere unerwünschte Hautreaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN)*.
• +* Gemeldete Fälle stammen aus den klinischen Studien bei Kombination mit Trastuzumab oder Letrozol, aus der Überwachung nach Markteinführung und aus spontanen Berichten.
• +
• -ATC Code: L01XE07
• +ATC-Code: L01XE07
• -In vitro wurde bei Gabe von Lapatinib in Kombination mit 5-FU ein additiver Effekt bei vier ErbB-positiven Tumorzelllinien festgestellt.
• +In vitro wurde bei Gabe von Lapatinib in Kombination mit 5-FU ein additiver Effekt bei vier ErbB–positiven Tumorzelllinien festgestellt.
• -Klinische Wirksamkeit:
• +Kardiale Elektrophysiologie
• +QT-Verlängerung
• +Studie EGF114271
• +Die Wirkungen von Lapatinib auf das QT-Intervall wurden anhand einer einzelverblindeten, placebokontrollierten Crossover-Studie mit einzelner Sequenz (Placebo und aktive Behandlung) bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren beurteilt (N=58). Während der viertägigen Behandlungsperiode wurden drei Dosierungen mit passendem Placebo in Abständen von 12 Stunden verabreicht, und zwar am Morgen und Abend von Tag 1 und am Morgen von Tag 2. Es folgten drei Dosierungen Lapatinib 2000 mg, verabreicht auf dieselbe Weise. Messwerte von EKGs und pharmakokinetischen Proben wurden bei der Baseline und zu gleichen Zeitpunkten an Tag 2 und Tag 4 erfasst.
• +In der evaluierbaren Population (N=37) betrug der maximale mittlere ΔΔQTcF-Wert (90% KI) 8,75 ms (4,08, 13,42) 10 Stunden nach Einnahme der dritten Dosierung mit Lapatinib 2000 mg. Der ΔΔQTcF-Wert überschritt den Grenzwert von 5 ms und die oberen 90%-KI-Grenzen überschritten den Grenzwert von 10 ms an mehreren Zeitpunkten. Die Ergebnisse der PD-Population (n=52) entsprachen denen der evaluierbaren Population (maximaler mittlerer ΔΔQTcF-Wert (90% KI) 7,91 ms (4,13, 11,68)) 10 Stunden nach Einnahme der dritten Dosierung mit Lapatinib. PK- und PD-Analysen bestätigten das Vorliegen eines positiven Zusammenhangs zwischen Lapatinib-Plasmakonzentrationen und ΔΔQTcF.
• +Klinische Wirksamkeit
• -In der unabhängigen Interimanalyse war die TTP unter der Kombinationstherapie Lapatinib + Capecitabine der Monotherapie mit Capecitabine signifikant überlegen (36,7 vs. 19,1 Wochen, Hazard Ratio 0,49 (CI 0,34, 0,71), p= 0,00008). Bei der Beurteilung der TTP durch die Prüfärzte waren die Unterschiede etwas geringer (25,3 vs. 18,9 Wochen, Hazard Ratio 0,63 (CI 0,44, 0,89), p= 0,007). In der aktualisierten Analyse (zum Zeitpunkt, da der Einschluss von Patientinnen gestoppt worden war) betrug in der unabhängigen Analyse die TTP bei Kombinationstherapie vs. Capecitabine 27,1 vs. 18,6 Wochen (HR 0,57 (CI 0,43, 0,77) p= 0,0001). Die Ansprechrate lag bei 23,7% vs. 13,9% p= 0,017. ZNS Rezidive waren unter Kombinationstherapie mit 2% niedriger als unter Capecitabine 7%. Im Gesamtüberleben fand sich mit 67,7 vs. 66,6 Wochen (HR 0,78 (CI 0,55, 1,12) p= 0,177) kein signifikanter Vorteil.
• +In der unabhängigen Interimanalyse war die TTP unter der Kombinationstherapie Lapatinib + Capecitabine der Monotherapie mit Capecitabine signifikant überlegen (36,7 vs. 19,1 Wochen, Hazard Ratio 0,49 (CI 0,34, 0,71), p=0,00008). Bei der Beurteilung der TTP durch die Prüfärzte waren die Unterschiede etwas geringer (25,3 vs. 18,9 Wochen, Hazard Ratio 0,63 (CI 0,44, 0,89), p=0,007). In der aktualisierten Analyse (zum Zeitpunkt, da der Einschluss von Patientinnen gestoppt worden war) betrug in der unabhängigen Analyse die TTP bei Kombinationstherapie vs. Capecitabine 27,1 vs. 18,6 Wochen (HR 0,57 (CI 0,43, 0,77) p=0,0001). Die Ansprechrate lag bei 23,7% vs. 13,9% p=0,017. ZNS Rezidive waren unter Kombinationstherapie mit 2% niedriger als unter Capecitabine 7%. Im Gesamtüberleben fand sich mit 67,7 vs. 66,6 Wochen (HR 0,78 (CI 0,55, 1,12) p=0,177) kein signifikanter Vorteil.
• -Eine randomisierte Phase-III-Studie (EGF111438), welche die Wirkung der Kombination von Lapatinib mit Capecitabin im Vergleich zur Kombination von Trastuzumab mit Capecitabine auf die Inzidenz von im ZNS lokalisierten Erstrezidiven bei Frauen mit HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs untersuchte, wurde vorzeitig abgebrochen. Es liegen Ergebnisse einer planmässigen Zwischenanalyse (n= 475) vor. Das progressionsfreie Überleben betrug 6,6 Monate im Behandlungsarm mit Lapatinib und 8,0 Monate im Behandlungsarm mit Trastuzumab (HR = 1,3 [95%-KI: 1,0; 1,7]). Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse war das Gesamtüberleben im Behandlungsarm mit Lapatinib plus Capecitabin im Median geringer als im Behandlungsarm mit Trastuzumab plus Capecitabin (HR = 1,58 [95%-KI: 1,07; 2,32]). Die endgültigen Ergebnisse der Studie zeigen ein Gesamtüberleben von 22.7 vs. 27.3 Monate (HR = 1,34 [95%-KI: 0.95; 1,90], p=0.095).
• +Eine randomisierte Phase-III-Studie (EGF111438), welche die Wirkung der Kombination von Lapatinib mit Capecitabin im Vergleich zur Kombination von Trastuzumab mit Capecitabine auf die Inzidenz von im ZNS lokalisierten Erstrezidiven bei Frauen mit HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs untersuchte, wurde vorzeitig abgebrochen. Es liegen Ergebnisse einer planmässigen Zwischenanalyse (n = 475) vor. Das progressionsfreie Überleben betrug 6,6 Monate im Behandlungsarm mit Lapatinib und 8,0 Monate im Behandlungsarm mit Trastuzumab (HR = 1,3 [95%-KI: 1,0; 1,7]). Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse war das Gesamtüberleben im Behandlungsarm mit Lapatinib plus Capecitabin im Median geringer als im Behandlungsarm mit Trastuzumab plus Capecitabin (HR = 1,58 [95%-KI: 1,07; 2,32]). Die endgültigen Ergebnisse der Studie zeigen ein Gesamtüberleben von 22.7 vs. 27.3 Monate (HR = 1,34 [95%-KI: 0.95; 1,90], p=0.095).
• -Besondere Lagerungshinweise
• +(Besondere) Lagerungshinweise
• -März 2015.
• +Juli 2017.