• +Die Überwachung der BCR-ABL-Transkriptwerte ist mittels eines quantitativen diagnostischen Tests durchzuführen, der nach der internationalen Skala (IS) für die Messung des molekularen Ansprechens mit einer Sensitivität von mindestens MR 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0.0032% IS) validiert wurde.
• +Bei Patienten, die während der therapiefreien Phase keine MR4 (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS) mehr zeigen, jedoch noch eine MMR (MMR = BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS) aufweisen, sind die BCR-ABL-Transkriptmengen alle 2 Wochen zu überwachen, bis die BCR-ABL-Werte wieder in einem Bereich zwischen MR4 und MR4,5 liegen. Bei Patienten, bei denen bei mindestens 4 aufeinanderfolgenden Messungen BCR-ABL-Werte zwischen MMR und MR 4,0 festgestellt wurden, kann wieder der ursprüngliche Überwachungsplan zum Einsatz kommen.
• -In einer Phase III Studie bei neu diagnostizierten CML Patienten wurden gelegentlich (0.1 bis 1%) schwere Formen von Flüssigkeitsretention wie Pleuraerguss, Lungenödem und Perikarderguss beobachtet. Über ähnliche Ereignisse wurde nach Markteinführung berichtet. Eine unerwartete, schnelle Gewichtszunahme sollte sorgfältig abgeklärt werden. Falls Anzeichen von schwerer Flüssigkeitsretention während einer Behandlung mit Nilotinib auftreten, sollte die Kausalität evaluiert und die Patienten entsprechend behandelt werden (s. «Dosierung/Anwendung, Dosisanpassung infolge nicht-hämatologischer Toxizität»).
• +In einer Phase III Studie bei neu diagnostizierten CML Patienten wurden gelegentlich (0.1 bis 1%) schwere Formen von Flüssigkeitsretention wie Pleuraerguss, Lungenödem und Perikarderguss beobachtet. Über ähnliche Ereignisse wurde nach Markteinführung berichtet. Eine unerwartete, schnelle Gewichtszunahme sollte sorgfältig abgeklärt werden. Falls Anzeichen von schwerer Flüssigkeitsretention während einer Behandlung mit Nilotinib auftreten, sollte die Kausalität evaluiert und die Patienten entsprechend behandelt werden (s. «Dosierung/Anwendung, Dosisanpassung infolge Toxizität»).
• -Verlust von gutem molekularem Ansprechen (Major Molecular Response, MMR) oder bestätigter Verlust von MR 4,0 (zwei aufeinander folgende Messungen mit Zeitabstand von mindestens 4 Wochen, die einen Verlust von MR 4,0 zeigen) bewirkt eine Wiederaufnahme der Behandlung innerhalb von 4 Wochen ab dem Zeitpunkt, zu dem der Remissionsverlust bekanntermassen auftrat. Eine häufige Überwachung der BCR-ABL-Transkriptwerte und des kompletten Blutbildes mit Differentialblutbild ist erforderlich, um einen möglichen Remissionsverlust zu erfassen (siehe «Dosierung/Anwendung»; «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Verlust von gutem molekularem Ansprechen (Major Molecular Response, MMR) oder bestätigter Verlust von MR 4,0 (zwei aufeinander folgende Messungen mit Zeitabstand von mindestens 4 Wochen, die einen Verlust von MR 4,0 zeigen) bewirkt eine Wiederaufnahme der Behandlung innerhalb von 4 Wochen ab dem Zeitpunkt, zu dem der Remissionsverlust bekanntermassen auftrat. Eine häufige Überwachung der BCR-ABL-Transkriptwerte und des kompletten Blutbildes mit Differentialblutbild ist erforderlich, um einen möglichen Remissionsverlust zu erfassen (siehe «Dosierung/Anwendung»; «Eigenschaften/Wirkungen»). Bei Patienten, bei denen drei Monate nach Wiederaufnahme der Behandlung kein MMR erreicht wird, sollte ein BCR-ABL-Kinasedomänen-Mutationstest durchgeführt werden.
• -Es liegen keine ausreichenden Daten über die Anwendung von Tasigna bei schwangeren Frauen vor. Tierstudien ergaben keine Hinweise auf Teratogenität, jedoch wurden bei Dosen, welche auch für das Muttertier toxisch waren, Embryo- und Foetotoxizität beobachtet (s. «Präklinische Daten»). Tasigna soll während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn es ist unbedingt erforderlich. Ist eine Anwendung während der Schwangerschaft unumgänglich, muss die Patientin über die möglichen Risiken für den Foetus aufgeklärt werden. Patientinnen im gebärfähigen Alter sowie Patienten müssen während der Behandlung und noch während 2 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Tasigna eine zuverlässige Kontrazeption durchführen.
• +Tasigna kann bei Verabreichung an schwangere Frauen den Fötus schädigen. Es liegen keine ausreichenden Daten über die Anwendung von Tasigna bei schwangeren Frauen vor. Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen haben gezeigt, dass Nilotinib bei einer Exposition, die der Humanexposition mit der zugelassenen Höchstdosis von 800 mg/Tag (verabreicht als zweimal täglich 400 mg) entspricht, Embryo- und/oder Fötotoxizität (nach pränataler Exposition gegenüber Nilotinib) induziert (s. «Präklinische Daten»). Tasigna soll während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn es ist unbedingt erforderlich. Ist eine Anwendung während der Schwangerschaft unumgänglich, muss die Patientin über die möglichen Risiken für den Fötus aufgeklärt werden. Patientinnen im gebärfähigen Alter sowie Patienten müssen während der Behandlung und noch während 2 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Tasigna eine zuverlässige Kontrazeption durchführen.
• +Zieht eine Frau, die mit Tasigna behandelt wird, eine Schwangerschaft in Betracht, so kann ein Behandlungsabbruch entsprechend der Kriterien für das Absetzen der Behandlung erwogen werden. Es liegen nur begrenzte Daten zu Schwangerschaften von Patientinnen vor, bei denen eine «behandlungsfreie Remission» (treatment-free remission, TFR) angestrebt wurde. Ist eine Schwangerschaft während der TFR-Phase geplant, so ist die Patientin darüber zu informieren, dass die Behandlung mit Tasigna während der Schwangerschaft möglicherweise erneut eingeleitet werden muss (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
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• -Es ist nicht bekannt, ob Nilotinib in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird. Tierstudien haben gezeigt, dass eine Ausscheidung in die Muttermilch erfolgt (s. «Präklinische Daten»). Frauen, die Tasigna einnehmen, sollen nicht stillen, da ein Risiko für das Kind nicht ausgeschlossen werden kann.
• +Tierstudien haben gezeigt, dass eine Ausscheidung in die Muttermilch erfolgt (s. «Präklinische Daten»). Frauen, die Tasigna einnehmen, sollen nicht stillen und nicht vor zwei Wochen nach der letzten Tasigna Dosierung damit anfangen, da ein Risiko für das Kind nicht ausgeschlossen werden kann.
• -Basierend auf einer Verringerung des Körpergewichtes bei beiden Geschlechtern und einer eventuell damit im Zusammenhang stehenden verzögerten präputialen Separation bei männlichen Tieren wurde der NOEL (no observed effect level) in juvenilen Ratten mit 6 mg/kg/Tag (entsprechend AUC: Männchen=7.3 µg/ml*h und Weibchen=18.3 µg/ml*h am Ende der Behandlung) angenommen. Insgesamt gesehen war das Toxizitätsprofil in juvenilen Ratten mit dem in adulten Ratten beobachteten vergleichbar und die juvenilen Tiere zeigten keine höhere Empfindlichkeit. Die bei einer Dosis von 20 mg/kg/Tag festgestellte Verminderung von Körpergewichtsentwicklung und Nahrungsaufnahme erholte sich nach Beendigung der Gabe von Nilotinib.
• +Basierend auf einer Verringerung des Körpergewichtes bei beiden Geschlechtern und einer eventuell damit im Zusammenhang stehenden verzögerten präputialen Separation bei männlichen Tieren wurde der NOEL (no observed effect level) in juvenilen Ratten mit 6 mg/kg/Tag (entsprechend AUC: Männchen=7.3 µg/ml*h und Weibchen=18.3 µg/ml*h am Ende der Behandlung) angenommen. Insgesamt gesehen war das Toxizitätsprofil in juvenilen Ratten mit dem in adulten Ratten beobachteten vergleichbar und die juvenilen Tiere zeigten keine höhere Empfindlichkeit. Die bei einer Dosis von 20 mg/kg/Tag festgestellte Verminderung von Körpergewichtsentwicklung und Nahrungsaufnahme erholte sich nach Beendigung der Gabe von Nilotinib
• +Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 20 mg/kg [14C]-Nilotinib an laktierende Ratten wurde festgestellt, dass der Ausgangswirkstoff und seine Metaboliten in die Milch übergingen. Der umfassende Milch-Plasma-Quotient für die Exposition gegenüber der Gesamtradioaktivität, berechnet anhand der Werte für die AUC0-24 h bzw. die AUC0-∞, betrug ca. 2. Rattenspezifische Metaboliten von Nilotinib, die ausschliesslich in der Milch vorkommen, wurden nicht gefunden.Überträgt man die Daten von der Ratte auf den Menschen, ist davon auszugehen, dass die maximale Menge von Nilotinib und/oder seiner Metaboliten, der ein gestillter Säugling durch die Aufnahme von einem Liter Muttermilch täglich ausgesetzt sein könnte, bei 0.26 % der Erwachsenendosis von 400 mg liegt.
• -Januar 2018.
• +November 2018.