• +Ausserdem sollte bei der Festlegung auch die MHK der jeweiligen Spezies berücksichtigt werden.
• -Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen erfolgt in Abhängigkeit vom Körpergewicht (siehe unten). Eine Maximaldosis von 400 mg pro Tag sollte dabei nicht überschritten werden.
• -Fluconazol wird grundsätzlich einmal täglich verabreicht.
• +Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen erfolgt in Abhängigkeit vom Körpergewicht (siehe unten). Eine Maximaldosis von 400 mg pro Tag sollte dabei nicht überschritten werden. Fluconazol wird grundsätzlich einmal täglich verabreicht.
• -Eine thorough QT study liegt für Fluconazol nicht vor. Einige Azole wurden jedoch mit einer Verlängerung des QT-Intervalls im EKG in Verbindung gebracht, und nach der Markteinführung von Fluconazol wurde sehr selten über Fälle einer QTc-Verlängerung und über Torsades de pointes berichtet. Fluconazol muss daher bei Vorliegen potentiell proarrhythmischer Risikofaktoren mit Vorsicht angewandt werden. Diese Risikofaktoren umfassen eine kongenitale oder erworbene QT-Verlängerung, Kardiomyopathien (insbesondere bei Vorliegen einer Herzinsuffizienz), vorbestehende symptomatische Arrhythmien, Sinusbradykardie und Störungen des Elektrolythaushaltes (wie insbesondere Hypokaliämie). Das Risiko ist ausserdem erhöht bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel, die bekanntermassen das QTc-Intervall verlängern. Dies gilt insbesondere für CYP3A4-Substrate mit Potential für eine QT-Verlängerung sowie für Antiarrhythmika wie Amiodaron.
• +Eine thorough QT study liegt für Fluconazol nicht vor. Einige Azole wurden jedoch mit einer Verlängerung des QT-Intervalls im EKG in Verbindung gebracht, und nach der Markteinführung von Fluconazol wurde sehr selten über Fälle einer QTc-Verlängerung und über Torsades de Pointes berichtet. Fluconazol muss daher bei Vorliegen potentiell proarrhythmischer Risikofaktoren mit Vorsicht angewandt werden. Diese Risikofaktoren umfassen eine kongenitale oder erworbene QT-Verlängerung, Kardiomyopathien (insbesondere bei Vorliegen einer Herzinsuffizienz), vorbestehende symptomatische Arrhythmien, Sinusbradykardie und Störungen des Elektrolythaushaltes (wie insbesondere Hypokaliämie). Das Risiko ist ausserdem erhöht bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel, die bekanntermassen das QTc-Intervall verlängern. Dies gilt insbesondere für CYP3A4-Substrate mit Potential für eine QT-Verlängerung sowie für Antiarrhythmika wie Amiodaron.
• -In seltenen Fällen haben Patienten während der Behandlung mit Fluconazol schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, AGEP (akute generalisierte exanthematische Pustulose) oder DRESS-Syndrom entwickelt. Ein DRESS-Syndrom (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ist dabei gekennzeichnet durch drei oder mehr der folgenden Symptome: Hautreaktion (wie Exanthem oder exfoliative Dermatitis), Eosinophilie, Fieber und Lymphadenopathie sowie ein oder mehrere systemische Komplikationen wie Hepatitis, Myokarditis, Nephritis, Perikarditis, interstitielle Pneumonie oder Vaskulitis. Das DRESS-Syndrom kann mit einer Latenz von mehreren Wochen auftreten.
• -Falls bei einem Patienten, der wegen einer oberflächlichen Pilzinfektion behandelt wird, ein Exanthem auftritt, das mit Fluconazol in Zusammenhang gebracht werden kann, soll die Behandlung abgebrochen werden. Falls sich bei Patienten mit invasiven/systemischen Pilzinfektionen Exantheme entwickeln, sollten sie engmaschig überwacht und Fluconazol abgesetzt werden, falls es zu bullösen Hautveränderungen, einem Erythema multiforme oder zusätzlichen systemischen Symptomen wie Fieber oder Lymphadenopathie kommt.
• +In seltenen Fällen haben Patienten während der Behandlung mit Fluconazol schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, AGEP (akute generalisierte exanthematische Pustulose) oder DRESS-Syndrom entwickelt. Ein DRESS-Syndrom (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ist dabei gekennzeichnet durch drei oder mehr der folgenden Symptome: Hautreaktion (wie Exanthem oder exfoliative Dermatitis), Eosinophilie, Fieber und Lymphadenopathie sowie ein oder mehrere systemische Komplikationen wie Hepatitis, Myokarditis, Nephritis, Perikarditis, interstitielle Pneumonie oder Vaskulitis. Das DRESS-Syndrom kann mit einer Latenz von mehreren Wochen auftreten. Falls bei einem Patienten, der wegen einer oberflächlichen Pilzinfektion behandelt wird, ein Exanthem auftritt, das mit Fluconazol in Zusammenhang gebracht werden kann, soll die Behandlung abgebrochen werden. Falls sich bei Patienten mit invasiven/systemischen Pilzinfektionen Exantheme entwickeln, sollten sie engmaschig überwacht und Fluconazol abgesetzt werden, falls es zu bullösen Hautveränderungen, einem Erythema multiforme oder zusätzlichen systemischen Symptomen wie Fieber oder Lymphadenopathie kommt.
• -In klinischen Studien führte die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol zusammen mit CYP3A4-Substraten zu einer Erhöhung der Substrat-Exposition. Bei gleichzeitiger Anwendung von Fluconazol zusammen mit CYP3A4-Substraten, welche das Potential aufweisen, die QT-Dauer zu verlängern, ist dadurch das Risiko für ventrikuläre Tachyarrhythmien einschliesslich Torsades de pointes erhöht. Die gleichzeitige Anwendung zusammen mit solchen Wirkstoffen ist daher kontraindiziert. Dies gilt z.B. für Amiodaron, Chinidin, Erythromycin oder Sertindol.
• +In klinischen Studien führte die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol zusammen mit CYP3A4-Substraten zu einer Erhöhung der Substrat-Exposition. Bei gleichzeitiger Anwendung von Fluconazol zusammen mit CYP3A4-Substraten, welche das Potential aufweisen, die QT-Dauer zu verlängern, ist dadurch das Risiko für ventrikuläre Tachyarrhythmien einschliesslich Torsades de Pointes erhöht. Die gleichzeitige Anwendung zusammen mit solchen Wirkstoffen ist daher kontraindiziert. Dies gilt z.B. für Amiodaron, Chinidin, Erythromycin oder Sertindol.
• -Selten: QT-Verlängerung, Torsades de pointes.
• +Selten: QT-Verlängerung, Torsades de Pointes.
• +Antimykotika zur systemischen Anwendung, Triazol-Derivate.
• +
• -Keine Angaben.
• +Fluconazol, ein Triazol-Antimykotikum, ist ein spezifischer Inhibitor der Sterolsynthese von Pilzen. Fluconazol besitzt eine höhere Selektivität für Cytochrom P450-Enzyme von Pilzen als für Cytochrom P450-Enzymsysteme von Säugetieren.
• -Fluconazol, ein Triazol-Antimykotikum, ist ein spezifischer Hemmstoff der Sterolsynthese von Pilzen. Fluconazol wirkt spezifisch auf die Cytochrom-P-450 abhängigen Enzyme der Pilze.
• -Im Tiermodell konnte sowohl nach intravenöser als auch nach oraler Applikation eine Wirksamkeit gegenüber folgenden Pilzinfektionen gezeigt werden:
• +Mikrobiologie/Resistenzentwicklung
• +Das antimykotische Wirkspektrum von Fluconazol umfasst in vitro die meisten klinisch relevanten Candida-Spezies (wie insbesondere C. albicans, C. parapsilosis und C. tropicalis).
• +Für C. glabrata ist die minimale Hemmkonzentration (MHK) tendenziell höher.
• +Dies gilt auch für C. dubliniensis und C. guilliermondii. Für diese Spezies liegt keine ausreichende Evidenz für eine adäquate Wirksamkeit von Fluconazol vor.
• +C. krusei ist gegenüber Fluconazol intrinsisch resistent.
• +C. auris ist tendenziell relativ resistent gegenüber Fluconazol.
• +Superinfektionen mit gegenüber Fluconazol nicht oder nur wenig empfindlichen non albicans-Spezies (z.B. C. krusei) wurden beschrieben. In diesem Fall ist ggf. eine alternative antimykotische Therapie erforderlich.
• +Darüber hinaus zeigt Fluconazol in vitro eine Wirksamkeit gegenüber Cryptococcus neoformans und Cryptococcus gattii.
• +Kreuzresistenzen mit anderen Azol-Antimykotika sind möglich.
• +EUCAST (European Commitee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Breakpoints
• +Ausgehend von einer Analyse der pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Daten sowie der Daten zur In-vitro-Empfindlichkeit und zum klinischen Ansprechen hat die EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing – Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing) Fluconazol-Breakpoints für Candida-Spezies festgelegt (EUCAST Fluconazole rational document (2020) – v. 3; European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, antifungal agents, breakpoint tables for interpretation of MICs, v. 10.0, 04.02.2020). Diese Breakpoints sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:
• +Erreger MHK-Breakpoint (mg/l)
• + S (empfindlich) R (resistent)
• +Candida albicans ≤2 >4
• +Candida dubliniensis ≤2 >4
• +Candida glabrata ≤0.001 >16*
• +Candida parapsilosis ≤2 >4
• +Candida tropicalis ≤2 >4
• +Candida krusei -- --
• +S = empfindlich (susceptible), R = resistent -- = Empfindlichkeitstestung nicht empfohlen, da Fluconazol für diese Spezies nur wenig geeignet ist. * Ein erheblicher Anteil der Infektionen betraf C. glabrata mit einer MHK für Fluconazol von 2–16 mg/l und Abwesenheit von Resistenzmechanismen. Da nur wenige Wirkstoffe für die Behandlung von Harnwegsinfektionen und Schleimhautinfektionen in der medizinischen Grundversorgung zur Verfügung stehen, kann Fluconazol eine geeignete Wahl sein. In Fällen, in denen Fluconazol das einzige verfügbare Antimykotikum zur Behandlung von C. glabrata-Infektionen ist, kann eine höhere Dosierung erforderlich sein.
• +
• +Klinische Wirksamkeit
• +Es liegen keine Daten aus klinischen Studien vor.
• +Im Tiermodell konnte sowohl nach intravenöser als auch nach oraler Applikation eine Wirksamkeit bei folgenden Pilzinfektionen gezeigt werden:
• -·Infektionen mit Cryptococcus neoformans, einschliesslich intrakranialer Infektionen,
• +·Infektionen mit Cryptococcus neoformans, einschliesslich intrakranieller Infektionen,
• -·Infektionen mit Trichophyton sp.,
• -·Infektionen mit Blastomyces dermatitidis,
• -·Infektionen mit Coccidioides immitis, einschliesslich intrakranialer Infektionen und
• -·Infektionen mit Histoplasma capsulatum bei normalen und immunsupprimierten Tieren.
• -Superinfektionen mit Candida Spezies, die nicht zu den Candida albicans zählen, sind beschrieben worden. Diese Candida Spezies (z.B. Candida krusei) sind gegenüber Fluconazol oft nicht empfindlich. Solche Fälle benötigen ggf. eine alternative antimykotische Therapie.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Keine Angaben.
• +·Infektionen mit Trichophyton sp..
• -Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Fluconazol sind nach intravenöser und oraler Applikation ähnlich. Nach oraler Applikation wird Fluconazol gut resorbiert; Plasmaspiegel und systemische Bioverfügbarkeit betragen über 90% der Plasmakonzentrationen, die nach i.v. Gabe erreicht werden.
• -Die Plasmakonzentrationen verhalten sich proportional zur Dosis. Die Peak-Plasmakonzentration nach einer oralen Einzelgabe von 100 mg und 400 mg Fluconazol sind 1.9 mg/l und 6.7 mg/l. Die orale Verabreichung über 6 bis 10 Tage führt zu einer um 2.5fach höheren maximalen Plasmakonzentration gegenüber der Einmalgabe.
• +Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Fluconazol sind nach intravenöser und oraler Applikation ähnlich. Nach oraler Applikation wird Fluconazol gut resorbiert; Plasmaspiegel und systemische Bioverfügbarkeit betragen über 90% der Plasmakonzentrationen, die nach i.v. Gabe erreicht werden. Die Plasmakonzentrationen verhalten sich proportional zur Dosis. Die Peak-Plasmakonzentration nach einer oralen Einzelgabe von 100 mg und 400 mg Fluconazol sind 1.9 mg/l und 6.7 mg/l. Die orale Verabreichung über 6 bis 10 Tage führt zu einer um 2.5fach höheren maximalen Plasmakonzentration gegenüber der Einmalgabe.
• -März 2021.
• -Interne Versionsnummer: 11.1
• +August 2021.
• +Interne Versionsnummer: 13.1