• -* Die gewichtsabhängige Dosierungsempfehlung für die Kautablette basiert auf ca. 6 mg/kg/Dosis zweimal täglich † Die 100 mg Kautablette kann in zwei gleiche Hälften geteilt werden.
• -Die Sicherheit, Verträglichkeit, das pharmakokinetische Profil und die Wirksamkeit von Isentress zweimal täglich wurden im Rahmen einer unverblindeten klinischen Multizenter-Studie, IMPAACT P1066 bei HIV-1-infizierten Kindern und Jugendlichen von 2 bis 18 Jahren untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Pädiatrische Patienten»). Das Sicherheitsprofil war vergleichbar zu jenem bei Erwachsenen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Siehe «Dosierung/Anwendung» für Dosisempfehlungen für Kinder im Alter von 2 Jahren und älter. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Isentress bei Kindern unter 2 Jahren ist bisher nicht geprüft worden.
• +* Die gewichtsabhängige Dosierungsempfehlung für die Kautablette basiert auf ca. 6 mg/kg/Dosis zweimal täglich
• +† Die 100 mg Kautablette kann in zwei gleiche Hälften geteilt werden.
• +Die Sicherheit, Verträglichkeit, das pharmakokinetische Profil und die Wirksamkeit von Isentress zweimal täglich wurden im Rahmen einer unverblindeten klinischen Multizenter-Studie, IMPAACT P1066 bei HIV-1-infizierten Kindern und Jugendlichen von 2 bis 18 Jahren untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit, Pädiatrie»). Das Sicherheitsprofil war vergleichbar zu jenem bei Erwachsenen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Isentress bei Kindern unter 2 Jahren ist bisher nicht geprüft worden.
• -Über schwerwiegende, potenziell lebensbedrohliche und tödliche Hautreaktionen wurde bei Patienten berichtet, welche Isentress gleichzeitig mit Arzneimitteln einnahmen, welche mit solchen Reaktionen assoziiert sein können. Solche Reaktionen beinhalten Fälle von Stevens-Johnson Syndrom und toxisch-epidermaler Nekrolyse. Es wurde auch über Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, welche durch Hautausschlag, konstitutionelle Befunde und manchmal Organdysfunktion inklusive Leberversagen charakterisiert waren. Wenn Anzeichen oder Symptome von schweren Hautreaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten (einschliesslich, aber nicht begrenzt auf schwerwiegenden Hautausschlag oder Hautausschlag mit Fieber, allgemeiner Malaise, Ermüdung, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasen, orale Läsionen, Konjunktivitis, Gesichtsödem, Hepatitis, Eosinophilie, Angioödem), sollen Isentress und andere in Verdacht stehende Substanzen sofort abgesetzt werden. Der klinische Status einschliesslich die Lebertransaminasen sollten überwacht und eine angemessene Therapie initiiert werden. Ein verspätetes Absetzen der Behandlung mit Isentress oder anderen in Verdacht stehenden Substanzen nach dem Auftreten eines schwerwiegenden Hautausschlags kann zu einer lebensbedrohlichen Reaktion führen.
• +Über schwerwiegende, potenziell lebensbedrohliche und tödliche Hautreaktionen wurde bei Patienten berichtet, welche Isentress gleichzeitig mit Arzneimitteln einnahmen, welche mit solchen Reaktionen assoziiert sein können. Solche Reaktionen beinhalten Fälle von Stevens-Johnson Syndrom und toxisch-epidermaler Nekrolyse. Es wurde auch über Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, welche durch Hautausschlag, konstitutionelle Befunde und manchmal Organdysfunktion inklusive Leberversagen charakterisiert waren. Wenn Anzeichen oder Symptome von schweren Hautreaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten (einschliesslich, aber nicht begrenzt auf schwerwiegenden Hautausschlag oder Hautausschlag mit Fieber, allgemeiner Malaise, Ermüdung, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasen, orale Läsionen, Konjunktivitis, Gesichtsödem, Hepatitis, Eosinophilie, Angioödem), sollen Isentress und andere in Verdacht stehende Substanzen sofort abgesetzt werden. Der klinische Status einschliesslich Lebertransaminasen sollten überwacht und eine angemessene Therapie initiiert werden. Ein verspätetes Absetzen der Behandlung mit Isentress oder anderen in Verdacht stehenden Substanzen nach dem Auftreten eines schwerwiegenden Hautausschlags kann zu einer lebensbedrohlichen Reaktion führen.
• -Raltegravir besitzt eine relativ niedrige genetische Barriere gegen Resistenz. Deshalb sollte Raltegravir, wenn immer es möglich ist, mit mindestens zwei anderen sorgfältig ausgewählten aktiven ARTs angewendet werden, um die Wahrscheinlichkeit eines virologischen Versagens und die Resistenzentwicklung zu minimieren. In zwei Studien (SWITCHMRK) wurden Patienten randomisiert, die stabil auf ein Kaletra-enthaltendes Therapieregime eingestellt waren, und erhielten entweder weiterhin Kaletra oder wurden auf Raltegravir umgestellt. Wenn Raltegravir mit den vorher verwendeten NRTIs kombiniert wurde, war die Wirksamkeit in der Raltegravir-Gruppe verglichen mit der Kaletra-Gruppe geringer (siehe «Indikation/Anwendungsmöglichkeiten», Abschnitt 3 und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Raltegravir besitzt eine relativ niedrige genetische Barriere gegen Resistenz. Deshalb sollte Raltegravir, wenn immer möglich, mit mindestens zwei anderen sorgfältig ausgewählten aktiven ARTs angewendet werden, um die Wahrscheinlichkeit eines virologischen Versagens und die Resistenzentwicklung zu minimieren. In zwei Studien (SWITCHMRK) wurden Patienten randomisiert, die stabil auf ein Kaletra-enthaltendes Therapieregime eingestellt waren, und erhielten entweder weiterhin Kaletra oder wurden auf Raltegravir umgestellt. Wenn Raltegravir mit den vorher verwendeten NRTIs kombiniert wurde, war die Wirksamkeit in der Raltegravir-Gruppe verglichen mit der Kaletra-Gruppe geringer (siehe «Indikation/Anwendungsmöglichkeiten» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Die Auswirkung von Arzneimitteln, welche starke Induktoren von UGT1A1 wie z.B. Rifampicin sind, auf Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich ist unbekannt. Wie nach Gabe von Isentress 400 mg zweimal täglich, ist auch nach Gabe von Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich eine Verminderung der Plasma-Talspiegel bei gleichzeitiger Verabreichung mit starken Induktoren von UGT1A1 zu erwarten. Da die Talspiegel nach einmal täglicher Dosierung niedriger als nach zweimal täglicher Dosierung sind, wird die gleichzeitige Verabreichung mit Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich nicht empfohlen.
• +Die Auswirkung von Arzneimitteln, welche starke Induktoren von UGT1A1 sind, wie z.B. Rifampicin, auf Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich ist unbekannt. Wie nach Gabe von Isentress 400 mg zweimal täglich, ist auch nach Gabe von Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich eine Verminderung der Plasma-Talspiegel bei gleichzeitiger Verabreichung mit starken Induktoren von UGT1A1 zu erwarten. Da die Talspiegel nach einmal täglicher Dosierung niedriger als nach zweimal täglicher Dosierung sind, wird die gleichzeitige Verabreichung mit Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich nicht empfohlen.
• -Die Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit Arzneimitteln, deren starke Hemmwirkung auf UGT1A1 bekannt ist (z.B. Atazanavir), erhöht die Plasmaspiegel von Raltegravir. Es handelt sich dabei allerdings um einen relativ geringfügigen Anstieg; in den klinischen Studien wurde die Kombinationstherapie mit diesen Inhibitoren gut vertragen, so dass keine Dosisanpassung von Isentress 400 mg zweimal täglich erforderlich ist.
• +Die Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit Arzneimitteln, deren starke Hemmwirkung auf UGT1A1 bekannt ist (z.B. Atazanavir), erhöht die Plasmaspiegel von Raltegravir. Es handelt sich dabei allerdings um einen relativ geringfügigen Anstieg; in den klinischen Studien wurde die Kombinationstherapie mit diesen Inhibitoren gut vertragen, sodass keine Dosisanpassung von Isentress 400 mg zweimal täglich erforderlich ist.
• -Die Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit Antazida, die divalente Metallkationen enthalten, könnte die Resorption von Raltegravir durch Chelatbildung vermindern, was tiefere Plasmaspiegel von Raltegravir zur Folge hat. Die Einnahme eines Aluminium- und Magnesium-Antazidums innerhalb von 6 Stunden zur Einnahme von Isentress verminderte die Plasmaspiegel von Raltegravir signifikant. Die Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit Antazida, die Aluminium und/oder Magnesium enthalten, ist daher nicht empfohlen. Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit einem Kalziumkarbonat-Antazidum verminderte die Plasmaspiegel von Raltegravir. Diese Interaktion wird jedoch nicht als klinisch relevant betrachtet. Daher muss die Dosierung bei einer Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit Antazida, die Kalziumkarbonat enthalten, nicht angepasst werden.
• +Die Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit Antazida, die divalente Metallkationen enthalten, könnte die Resorption von Raltegravir durch Chelatbildung vermindern, was tiefere Plasmaspiegel von Raltegravir zur Folge hat. Die Einnahme eines Aluminium- und Magnesium-Antazidums innerhalb von 6 Stunden vor oder nach Einnahme von Isentress verminderte die Plasmaspiegel von Raltegravir signifikant. Die Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit Antazida, die Aluminium und/oder Magnesium enthalten, ist daher nicht empfohlen. Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit einem Kalziumkarbonat-Antazidum verminderte die Plasmaspiegel von Raltegravir. Diese Interaktion wird jedoch nicht als klinisch relevant betrachtet. Daher muss die Dosierung bei einer Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit Antazida, die Kalziumkarbonat enthalten, nicht angepasst werden.
• -In Arzneimittelinteraktionsstudien von Isentress 400 mg zweimal täglich hatten Atazanavir, Efavirenz, Ritonavir, Tenofovir und Tipranavir/Ritonavir keinen klinisch bedeutenden Einfluss auf die Pharmakokinetik von Raltegravir. Rifampicin als starker Induktor von Arzneimittel metabolisierenden Enzymen verursachte einen Rückgang der Trough-Konzentrationen von Raltegravir.
• +In Arzneimittelinteraktionsstudien von Isentress 400 mg zweimal täglich hatten Atazanavir, Efavirenz, Ritonavir, Tenofovir und Tipranavir/Ritonavir keinen klinisch bedeutenden Einfluss auf die Pharmakokinetik von Raltegravir. Rifampicin als starker Induktor von Arzneimittel metabolisierenden Enzymen verursachte einen Rückgang der Talspiegel von Raltegravir.
• -Es gibt keine Daten zur Anwendung von Isentress 1200 mg (2x 600 mg) einmal täglich bei Schwangeren.
• -Eine moderate Datenmenge zu Schwangeren (zwischen 300-1000 Schwangerschaftsverläufe) weist darauf hin, dass keine Fehlbildungen oder fetale bzw. neonatale Toxizität in Verbindung mit Raltegravir 400 mg zweimal täglich aufgetreten sind.
• -In Tierstudien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten und Kaninchen wurden keine Anzeichen von unerwünschten Entwicklungsergebnissen beobachtet, wenn Raltegravir während der Organogenese zu Dosen, die Expositionen bis zu ungefähr der 4-fachen empfohlenen Maximaldosis beim Menschen erzielten, oral verabreicht wurde (siehe Präklinische Daten). Deshalb kann die Anwendung von Raltegravir 400 mg zweimal täglich während der Schwangerschaft falls nötig in Betracht gezogen werden. Bestehende Daten nach Markteinführung deuten darauf hin, dass die Verträglichkeit und Sicherheit von Raltegravir 400 mg zweimal täglich bei Schwangeren der Verträglichkeit und Sicherheit bei anderen Populationen entsprechen.
• +Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich bei Schwangeren vor.
• +Die verfügbaren prospektiven Daten von ca. 2700 Expositionen gegenüber 400 mg Raltegravir zweimal täglich während der Schwangerschaft (einschliesslich ca. 1000 Ersttrimesterexpositionen) zeigen keinen Unterschied zwischen den Raten von Fehlgeburten, Tod des Fötus/Totgeburten oder angeborenen Defekten verglichen mit den Hintergrundraten in der allgemeinen Bevölkerung.
• +In Tierstudien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten und Kaninchen wurden keine Anzeichen von unerwünschten Entwicklungsergebnissen beobachtet, wenn Raltegravir während der Organogenese zu Dosen, die Expositionen bis zu ungefähr der 4-fachen empfohlenen Maximaldosis beim Menschen (MRHD) von 1200 mg erzielten, oral verabreicht wurde (siehe Präklinische Daten).
• -Aufgrund von prospektiven Berichten aus dem APR zu mehr als 500 Expositionen gegenüber Raltegravir während Schwangerschaften, die zu Lebendgeburten geführt hatten (einschliesslich über 250 Expositionen im ersten Trimester), wurde kein Unterschied zum Gesamtrisiko für Geburtsfehler unter Raltegravir festgestellt, verglichen mit der natürlichen Grundrate für Geburtsfehler von 2,7% in der U.S. Referenzpopulation des Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program (MACDP).
• +Prospektive Berichte über 1166 Raltegravirexpositionen während der Schwangerschaft, die zu 1096 Lebendgeburten führten, sind aus dem APR (870 Berichte), aus klinischen Studien und Daten nach Markteinführung verfügbar. Diese Berichte schliessen 586 Ersttrimesterexpositionen mit ein (386 Expositionen in der Perikonzeptionsphase). Insgesamt lag die Spontanabortrate nach Raltegravirexposition bei 3,5% (95% KI: 2,5-4,7%) und die Rate von fötalem Tod/Stillgeburten bei 1,0% (95% KI: 0,5-1,7%). Die Hintergrundrate von Spontanabort resp. fötaler Tod/Stillgeburt lag in der U.S.-Allgemeinbevölkerung bei 15-20% resp. ~3%. Die Rate von angeborenen Fehlbildungen lag bei 2,3% (95% KI: 1,2-4,0%) nach Raltegravirexposition im Ersttrimester und 4,2% (95% KI: 2,7-6,2%) nach Raltegravirexposition im Zweit- oder Dritttrimester. Die Hintergrundrate von angeborenen Fehlbildungen liegt bei 2,7% in der U.S.-Referenzpopulation des Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program (MACDP).
• +Zusätzliche prospektive Daten von zwei europäischen Kohorten mit 1578 Raltegravirexpositionen während der Schwangerschaft (440 Expositionen in der Perikonzeptionsphase) zeigen ebenfalls keinen Anstieg in der Geburtsfehlerrate verglichen mit der Hintergrundrate in der EU-Bevölkerung.
• +Isentress 400 mg zweimal täglich kann während der Schwangerschaft angewendet werden, falls klinisch notwendig. Bestehende Daten nach Markteinführung deuten darauf hin, dass die Verträglichkeit und Sicherheit von Isentress 400 mg zweimal täglich bei Schwangeren der Verträglichkeit und Sicherheit bei anderen Populationen entsprechen.
• +
• -Bei den Patienten im Behandlungsarm mit Isentress 400 mg zweimal täglich + OBT (mittlerer Follow-up 118,7 Wochen) bzw. im Vergleichsarm mit Placebo + OBT (mittlerer Follow-up 71,0 Wochen) traten laut der gepoolten Analyse der klinischen Studien P018 and P019 folgende klinische unerwünschte Reaktionen unabhängig von ihrer Stärke und Kausalität am häufigsten auf (>10% in beiden Gruppen): Durchfall bei 26,6% bzw. 24,9%, Übelkeit bei 13,6% bzw. 16,0%, Kopfschmerz bei 12,1% bzw. 13,5%, Nasopharyngitis bei 14,3% bzw. 8,9%, Ermüdung (Fatigue) bei 12,1% bzw. 5,9%, Infektion des oberen Respirationstraktes bei 15,8% bzw. 10,1%, Bronchitis bei 12,1% bzw. 6,8%, Fieber bei 9,7% bzw. 13,9%, Erbrechen bei 8,9% bzw. 11,0% der Patienten. In dieser gepoolten Analyse betrugen die Abbrecherraten aufgrund unerwünschter Reaktionen (klinisch und laborbezogen) 4,5% bei den Patienten unter Isentress + OBT und 5,5% bei den Patienten unter Placebo + OBT.
• +Bei den Patienten im Behandlungsarm mit Isentress 400 mg zweimal täglich + OBT (mittlerer Follow-up 118,7 Wochen) bzw. im Vergleichsarm mit Placebo + OBT (mittlerer Follow-up 71,0 Wochen) traten laut der gepoolten Analyse der klinischen Studien P018 and P019 folgende klinische unerwünschte Reaktionen unabhängig von ihrer Stärke und Kausalität am häufigsten auf (>10% in beiden Gruppen): Diarrhoe bei 26,6% bzw. 24,9%, Übelkeit bei 13,6% bzw. 16,0%, Kopfschmerz bei 12,1% bzw. 13,5%, Nasopharyngitis bei 14,3% bzw. 8,9%, Ermüdung bei 12,1% bzw. 5,9%, Infektion des oberen Respirationstraktes bei 15,8% bzw. 10,1%, Bronchitis bei 12,1% bzw. 6,8%, Fieber bei 9,7% bzw. 13,9%, Erbrechen bei 8,9% bzw. 11,0% der Patienten. In dieser gepoolten Analyse betrug die Abbruchrate der Therapie aufgrund unerwünschter Reaktionen (klinisch und laborbezogen) 4,5% bei den Patienten unter Isentress + OBT und 5,5% bei den Patienten unter Placebo + OBT.
• -Gelegentlich: Herpes simplex, Herpes genitalis, Gastroenteritis.
• +Gelegentlich: Herpes simplex, Herpes genitalis, Gastroenteritis
• -Gelegentlich: Überempfindlichkeit gegenüber dem Arzneimittel.
• +Gelegentlich: Überempfindlichkeit gegenüber dem Arzneimittel
• -Gelegentlich: Diabetes mellitus, Dyslipidämie, gesteigerter Appetit, verminderter Appetit.
• +Gelegentlich: Diabetes mellitus, Dyslipidämie, gesteigerter Appetit, verminderter Appetit
• -Gelegentlich: Depression, Insomnie, abnormes Träumen, Angstzustände.
• +Gelegentlich: Depression, Insomnie, abnormes Träumen, Angstzustände
• -Gelegentlich: Schwindelgefühl, periphere Neuropathie, Parästhesie, Polyneuropathie, Somnolenz, Spannungskopfschmerz, Tremor.
• +Gelegentlich: Schwindelgefühl, periphere Neuropathie, Parästhesie, Polyneuropathie, Somnolenz, Spannungskopfschmerz, Tremor
• -Gelegentlich: Sehschwäche.
• +Gelegentlich: Sehschwäche
• -Gelegentlich: Schwindel.
• +Gelegentlich: Schwindel
• -Gelegentlich: Myokardinfarkt, Palpitationen, ventrikuläre Extrasystolen.
• +Gelegentlich: Myokardinfarkt, Palpitationen, ventrikuläre Extrasystolen
• -Gelegentlich: Nasenbluten.
• +Gelegentlich: Nasenbluten
• -Häufig: Diarrhoe, Übelkeit.
• -Gelegentlich: Bauchschmerzen, Schmerzen im Oberbauch, Erbrechen, Obstipation, abdominale Beschwerden, Dyspepsie, Flatulenz, Gastritis, gastroösophageale Refluxerkrankung, Mundtrockenheit, Aufstossen.
• +Häufig: Diarrhoe, Übelkeit
• +Gelegentlich: Bauchschmerzen, Schmerzen im Oberbauch, Erbrechen, Obstipation, abdominale Beschwerden, Dyspepsie, Flatulenz, Gastritis, gastroösophageale Refluxerkrankung, Mundtrockenheit, Aufstossen
• -Gelegentlich: Hepatitis, Hepatomegalie, Hyperbilirubinämie.
• +Gelegentlich: Hepatitis, Hepatomegalie, Hyperbilirubinämie
• -Gelegentlich: Hyperhidrose, akneiforme Dermatitis, Erythem, erworbene Lipodystrophie, Lipohypertrophie, nächtliche Schweissausbrüche, Prurigo, makulöse Effloreszenzen, makulopapulöse Effloreszenzen, juckender Hautausschlag, Xerodermie, Lipathrophie, Pruritus.
• +Gelegentlich: Hyperhidrose, akneiforme Dermatitis, Erythem, erworbene Lipodystrophie, Lipohypertrophie, nächtliche Schweissausbrüche, Prurigo, makulöse Effloreszenzen, makulopapulöse Effloreszenzen, juckender Hautausschlag, Xerodermie, Lipathrophie, Pruritus
• -Gelegentlich: Arthralgie, Myalgie, Rückenschmerzen, Muskelspasmen, Myositis, Muskelatrophie, Amyotrophie, Osteoporose, Kompressionsfraktur, Polyarthritis.
• +Gelegentlich: Arthralgie, Myalgie, Rückenschmerzen, Muskelspasmen, Myositis, Muskelatrophie, Amyotrophie, Osteoporose, Kompressionsfraktur, Polyarthritis
• -Gelegentlich: Toxische Nephropathie, nephrotisches Syndrom, Nephritis, Nephrolithiasis, Nykturie, Pollakisurie, akute Niereninsuffizienz, chronische Niereninsuffizienz, tubulointerstitielle Nephritis.
• +Gelegentlich: Toxische Nephropathie, nephrotisches Syndrom, Nephritis, Nephrolithiasis, Nykturie, Pollakisurie, akute Niereninsuffizienz, chronische Niereninsuffizienz, tubulointerstitielle Nephritis
• -Gelegentlich: Erektile Dysfunktion, Gynäkomastie.
• +Gelegentlich: Erektile Dysfunktion, Gynäkomastie
• -Häufig: Asthenie, Ermüdung.
• -Gelegentlich: Fieber, Schüttelfrost, Gesichtsödem, peripheres Ödem, Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme.
• +Häufig: Asthenie, Ermüdung
• +Gelegentlich: Fieber, Schüttelfrost, Gesichtsödem, peripheres Ödem, Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme
• -Die in der Gruppe mit Isentress 400 mg zweimal täglich + Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat bzw. in der Gruppe mit der Vergleichssubstanz Efavirenz 600 mg zur Nacht + Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat am häufigsten (>10% in beiden Gruppen) aufgetretenen klinischen unerwünschten Wirkungen aller Schweregrade und Ursachen waren: Durchfall bei 25,6% bzw. 27,0%, Nausea bei 16,7% bzw. 14,5%, Erbrechen bei 8,2% bzw. 10,6%, Kopfschmerzen bei 26,0% bzw. 28,4%, Ermüdung bei 9,3% bzw. 13,5%, Influenza bei 11,7% bzw. 13,5%, Nasopharyngitis bei 26,7% bzw. 22,3%, Infektionen der oberen Atemwege bei 21,4% bzw. 20,2%, Arthralgie bei 8,5% bzw. 11,7%, Rückenschmerzen bei 12,1% bzw. 9,9%, Schwindel bei 16,4% bzw. 38,3%, abnormes Träumen bei 8,2% bzw. 13,1%, Angst bei 8,9% bzw. 11,0%, Depression bei 10,3% bzw. 11,7%, Schlaflosigkeit bei 15,7% bzw. 14,9%, Husten bei 16,7% bzw. 12,1%, Pyrexia bei 15,7% bzw. 13,8% sowie Hautausschlag bei 7,8% bzw. 13,8% der Patienten.
• +Die in der Gruppe mit Isentress 400 mg zweimal täglich + Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat bzw. in der Gruppe mit der Vergleichssubstanz Efavirenz 600 mg zur Nacht + Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat am häufigsten (>10% in beiden Gruppen) aufgetretenen klinischen unerwünschten Wirkungen aller Schweregrade und Ursachen waren: Diarrhoe bei 25,6% bzw. 27,0%, Übelkeit bei 16,7% bzw. 14,5%, Erbrechen bei 8,2% bzw. 10,6%, Kopfschmerzen bei 26,0% bzw. 28,4%, Ermüdung bei 9,3% bzw. 13,5%, Influenza bei 11,7% bzw. 13,5%, Nasopharyngitis bei 26,7% bzw. 22,3%, Infektionen der oberen Atemwege bei 21,4% bzw. 20,2%, Arthralgie bei 8,5% bzw. 11,7%, Rückenschmerzen bei 12,1% bzw. 9,9%, Schwindel bei 16,4% bzw. 38,3%, abnormes Träumen bei 8,2% bzw. 13,1%, Angst bei 8,9% bzw. 11,0%, Depression bei 10,3% bzw. 11,7%, Schlaflosigkeit bei 15,7% bzw. 14,9%, Husten bei 16,7% bzw. 12,1%, Pyrexia bei 15,7% bzw. 13,8% sowie Hautausschlag bei 7,8% bzw. 13,8% der Patienten.
• -Arzneimittelbedingte, klinisch relevante unerwünschte Wirkungen von mässiger bis schwerer Ausprägung, die bei ≥2% der behandlungsnaiven erwachsenen Patienten im Behandlungsarm mit Isentress 400 mg in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat (N = 281) bzw. im Arm mit Efavirenz 600 mg in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat (N = 282) auftraten, waren auf Basis der gepoolten Analyse Durchfall (1,1% bzw. 2,8%), Übelkeit (2,8% bzw. 3,5%), Ermüdung (1,8% bzw. 2,8%), Schwindel (1,8% bzw. 6,4%), Kopfschmerz (3,9% bzw. 5,0%), Schlaflosigkeit (3,6% bzw. 3,9%), Hautausschlag (0,0% bzw. 2,8%) und makulopapulöser Ausschlag (0,0% bzw. 2,5%).
• +Arzneimittelbedingte, klinisch relevante unerwünschte Wirkungen von mässiger bis schwerer Ausprägung, die bei ≥2% der behandlungsnaiven erwachsenen Patienten im Behandlungsarm mit Isentress 400 mg in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat (N = 281) bzw. im Arm mit Efavirenz 600 mg in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat (N = 282) auftraten, waren auf Basis der gepoolten Analyse Diarrhoe (1,1% bzw. 2,8%), Übelkeit (2,8% bzw. 3,5%), Ermüdung (1,8% bzw. 2,8%), Schwindel (1,8% bzw. 6,4%), Kopfschmerz (3,9% bzw. 5,0%), Schlaflosigkeit (3,6% bzw. 3,9%), Hautausschlag (0,0% bzw. 2,8%) und makulopapulöser Ausschlag (0,0% bzw. 2,5%).
• -Gelegentlich: Herpes zoster, Gastroenteritis, Folliculitis, Lymphknotenabszess.
• +Gelegentlich: Herpes zoster, Gastroenteritis, Folliculitis, Lymphknotenabszess
• -Gelegentlich: Schmerzende Lymphknoten, Neutropenie, Anämie, Lymphadenopathie.
• +Gelegentlich: Schmerzende Lymphknoten, Neutropenie, Anämie, Lymphadenopathie
• -Gelegentlich: Immunrekonstitutionssyndrom.
• +Gelegentlich: Immunrekonstitutionssyndrom
• -Gelegentlich: Verminderter Appetit, Hypercholesterinämie, Körperfettstörung.
• +Gelegentlich: Verminderter Appetit, Hypercholesterinämie, Körperfettstörung
• -Häufig: Abnormes Träumen, Albträume, Depression.
• -Gelegentlich: Angst, psychische Störungen, Verwirrtheit, Major Depression, Suizidversuch.
• +Häufig: Abnormes Träumen, Albträume, Depression
• +Gelegentlich: Angst, psychische Störungen, Verwirrtheit, endogene Depression, Suizidversuch
• -Häufig: Schwindelgefühl.
• -Gelegentlich: Hypersomnie, Schläfrigkeit, Gedächtnisstörungen.
• +Häufig: Schwindelgefühl
• +Gelegentlich: Hypersomnie, Schläfrigkeit, Gedächtnisstörungen
• -Gelegentlich: Tinnitus, Schwindel.
• +Gelegentlich: Tinnitus, Schwindel
• -Häufig: Diarrhoe, Bauchschmerzen.
• -Gelegentlich: Erbrechen, Schmerzen im Oberbauch, Dyspepsie, erosive Duodenitis, gastro-ösophageale Refluxkrankheit, aufgetriebenes Abdomen.
• +Häufig: Diarrhoe, Bauchschmerzen
• +Gelegentlich: Erbrechen, Schmerzen im Oberbauch, Dyspepsie, erosive Duodenitis, gastroösophageale Refluxkrankheit, aufgetriebenes Abdomen
• -Gelegentlich: Alkoholhepatitis.
• +Gelegentlich: Alkoholhepatitis
• -Gelegentlich: Akne, Haarausfall, Hautläsion, Lipathrophie.
• +Gelegentlich: Akne, Haarausfall, Hautläsion, Lipathrophie
• -Gelegentlich: Arthritis, Myalgie, Muskelspasmen, Nackenschmerzen.
• +Gelegentlich: Arthritis, Myalgie, Muskelspasmen, Nackenschmerzen
• -Häufig: Nephrolithiasis.
• +Häufig: Nephrolithiasis
• -Gelegentlich: Erektile Dysfunktion.
• +Gelegentlich: Erektile Dysfunktion
• -Häufig: Ermüdung, Asthenie.
• -Gelegentlich: Submandibuläre Masse.
• +Häufig: Ermüdung, Asthenie
• +Gelegentlich: Submandibuläre Masse
• -Bei behandlungsnaiven Patienten (P021) wurden unerwünschte Wirkungen auf das zentrale Nervensystem (ZNS) in Bezug auf den Anteil der Patienten mit mindestens 1 zentralnervösen Symptom (Beschreibung siehe unten) signifikant seltener unter Isentress + Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat gemeldet als unter Efavirenz + Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat, mit p-Werten von <0,001, <0,001 und <0,001 für die kumulativen Ereignisse bis Woche 8, 48 bzw. 96. In der Gruppe mit Isentress lag bei Woche 8 der prozentuale Anteil der Patienten mit mindestens einem zentralnervösen Symptom bei 20,3%, gegenüber 52,1% in der Gruppe unter Efavirenz; bei Woche 48 betrugen die entsprechenden Anteile 26,3% gegenüber 58,5% und bei Woche 96 28,8% gegenüber 60,6%. Als unerwünschte zentralnervöse Wirkungen waren in dieser Analyse definiert: Schwindel, Schlaflosigkeit, Konzentrationsstörungen, Schläfrigkeit, Depression, Albträume, Verwirrtheit, Suizidgedanken, Störungen des Nervensystems, psychotische Störung, abnormes Träumen, Suizidversuch, akute Psychose, Delirium, Bewusstseinsbeeinträchtigung, Halluzinationen, Stimmenhören, vollendeter Suizid und Major Depression.
• +Bei behandlungsnaiven Patienten (P021) wurden unerwünschte Wirkungen auf das zentrale Nervensystem (ZNS) in Bezug auf den Anteil der Patienten mit mindestens 1 zentralnervösen Symptom (Beschreibung siehe unten) signifikant seltener unter Isentress + Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat gemeldet als unter Efavirenz + Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat, mit p-Werten von <0,001, <0,001 und <0,001 für die kumulativen Ereignisse bis Woche 8, 48 bzw. 96. In der Gruppe mit Isentress lag bei Woche 8 der prozentuale Anteil der Patienten mit mindestens einem zentralnervösen Symptom bei 20,3%, gegenüber 52,1% in der Gruppe unter Efavirenz; bei Woche 48 betrugen die entsprechenden Anteile 26,3% gegenüber 58,5% und bei Woche 96 28,8% gegenüber 60,6%. Als unerwünschte zentralnervöse Wirkungen waren in dieser Analyse definiert: Schwindel, Schlaflosigkeit, Konzentrationsstörungen, Schläfrigkeit, Depression, Albträume, Verwirrtheit, Suizidgedanken, Störungen des Nervensystems, psychotische Störung, abnormes Träumen, Suizidversuch, akute Psychose, Delirium, Bewusstseinsbeeinträchtigung, Halluzinationen, Stimmenhören, vollendeter Suizid und endogene Depression.
• -Die am häufigsten gemeldeten klinischen unerwünschten Ereignisse (>10% in einer der beiden Behandlungsarme) jeglicher Stärke und unabhängig der Kausalität waren Kopfschmerzen (16,0% gegenüber 13,9%), Nausea (13,6% gegenüber 12,8%) Diarrhoe (13,4% gegenüber 12,8%), obere Atemwegsinfektion (12,6% gegenüber 10,2%) und Nasopharyngitis (12,2% versus 9,8%).
• +Die am häufigsten gemeldeten klinischen unerwünschten Ereignisse (>10% in einer der beiden Behandlungsarme) jeglicher Stärke und unabhängig der Kausalität waren Kopfschmerzen (16,0% gegenüber 13,9%), Übelkeit (13,6% gegenüber 12,8%) Diarrhoe (13,4% gegenüber 12,8%), obere Atemwegsinfektion (12,6% gegenüber 10,2%) und Nasopharyngitis (12,2% versus 9,8%).
• -In Studien mit Isentress 400 mg zweimal täglich traten Krebserkrankungen bei vorbehandelten Patienten, die eine Behandlung mit Isentress oder Placebo, jeweils mit OBT, begannen, sowie bei behandlungsnaiven Patienten, die eine Behandlung mit Isentress oder Efavirenz, jeweils in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat begannen, auf, die mitunter auch rezidivierend waren. In Art und Inzidenz entsprachen die einzelnen Krebserkrankungen den Erwartungen für eine stark immundefiziente Population (viele Patienten hatten CD4-Konzentrationen unter 50 Zellen/mm3; bei den meisten war bereits zuvor eine AIDS-Erkrankung diagnostiziert worden). Das Risiko für eine Krebserkrankung war in diesen Studien vergleichbar zwischen den Gruppen mit Isentress und der Gruppe mit der Vergleichssubstanz. Gesamthaft gesehen ist gegenwärtig die Datenlage jedoch nicht ausreichend, um die Möglichkeit, dass die Anwendung von Raltegravir mit einem erhöhten Krebsrisiko einhergeht, vollständig auszuschliessen.
• +In Studien mit Isentress 400 mg zweimal täglich traten Krebserkrankungen bei vorbehandelten Patienten, die eine Behandlung mit Isentress oder Placebo, jeweils mit OBT, begannen, sowie bei behandlungsnaiven Patienten, die eine Behandlung mit Isentress oder Efavirenz, jeweils in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat begannen, auf, die mitunter auch rezidivierend waren. In Art und Inzidenz entsprachen die einzelnen Krebserkrankungen den Erwartungen für eine stark immundefiziente Population (viele Patienten hatten CD4+-Zellzahlen unter 50 Zellen/mm3; bei den meisten war bereits zuvor eine AIDS-Erkrankung diagnostiziert worden). Das Risiko für eine Krebserkrankung war in diesen Studien vergleichbar zwischen den Gruppen mit Isentress und der Gruppe mit der Vergleichssubstanz. Gesamthaft gesehen ist gegenwärtig die Datenlage jedoch nicht ausreichend, um die Möglichkeit, dass die Anwendung von Raltegravir mit einem erhöhten Krebsrisiko einhergeht, vollständig auszuschliessen.
• -Isentress wurde bei 126 antiretroviral vorbehandelten HIV-1-infizierten Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis 18 Jahren in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln in IMPAACT P1066 untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung, Anwendung bei Kindern und Jugendlichen», «Eigenschaften/Wirkungen, Pädiatrische Patienten»). Von den 126 Patienten erhielten 96 die empfohlene Dosis von Isentress.
• +Isentress wurde bei 126 antiretroviral vorbehandelten HIV-1-infizierten Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis 18 Jahren in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln in IMPAACT P1066 untersucht (siehe "Dosierung/Anwendung, Anwendung bei Kindern und Jugendlichen", "Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit"). Von den 126 Patienten erhielten 96 die empfohlene Dosis von Isentress.
• -Ein Patient verzeichnete arzneimittelbedingte klinische unerwünschte Wirkungen vom Grad 3 psychomotorische Hyperaktivität, abnormales Verhalten und Schlaflosigkeit; ein Patient verzeichnete einen schwerwiegenden arzneimittelbedingten allergischen Hautausschlag vom Grad 2.
• +Ein Patient verzeichnete arzneimittelbedingte klinische unerwünschte Wirkungen vom Grad 3: psychomotorische Hyperaktivität, abnormales Verhalten und Schlaflosigkeit; ein Patient verzeichnete einen schwerwiegenden arzneimittelbedingten allergischen Hautausschlag vom Grad 2.
• -Zur Behandlung einer Überdosierung mit Isentress liegen keine spezifischen Angaben vor. Aus Phase-I-Studien gingen bei Mehrfachdosen von 1800 mg (3 x 600 mg) q.d. während 28 Tagen und 800 mg b.i.d. keine Hinweise auf Toxizität hervor. In Phase-III-Studien wurden gelegentliche Dosen von 2400 mg täglich ohne Anzeichen von Toxizität verabreicht. Auf der Grundlage der verfügbaren Daten wird Raltegravir in Dosen bis 800 mg b.i.d. und bei gleichzeitiger Verabreichung mit Arzneimitteln, die eine 50-70%ige Steigerung der Exposition bewirken (z.B. Tenofovir und Atazanavir) offensichtlich gut vertragen. Raltegravir wies eine grosse therapeutische Breite auf, daher besteht nur ein eingeschränktes Potenzial für Toxizität durch Überdosierung.
• +Zur Behandlung einer Überdosierung mit Isentress liegen keine spezifischen Angaben vor. Aus Phase-I-Studien gingen bei Mehrfachdosen von 1800 mg (3 x 600 mg) q.d. während 28 Tagen und 800 mg b.i.d. keine Hinweise auf eine Toxizität hervor. In Phase-III-Studien wurden gelegentliche Dosen von 2400 mg täglich ohne Anzeichen einer Toxizität verabreicht. Auf der Grundlage der verfügbaren Daten wird Raltegravir in Dosen bis 800 mg b.i.d. und bei gleichzeitiger Verabreichung mit Arzneimitteln, die eine 50-70%ige Steigerung der Exposition bewirken (z.B. Tenofovir und Atazanavir) offensichtlich gut vertragen. Raltegravir wies eine grosse therapeutische Breite auf, daher besteht nur ein eingeschränktes Potenzial für Toxizität durch Überdosierung.
• -Randomized Studies Isentress Placebo Isentress Placebo
• -Protocol 018 and 019 400 mg b.i.d. 400 mg b.i.d.
• +Randomisierte Studien Isentress Placebo Isentress Placebo
• +Protokoll 018 und 019 400 mg b.i.d. 400 mg b.i.d.
• -Patienten mit HIV-RNA <400 Kopien/ml* 332 (72,3) 88 (37.,1) 283 (61,5) 67 (28,3)
• +Patienten mit HIV-RNA <400 Kopien/ml* 332 (72,3) 88 (37,1) 283 (61,5) 67 (28,3)
• -Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
• +Pädiatrie
• -Diese 96 Patienten hatten einen Altersmedian von 13 (von 2-18) Jahren, waren zu 51% weiblichen Geschlechts, zu 34% Kaukasier und zu 59% Schwarze. Der Ausgangswert der Plasma-HIV-1-RNA war im Mittel 4,3 log10 Kopien/ml, der Ausgangswert der CD4-Zellzahl war im Median 481 Zellen/mm3 (von 0-2361) und der Ausgangswert der CD4% war im Median 23,3% (von 0-44). Gesamthaft hatten 8% einen Plasma-HIV-1-RNA Ausgangswert >100'000 Kopien/ml und 59% hatten eine CDC HIV klinische Klassifizierung der Kategorie B oder C. Die meisten Patienten hatten zuvor mindestens einen NNRTI (Nichtnukleosidischer Reverse-Transkriptase-Inhibitor, 78%) oder einen PI (Protease-Inhibitor, 83%) verwendet.
• +Diese 96 Patienten hatten einen Altersmedian von 13 (von 2-18) Jahren, waren zu 51% weiblichen Geschlechts, zu 34% Kaukasier und zu 59% Schwarze. Der Ausgangswert der Plasma-HIV-1-RNA war im Mittel 4,3 log10 Kopien/ml, der Ausgangswert der CD4-Zellzahl war im Median 481 Zellen/mm3 (von 0-2361) und der Ausgangswert der CD4% war im Median 23,3% (von 0-44). Gesamthaft hatten 8% einen Plasma-HIV-1-RNA Ausgangswert >100'000 Kopien/ml und 59% hatten eine CDC HIV klinische Klassifizierung der Kategorie B oder C. Die meisten Patienten hatten zuvor mindestens einen NNRTI (78%) oder einen PI (83%) verwendet.
• -Bei zweimaliger täglicher Verabreichung wird der pharmakokinetische Steady-State-Zustand rasch – innerhalb von ca. 2 Tagen ab Verabreichungsbeginn – erreicht. AUC und Cmax zeigen nur eine geringe bis gar keine Akkumulation, für C12h liegt Evidenz für eine geringfügige Akkumulation vor. Die absolute Bioverfügbarkeit von Raltegravir wurde nicht bestimmt.
• +Bei zweimal täglicher Verabreichung wird der pharmakokinetische Steady-State-Zustand rasch – innerhalb von ca. 2 Tagen ab Verabreichungsbeginn – erreicht. AUC und Cmax zeigen nur eine geringe bis gar keine Akkumulation, für C12h liegt Evidenz für eine geringfügige Akkumulation vor. Die absolute Bioverfügbarkeit von Raltegravir wurde nicht bestimmt.
• -Raltegravir Pharmakokinetische Parameter IMPAACT P1066 nach Verabreichung der Dosen gemäss «Dosierung/Anwendung»
• +Raltegravir Pharmakokinetische Parameter IMPAACT P1066 nach Verabreichung der Dosen gemäss "Dosierung/Anwendung"
• -*Anzahl Patienten mit umfangreichen pharmakokinetischen (PK) Ergebnissen bei der final empfohlenen Dosis. †Geometrischer Variationskoeffizient
• +* Anzahl Patienten mit umfangreichen pharmakokinetischen (PK) Ergebnissen bei der final empfohlenen Dosis. † Geometrischer Variationskoeffizient
• -Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
• +Toxizität bei wiederholter Gabe
• -Mutagenität
• +Genotoxizität
• -Karzinogenität
• +Kanzerogenität
• -In der Originalverpackung in der fest verschlossenen Flasche bei nicht über 30°C lagern. Das Trockenmittel ist in der Flasche aufzubewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
• +Nicht über 30°C lagern. Isentress ist in der Originalverpackung in der fest verschlossenen Flasche aufzubewahren. Das Trockenmittel ist in der Flasche aufzubewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
• -MSD MERCK SHARP & DOHME AG
• -Luzern
• +MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern
• -Mai 2022.
• -DDI iron salts+ATC/RCN000022560-CH
• +Juni 2022.
• +WPC-MK-0518-MF-112020 /RCN000018569-CH