• -Wirkstoff: Raltegravir.
• -Hilfsstoffe:
• -600 mg Filmtablette:
• -Kern: mikrokristalline Cellulose, Hypromellose 2910, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat.
• +Wirkstoffe
• +Raltegravir.
• +Hilfsstoffe
• +600 mg Filmtablette
• +Kern: Mikrokristalline Cellulose, Hypromellose 2910, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat.
• -400 mg Filmtablette:
• -Kern: mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat, wasserfreies Calciumhydrogenphosphat, Hypromellose 2208, Poloxamer 407 (enthält 0,01% butyliertes Hydroxytoluol als Antioxidationsmittel, E 321), Natriumstearylfumarat, Magnesiumstearat.
• +400 mg Filmtablette
• +Kern: Mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat, wasserfreies Calciumhydrogenphosphat, Hypromellose 2208, Poloxamer 407 (enthält 0,01% butyliertes Hydroxytoluol als Antioxidationsmittel, E 321), Natriumstearylfumarat, Magnesiumstearat.
• -Kautablette:
• +Kautablette
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtabletten enthalten 600 mg oder 400 mg Raltegravir als Raltegravir-Kalium.
• -Eine Kautablette enthält 100 mg (mit Bruchrille) oder 25 mg Raltegravir als Raltegravir-Kalium.
• -·600 mg Filmtablette zur einmal täglichen Einnahme von 1200 mg (2× 600 mg)
• +·600 mg Filmtablette zur einmal täglichen Einnahme von 1200 mg (2x 600 mg)
• -Behandlungsnaive Patienten oder vorbehandelte Patienten, die unter Isentress 400 mg zweimal täglich stabilisiert sind. Konkret sollten diese Patienten folgende Kriterien erfüllen: ·Die Patienten hatten kein virologisches Therapieversagen in der Vergangenheit. ·Die Patienten sollten während mindestens 6 Monate unter Isentress 400 mg zweimal täglich als Teil ihrer ersten HIV-Behandlung virologisch supprimiert sein. *1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich
• +Behandlungsnaive Patienten oder vorbehandelte Patienten, die unter Isentress 400 mg zweimal täglich stabilisiert sind. Konkret sollten diese Patienten folgende Kriterien erfüllen: ·Die Patienten hatten kein virologisches Therapieversagen in der Vergangenheit. ·Die Patienten sollten während mindestens 6 Monate unter Isentress 400 mg zweimal täglich als Teil ihrer ersten HIV-Behandlung virologisch supprimiert sein. *1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich
• +*Die 600 mg Tablette darf nicht durch die 400 mg Tablette ersetzt werden um eine Dosis von 1200 mg einmal täglich zu erzielen.
• +
• -* Die 600 mg Tablette darf nicht durch die 400 mg Tablette ersetzt werden um eine Dosis von 1200 mg einmal täglich zu erzielen.
• -10 bis <14 75 mg zweimal täglich 3× 25 mg zweimal täglich
• -14 bis <20 100 mg zweimal täglich 1× 100 mg zweimal täglich
• -20 bis <28 150 mg zweimal täglich 1.5× 100 mg† zweimal täglich
• -28 bis <40 200 mg zweimal täglich 2× 100 mg zweimal täglich
• -mindestens 40 300 mg zweimal täglich 3× 100 mg zweimal täglich
• -
• -* Die gewichtsabhängige Dosierungsempfehlung für die Kautablette basiert auf ca. 6 mg/kg/Dosis zweimal täglich
• -† Die 100 mg Kautablette kann in zwei gleiche Hälften geteilt werden.
• -Die Sicherheit, Verträglichkeit, das pharmakokinetische Profil und die Wirksamkeit von Isentress zweimal täglich wurden im Rahmen einer unverblindeten klinischen Multizenter-Studie, IMPAACT P1066 bei HIV-1 infizierten Kindern und Jugendlichen von 2 bis 18 Jahren untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Pädiatrische Patienten»). Das Sicherheitsprofil war vergleichbar zu jenem bei Erwachsenen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Siehe «Dosierung/Anwendung» für Dosisempfehlungen für Kinder im Alter von 2 Jahren und älter. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Isentress bei Kindern unter 2 Jahren ist bisher nicht geprüft worden.
• +10 bis <14 75 mg zweimal täglich 3 x 25 mg zweimal täglich
• +14 bis <20 100 mg zweimal täglich 1 x 100 mg zweimal täglich
• +20 bis <28 150 mg zweimal täglich 1.5 x 100 mg† zweimal täglich
• +28 bis <40 200 mg zweimal täglich 2 x 100 mg zweimal täglich
• +mindestens 40 300 mg zweimal täglich 3 x 100 mg zweimal täglich
• +* Die gewichtsabhängige Dosierungsempfehlung für die Kautablette basiert auf ca. 6 mg/kg/Dosis zweimal täglich † Die 100 mg Kautablette kann in zwei gleiche Hälften geteilt werden.
• +
• +Die Sicherheit, Verträglichkeit, das pharmakokinetische Profil und die Wirksamkeit von Isentress zweimal täglich wurden im Rahmen einer unverblindeten klinischen Multizenter-Studie, IMPAACT P1066 bei HIV-1-infizierten Kindern und Jugendlichen von 2 bis 18 Jahren untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Pädiatrische Patienten»). Das Sicherheitsprofil war vergleichbar zu jenem bei Erwachsenen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Siehe «Dosierung/Anwendung» für Dosisempfehlungen für Kinder im Alter von 2 Jahren und älter. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Isentress bei Kindern unter 2 Jahren ist bisher nicht geprüft worden.
• -Anwendung bei älteren Patienten
• -Es liegen eingeschränkte Informationen zur Anwendung bei älteren Patienten vor (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Anwendung bei beeinträchtigter Nierenfunktion
• -Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion ist keine Dosierungsanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Anwendung bei beeinträchtigter Leberfunktion
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion ist keine Dosierungsanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Ältere Patienten
• +Es liegen eingeschränkte Informationen zur Anwendung bei älteren Patienten vor (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Es gibt nur sehr begrenzte Daten bezüglich einer Anwendung von Raltegravir bei Patienten mit HIV und Hepatitis-B-Virus(HBV)- oder Hepatitis-C-Virus(HCV)-Koinfektion. Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende unerwünschte und potenziell tödliche hepatische Ereignisse.
• +Es gibt nur sehr begrenzte Daten bezüglich einer Anwendung von Raltegravir bei Patienten mit HIV und Hepatitis-B-Virus (HBV)- oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Koinfektion. Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende unerwünschte und potenziell tödliche hepatische Ereignisse.
• -Über schwerwiegende, potenziell lebensbedrohliche und tödliche Hautreaktionen wurde bei Patienten berichtet, welche Isentress gleichzeitig mit Arzneimitteln einnahmen, welche mit solchen Reaktionen assoziiert sein können. Solche Reaktionen beinhalten Fälle von Stevens-Johnson Syndrom und toxisch-epidermaler Nekrolyse. Es wurde auch über Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, welche durch Hautausschlag, konstitutionelle Befunde und manchmal Organdysfunktion inklusive Leberversagen charakterisiert waren. Wenn Anzeichen oder Symptome von schweren Hautreaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten (einschliesslich, aber nicht begrenzt auf schwerwiegenden Hautausschlag oder Hautausschlag mit Fieber, allgemeiner Malaise, Ermüdung, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasen, orale Läsionen, Konjunktivitis, Gesichtsödem, Hepatitis, Eosinophilie, Angioödem) sollen Isentress und andere in Verdacht stehende Substanzen sofort abgesetzt werden. Der klinische Status einschliesslich die Lebertransaminasen sollten überwacht und eine angemessene Therapie initiiert werden. Ein verspätetes Absetzen der Behandlung mit Isentress oder anderen in Verdacht stehenden Substanzen nach dem Auftreten eines schwerwiegenden Hautausschlags kann zu einer lebensbedrohlichen Reaktion führen.
• +Über schwerwiegende, potenziell lebensbedrohliche und tödliche Hautreaktionen wurde bei Patienten berichtet, welche Isentress gleichzeitig mit Arzneimitteln einnahmen, welche mit solchen Reaktionen assoziiert sein können. Solche Reaktionen beinhalten Fälle von Stevens-Johnson Syndrom und toxisch-epidermaler Nekrolyse. Es wurde auch über Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, welche durch Hautausschlag, konstitutionelle Befunde und manchmal Organdysfunktion inklusive Leberversagen charakterisiert waren. Wenn Anzeichen oder Symptome von schweren Hautreaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten (einschliesslich, aber nicht begrenzt auf schwerwiegenden Hautausschlag oder Hautausschlag mit Fieber, allgemeiner Malaise, Ermüdung, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasen, orale Läsionen, Konjunktivitis, Gesichtsödem, Hepatitis, Eosinophilie, Angioödem), sollen Isentress und andere in Verdacht stehende Substanzen sofort abgesetzt werden. Der klinische Status einschliesslich die Lebertransaminasen sollten überwacht und eine angemessene Therapie initiiert werden. Ein verspätetes Absetzen der Behandlung mit Isentress oder anderen in Verdacht stehenden Substanzen nach dem Auftreten eines schwerwiegenden Hautausschlags kann zu einer lebensbedrohlichen Reaktion führen.
• -Eine Koadministration von Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich mit Kalziumkarbonat und Aluminium/Magnesium enthaltenden Antazida hatte reduzierte Plasmaspiegel von Raltegravir zu Folge, deshalb ist die gleichzeitige Verabreichung nicht empfohlen.
• +Eine Koadministration von Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich mit Kalziumkarbonat und Aluminium/Magnesium enthaltenden Antazida hatte reduzierte Plasmaspiegel von Raltegravir zu Folge, deshalb ist die gleichzeitige Verabreichung nicht empfohlen.
• -Eine Koadministration von Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich mit Atazanavir hatte erhöhte Plasmaspiegel von Raltegravir zu Folge, deshalb ist die gleichzeitige Verabreichung nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• +Eine Koadministration von Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich mit Atazanavir hatte erhöhte Plasmaspiegel von Raltegravir zu Folge, deshalb ist die gleichzeitige Verabreichung nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• -Eine Koadministration von Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich mit Tipranavir/Ritonavir könnte im Vergleich zu Isentress 400 mg zweimal täglich stärker reduzierte Plasma-Talspiegel von Raltegravir zur Folge haben, deshalb ist die gleichzeitige Verabreichung nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• +Eine Koadministration von Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich mit Tipranavir/Ritonavir könnte im Vergleich zu Isentress 400 mg zweimal täglich stärker reduzierte Plasma-Talspiegel von Raltegravir zur Folge haben, deshalb ist die gleichzeitige Verabreichung nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• -Starke Induktoren der Arzneimittel metabolisierenden Enzyme (z.B. Rifampicin) wurden nicht mit Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich untersucht, könnten aber im Vergleich zu Isentress 400 mg zweimal täglich stärker reduzierte Plasma-Talspiegel von Raltegravir zur Folge haben. Deshalb ist die gleichzeitige Verabreichung mit Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich nicht empfohlen.
• +Starke Induktoren der Arzneimittel metabolisierenden Enzyme (z.B. Rifampicin) wurden nicht mit Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich untersucht, könnten aber im Vergleich zu Isentress 400 mg zweimal täglich stärker reduzierte Plasma-Talspiegel von Raltegravir zur Folge haben. Deshalb ist die gleichzeitige Verabreichung mit Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich nicht empfohlen.
• -Bei HIV-infizierten Patienten, die zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) eine schwere Immundefekt aufweisen, kann das Aufflammen einer entzündlichen Reaktion bei bislang asymptomatischen Infektionen oder Residualinfektionen mit opportunistischen Pathogenen ein schweres klinisches Bild bzw. eine Verschärfung der Symptome hervorrufen. In der Regel werden derartige Reaktionen innerhalb der ersten Wochen bzw. Monate nach CART-Einleitung beobachtet. Entsprechende Beispiele sind: Zytomegalie-Retinitis, generalisierte und/oder fokale Infektionen durch Mykobakterien sowie Pneumonie durch Pneumocystis jiroveci (ältere Bezeichnung: Pneumocystis carinii) oder Reaktivierung des Varizella-Zoster-Virus. Allfällige Entzündungssymptome müssen beurteilt und erforderlichenfalls entsprechende Behandlungsmassnahmen eingeleitet werden.
• -Im Zusammenhang mit Immunrekonstitutionssyndrom wurde auch über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Graves' disease) berichtet. Die jeweilige Zeit bis zum Ausbruch dieser Erkrankungen ist jedoch variabler und sie können auch erst viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
• +Bei HIV-infizierten Patienten, die zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) einen schweren Immundefekt aufweisen, kann das Aufflammen einer entzündlichen Reaktion bei bislang asymptomatischen Infektionen oder Residualinfektionen mit opportunistischen Pathogenen ein schweres klinisches Bild bzw. eine Verschärfung der Symptome hervorrufen. In der Regel werden derartige Reaktionen innerhalb der ersten Wochen bzw. Monate nach CART-Einleitung beobachtet. Entsprechende Beispiele sind: Zytomegalie-Retinitis, generalisierte und/oder fokale Infektionen durch Mykobakterien sowie Pneumonie durch Pneumocystis jiroveci (ältere Bezeichnung: Pneumocystis carinii) oder Reaktivierung des Varizella-Zoster-Virus. Allfällige Entzündungssymptome müssen beurteilt und erforderlichenfalls entsprechende Behandlungsmassnahmen eingeleitet werden.
• +Im Zusammenhang mit dem Immunrekonstitutionssyndrom wurde auch über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Graves' disease) berichtet. Die jeweilige Zeit bis zum Ausbruch dieser Erkrankungen ist jedoch variabler, und sie können auch erst viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
• -Raltegravir besitzt eine relativ niedrige genetische Barriere gegen Resistenz. Deshalb sollte Raltegravir wenn immer es möglich ist, mit mindestens zwei anderen sorgfältig ausgewählten aktiven ARTs angewendet werden, um die Wahrscheinlichkeit eines virologischen Versagens und die Resistenzentwicklung zu minimieren. In zwei Studien (SWITCHMRK) wurden Patienten randomisiert, die stabil auf ein Kaletra enthaltendes Therapieregime eingestellt waren, und erhielten entweder weiterhin Kaletra oder wurden auf Raltegravir umgestellt. Wenn Raltegravir mit den vorher verwendeten NRTIs kombiniert wurde, war die Wirksamkeit in der Raltegravir-Gruppe verglichen mit der Kaletra-Gruppe geringer (siehe «Indikation/Anwendungsmöglichkeiten», Abschnitt 3 und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Raltegravir besitzt eine relativ niedrige genetische Barriere gegen Resistenz. Deshalb sollte Raltegravir, wenn immer es möglich ist, mit mindestens zwei anderen sorgfältig ausgewählten aktiven ARTs angewendet werden, um die Wahrscheinlichkeit eines virologischen Versagens und die Resistenzentwicklung zu minimieren. In zwei Studien (SWITCHMRK) wurden Patienten randomisiert, die stabil auf ein Kaletra-enthaltendes Therapieregime eingestellt waren, und erhielten entweder weiterhin Kaletra oder wurden auf Raltegravir umgestellt. Wenn Raltegravir mit den vorher verwendeten NRTIs kombiniert wurde, war die Wirksamkeit in der Raltegravir-Gruppe verglichen mit der Kaletra-Gruppe geringer (siehe «Indikation/Anwendungsmöglichkeiten», Abschnitt 3 und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Raltegravir ist kein Inhibitor (IC50 >50 µM) der untersuchten UDP-Glucuronosyltransferasen (UGTs) UGT1A1 und UGT2B7 und kein Inhibitor (IC50 >100 µM) von P-Glykoprotein (P-Gp), Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), der Organic Anion Transporting Polypeptide (OATP)1B1 und OATP1B3, Organic Anion Transporter (OAT)1, Organic Cation Transporter (OCT)1 und OCT2, oder der Multidrug And Toxin Extrusion Proteine (MATE)1 und MATE2-K. Auf der Grundlage dieser Daten ist nicht damit zu rechnen, dass Isentress einen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln ausübt, die Substrate der genannten Enzyme oder Transporter darstellen (z.B. Proteasehemmer, NNRTIs, Methadon, Opiatanalgetika, Statine, Antimykotika vom Azol-Typ, Protonenpumpenhemmer und Arzneimittel gegen erektile Dysfunktion). In vitro hat Raltegravir OAT3 mit einer IC50 von 18.8 µM inhibiert. Die klinische Relevanz dieser Inhibition ist unbekannt.
• +Raltegravir ist kein Inhibitor (IC50 >50 µM) der untersuchten UDP-Glucuronosyltransferasen (UGTs) UGT1A1 und UGT2B7 und kein Inhibitor (IC50 >100 µM) von P-Glykoprotein (P-Gp), Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), der Organic Anion Transporting Polypeptide (OATP)1B1 und OATP1B3, Organic Anion Transporter (OAT)1, Organic Cation Transporter (OCT)1 und OCT2, oder der Multidrug And Toxin Extrusion Proteine (MATE)1 und MATE2-K. Auf der Grundlage dieser Daten ist nicht damit zu rechnen, dass Isentress einen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln ausübt, die Substrate der genannten Enzyme oder Transporter darstellen (z.B. Proteasehemmer, NNRTIs, Methadon, Opiatanalgetika, Statine, Antimykotika vom Azol-Typ, Protonenpumpenhemmer und Arzneimittel gegen erektile Dysfunktion). In vitro hat Raltegravir OAT3 mit einer IC50 von 18,8 µM inhibiert. Die klinische Relevanz dieser Inhibition ist unbekannt.
• -Eine Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit Arzneimitteln, die starke UGT1A1-Induktoren sind, beispielsweise Rifampicin (ein Induktor von vielen Arzneimittel metabolisierenden Enzymen), reduziert die Plasmakonzentrationen von Raltegravir. Vorsicht ist deshalb geboten bei der Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit Rifampicin oder anderen starken UGT1A1-Induktoren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Einfluss von anderen starken Induktoren von Arzneimittel metabolisiernden Enzymen, wie z.Bsp. Phenytoin und Phenobarbital, auf UGT1A1 ist nicht bekannt. Andere, weniger starke Induktoren (z.B. Efavirenz, Nevirapin, Rifabutin, Glukokortikoide, Hypericum perforatum, Pioglitazon) können mit der empfohlenen Dosierung von Isentress 400 mg zweimal täglich verwendet werden.
• -Die Auswirkung von Arzneimitteln, welche starke Induktoren von UGT1A1 wie z.B. Rifampicin sind, auf Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich ist unbekannt. Wie nach Gabe von Isentress 400 mg zweimal täglich, ist auch nach Gabe von Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich eine Verminderung der Plasma-Talspiegel bei gleichzeitiger Verabreichung mit starken Induktoren von UGT1A1 zu erwarten. Da die Talspiegel nach einmal täglicher Dosierung niedriger als nach zweimal täglicher Dosierung sind, wird die gleichzeitige Verabreichung mit Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich nicht empfohlen.
• -Die Auswirkung von anderen starken Induktoren der Arzneimittel metabolisierenden Enzyme, wie z.B. Phenytoin oder Phenobarbital, auf UGT1A1 ist unbekannt, deshalb ist die gleichzeitige Verabreichung mit Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich nicht empfohlen. In Arzneimittelinteraktionsstudien hatte Efavirenz keinen klinisch bedeutenden Einfluss auf die Pharmakokinetik von Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich, deshalb können andere, weniger starke Induktoren (z.B. Efavirenz, Nevirapin, Rifabutin, Glukokortikoide, Hypericum perforatum, Pioglitazon) mit Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich verwendet werden.
• +Eine Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit Arzneimitteln, die starke UGT1A1-Induktoren sind, beispielsweise Rifampicin (ein Induktor von vielen Arzneimittel metabolisierenden Enzymen), reduziert die Plasmakonzentrationen von Raltegravir. Vorsicht ist deshalb geboten bei der Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit Rifampicin oder anderen starken UGT1A1-Induktoren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Einfluss von anderen starken Induktoren von Arzneimittel metabolisierenden Enzymen, wie z.B. Phenytoin und Phenobarbital, auf UGT1A1 ist nicht bekannt. Andere, weniger starke Induktoren (z.B. Efavirenz, Nevirapin, Rifabutin, Glukokortikoide, Hypericum perforatum, Pioglitazon) können mit der empfohlenen Dosierung von Isentress 400 mg zweimal täglich verwendet werden.
• +Die Auswirkung von Arzneimitteln, welche starke Induktoren von UGT1A1 wie z.B. Rifampicin sind, auf Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich ist unbekannt. Wie nach Gabe von Isentress 400 mg zweimal täglich, ist auch nach Gabe von Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich eine Verminderung der Plasma-Talspiegel bei gleichzeitiger Verabreichung mit starken Induktoren von UGT1A1 zu erwarten. Da die Talspiegel nach einmal täglicher Dosierung niedriger als nach zweimal täglicher Dosierung sind, wird die gleichzeitige Verabreichung mit Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich nicht empfohlen.
• +Die Auswirkung von anderen starken Induktoren der Arzneimittel metabolisierenden Enzyme, wie z.B. Phenytoin oder Phenobarbital, auf UGT1A1 ist unbekannt, deshalb ist die gleichzeitige Verabreichung mit Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich nicht empfohlen. In Arzneimittelinteraktionsstudien hatte Efavirenz keinen klinisch bedeutenden Einfluss auf die Pharmakokinetik von Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich, deshalb können andere, weniger starke Induktoren (z.B. Efavirenz, Nevirapin, Rifabutin, Glukokortikoide, Hypericum perforatum, Pioglitazon) mit Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich verwendet werden.
• -Die Koadministration von Isentress 1200 mg einmal täglich mit Aluminium/Magnesium- und Kalziumkarbonat-haltigen Antazida führt zu einer Verringerung der Plasma-Talspiegel von Raltegravir. Beruhend auf diesen Ergebnissen, ist die gleichzeitige Verabreichung von Aluminium/Magnesium- und Kalziumkarbonat-haltigen Antazida mit Raltegravir 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich nicht empfohlen.
• +Die Koadministration von Isentress 1200 mg einmal täglich mit Aluminium/Magnesium- und Kalziumkarbonat-haltigen Antazida führt zu einer Verringerung der Plasma-Talspiegel von Raltegravir. Beruhend auf diesen Ergebnissen, ist die gleichzeitige Verabreichung von Aluminium/Magnesium- und Kalziumkarbonat-haltigen Antazida mit Raltegravir 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich nicht empfohlen.
• +Eisensalze
• +Die gleichzeitige Einnahme von Raltegravir mit Eisensalzen könnte die Resorption von Raltegravir durch Chelatbildung der Metallkationen vermindern, was tiefere Plasmaspiegel von Raltegravir zur Folge hat. Die Einnahme der Eisensalze mit einem Abstand von mindestens 2 Stunden zu der Einnahme von Raltegravir erlaubt möglicherweise, diesen Effekt zu begrenzen.
• +
• -Bei Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit Arzneimitteln, die bekanntermassen den gastrischen pH-Wert steigern (z.B. Omeprazol) kann es zur Erhöhung der Raltegravir-Plasmakonzentrationen kommen, da Isentress bei höheren pH-Werten eine bessere Löslichkeit aufweist. Bei Studienteilnehmern, die Isentress 400 mg zweimal täglich im Rahmen von Protokoll 018 und Protokoll 019 in Kombination mit Protonenpumpenhemmern (PPIs) oder H2-Antagonisten erhielten, wurden in dieser Subgruppe gegenüber Studienteilnehmern, die nicht mit Protonenpumpenhemmern oder H2-Antagonisten behandelt wurden, vergleichbare Sicherheitsprofile beobachtet. Angesichts dieser Daten können Protonenpumpenhemmer und H2-Antagonisten ohne erforderliche Dosisanpassung gleichzeitig mit Isentress 400 mg zweimal täglich verabreicht werden.
• -Eine populationspharmakokinetische Analyse von ONCEMRK (Protokoll 292) zeigte, dass die gleichzeitige Verabreichung von Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich mit PPIs oder H2-Antagonisten nicht zu statistisch signifikanten Änderungen der Pharmakokinetik von Raltegravir führte. Vergleichbare Ergebnisse bezüglich Wirksamkeit und Sicherheit wurden in Ab- oder Anwesenheit dieser Substanzen, welche den gastrischen pH ändern, erhalten. Beruhend auf diesen Daten können Protonenpumpenhemmer und H2-Antagonisten gleichzeitig mit Isentress 1200 mg einmal täglich verwendet werden.
• +Bei Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit Arzneimitteln, die bekanntermassen den gastrischen pH-Wert steigern (z.B. Omeprazol), kann es zur Erhöhung der Raltegravir-Plasmakonzentrationen kommen, da Isentress bei höheren pH-Werten eine bessere Löslichkeit aufweist. Bei Studienteilnehmern, die Isentress 400 mg zweimal täglich im Rahmen von Protokoll 018 und Protokoll 019 in Kombination mit Protonenpumpenhemmern (PPIs) oder H2-Antagonisten erhielten, wurden in dieser Subgruppe gegenüber Studienteilnehmern, die nicht mit Protonenpumpenhemmern oder H2-Antagonisten behandelt wurden, vergleichbare Sicherheitsprofile beobachtet. Angesichts dieser Daten können Protonenpumpenhemmer und H2-Antagonisten ohne erforderliche Dosisanpassung gleichzeitig mit Isentress 400 mg zweimal täglich verabreicht werden.
• +Eine populationspharmakokinetische Analyse von ONCEMRK (Protokoll 292) zeigte, dass die gleichzeitige Verabreichung von Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich mit PPIs oder H2-Antagonisten nicht zu statistisch signifikanten Änderungen der Pharmakokinetik von Raltegravir führte. Vergleichbare Ergebnisse bezüglich Wirksamkeit und Sicherheit wurden in Ab- oder Anwesenheit dieser Substanzen, welche den gastrischen pH ändern, erhalten. Beruhend auf diesen Daten können Protonenpumpenhemmer und H2-Antagonisten gleichzeitig mit Isentress 1200 mg einmal täglich verwendet werden.
• -Es wurden keine Studien durchgeführt um die Arzneimittelinteraktionen von Ritonavir, Tipranavir/Ritonavir, Boceprevir oder Etravirin mit Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich zu beurteilen. Während das Ausmass der Änderung auf die Raltegravirexposition mit Isentress 400 mg zweimal täglich verursacht durch Ritonavir, Boceprevir oder Etravirin klein war, war die Auswirkung durch Tipranavir/Ritonavir grösser (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte für die Cmin = 0,45, Verhältnis der geometrischen Mittelwerte für die AUC = 0,76). Die gleichzeitige Verabreichung von Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich und Tipranavir/Ritonavir ist nicht empfohlen.
• +Es wurden keine Studien durchgeführt um die Arzneimittelinteraktionen von Ritonavir, Tipranavir/Ritonavir, Boceprevir oder Etravirin mit Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich zu beurteilen. Während das Ausmass der Änderung auf die Raltegravirexposition mit Isentress 400 mg zweimal täglich, verursacht durch Ritonavir, Boceprevir oder Etravirin, klein war, war die Auswirkung durch Tipranavir/Ritonavir grösser (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte für die Cmin=0,45, Verhältnis der geometrischen Mittelwerte für die AUC=0,76). Die gleichzeitige Verabreichung von Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich und Tipranavir/Ritonavir ist nicht empfohlen.
• -Einfluss anderer Arzneimitteln auf die Pharmakokinetik von Raltegravir bei Erwachsenen
• -Arzneimittel in Koadministration Dosis/Verabreichungsschema des koadministrierten Arzneimittels Dosis/Verabreichungs-schema von Raltegravir Verhältnis (90%-Konfidenzintervall) der pharmakokinetischen Parameter von Raltegravir mit/ohne Koadministration eines anderen Arzneimittels; kein Einfluss = 1,00
• +Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Raltegravir bei Erwachsenen
• +Arzneimittel in Koadministration Dosis/ Verabreichungsschema des koadministrierten Arzneimittels Dosis/ Verabreichungsschema von Raltegravir Verhältnis (90%-Konfidenzintervall) der pharmakokinetischen Parameter von Raltegravir mit/ohne Koadministration eines anderen Arzneimittels; kein Einfluss = 1,00
• -20 ml Einzeldosis 6 Stunden nach Raltegravir 16 0,90 (0,58, 1,41) 0,89 (0,64, 1,22) 0,51(0,40, 0,64)
• +20 ml Einzeldosis 6 Stunden nach Raltegravir 16 0,90 (0,58, 1,41) 0,89 (0,64, 1,22) 0,51 (0,40, 0,64)
• -Kalziumkarbonat Antazidum 3000 mg Einzeldosis zusammen mit Raltegravir 1200 mg Einzeldosis 19 0,26 (0,21, 0,32) 0,28 (0,24, 0,32) 0,52 (0,45, 0,61)
• +Kalziumkarbonat-Antazidum 3000 mg Einzeldosis zusammen mit Raltegravir 1200 mg Einzeldosis 19 0,26 (0,21, 0,32) 0,28 (0,24, 0,32) 0,52 (0,45, 0,61)
• -Kalziumkarbonat- Antazidum 3× 1000 mg als Einmaldosis 400 mg zweimal täglich 24 0,48 (0,36, 0,63) 0,45 (0,35, 0,57) 0,68 (0,53, 0,87)
• +Kalziumkarbonat-Antazidum 3x 1000 mg als Einmaldosis 400 mg zweimal täglich 24 0,48 (0,36, 0,63) 0,45 (0,35, 0,57) 0,68 (0,53, 0,87)
• - 1200 mg Einzeldosis 21 0,91 (0,70, 1,17) 0,86 (0,73, 1,01) 0,94 (0,76, 1,17)
• +1200 mg Einzeldosis 21 0,91 (0,70, 1,17) 0,86 (0,73, 1,01) 0,94 (0,76, 1,17)
• -Omeprazole 20 mg täglich 400 mg Einzeldosis 14 (10 für AUC) 4,15 (2,82, 6,10) 3,12 (2,13, 4,56) 1,46 (1,10, 1,93)
• +Omeprazol 20 mg täglich 400 mg Einzeldosis 14 (10 für AUC) 4,15 (2,82, 6,10) 3,12 (2,13, 4,56) 1,46 (1,10, 1,93)
• - 800 mg zweimal täglich 14 1,62* (1,12, 2,33) 1,27* (0,94, 1,71) 0,47* (0,36, 0,61)
• +800 mg zweimal täglich 14 1,62* (1,12, 2,33) 1,27* (0,94, 1,71) 0,47* (0,36, 0,61)
• +*Verglichen mit 400 mg zweimal täglich
• +
• -* Verglichen mit 400 mg zweimal täglich
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Es gibt keine Daten zur Anwendung von Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich bei Schwangeren.
• -Eine moderate Datenmenge zu Schwangeren (zwischen 300-1000 Schwangerschaftsverläufe) weist darauf hin, dass keine Fehlbildungen oder fetale bzw. neonatale Toxizität in Verbindung mit Raltegravir 400 mg zweimal täglich aufgetreten sind. In Tierstudien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten und Kaninchen wurden keine Anzeichen von unerwünschten Entwicklungsergebnissen beobachtet, wenn Raltegravir während der Organogenese zu Dosen, die Expositionen bis zu ungefähr der 4-fachen empfohlenen Maximaldosis beim Menschen erzielten, oral verabreicht wurde (siehe Präklinische Daten). Deshalb kann die Anwendung von Raltegravir 400 mg zweimal täglich während der Schwangerschaft falls nötig in Betracht gezogen werden. Bestehende Daten nach Markteinführung deuten darauf hin, dass die Verträglichkeit und Sicherheit von Raltegravir 400 mg zweimal täglich bei Schwangeren der Verträglichkeit und Sicherheit bei anderen Populationen entsprechen.
• +Es gibt keine Daten zur Anwendung von Isentress 1200 mg (2x 600 mg) einmal täglich bei Schwangeren.
• +Eine moderate Datenmenge zu Schwangeren (zwischen 300-1000 Schwangerschaftsverläufe) weist darauf hin, dass keine Fehlbildungen oder fetale bzw. neonatale Toxizität in Verbindung mit Raltegravir 400 mg zweimal täglich aufgetreten sind.
• +In Tierstudien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten und Kaninchen wurden keine Anzeichen von unerwünschten Entwicklungsergebnissen beobachtet, wenn Raltegravir während der Organogenese zu Dosen, die Expositionen bis zu ungefähr der 4-fachen empfohlenen Maximaldosis beim Menschen erzielten, oral verabreicht wurde (siehe Präklinische Daten). Deshalb kann die Anwendung von Raltegravir 400 mg zweimal täglich während der Schwangerschaft falls nötig in Betracht gezogen werden. Bestehende Daten nach Markteinführung deuten darauf hin, dass die Verträglichkeit und Sicherheit von Raltegravir 400 mg zweimal täglich bei Schwangeren der Verträglichkeit und Sicherheit bei anderen Populationen entsprechen.
• -Aufgrund von prospektiven Berichten aus dem APR zu mehr als 500 Expositionen gegenüber Raltegravir während Schwangerschaften, die zu Lebendgeburten geführt hatten (einschliesslich über 250 Expositionen im ersten Trimester), wurde kein Unterschied zum Gesamtrisiko für Geburtsfehler unter Raltegravir festgestellt verglichen mit der natürlichen Grundrate für Geburtsfehler von 2,7% in der U.S. Referenzpopulation des Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program (MACDP).
• +Aufgrund von prospektiven Berichten aus dem APR zu mehr als 500 Expositionen gegenüber Raltegravir während Schwangerschaften, die zu Lebendgeburten geführt hatten (einschliesslich über 250 Expositionen im ersten Trimester), wurde kein Unterschied zum Gesamtrisiko für Geburtsfehler unter Raltegravir festgestellt, verglichen mit der natürlichen Grundrate für Geburtsfehler von 2,7% in der U.S. Referenzpopulation des Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program (MACDP).
• -Es ist nicht bekannt, ob Raltegravir beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Daten, die aus tierexperimentellen Studien zur Pharmakodynamik und Toxikologie zur Verfügung stehen, haben gezeigt, dass Raltegravir in die Milch ausgeschieden wird(siehe «Präklinische Daten»). Unter der Behandlung mit Isentress wird daher vom Stillen abgeraten. Darüber hinaus sollten HIV-infizierte Mütter nicht stillen, um das Risiko einer postnatalen HIV-Übertragung zu vermeiden.
• +Es ist nicht bekannt, ob Raltegravir beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Daten, die aus tierexperimentellen Studien zur Pharmakodynamik und Toxikologie zur Verfügung stehen, haben gezeigt, dass Raltegravir in die Milch ausgeschieden wird (siehe «Präklinische Daten»). Unter der Behandlung mit Isentress wird daher vom Stillen abgeraten. Darüber hinaus sollten HIV-infizierte Mütter nicht stillen, um das Risiko einer postnatalen HIV-Übertragung zu vermeiden.
• -Die Häufigkeiten sind definiert als häufig (≥1/100, <1/10) und gelegentlich (≥1/1000, <1/100)
• +Die Häufigkeiten sind definiert als häufig (≥1/100, <1/10) und gelegentlich (≥1/1000, <1/100).
• -Gelegentlich: Bauchschmerzen, Schmerzen im Oberbauch, Erbrechen, Obstipation, abdominale Beschwerden, Dyspepsie, Flatulenz, Gastritis, gastro-ösophagale Reflux-erkrankung, Mundtrockenheit, Aufstossen.
• +Gelegentlich: Bauchschmerzen, Schmerzen im Oberbauch, Erbrechen, Obstipation, abdominale Beschwerden, Dyspepsie, Flatulenz, Gastritis, gastroösophageale Refluxerkrankung, Mundtrockenheit, Aufstossen.
• -Die Sicherheit von Isentress wurde in zwei Phase-III-Studien mit HIV-infizierten, behandlungsnaiven Patienten beurteilt: STARTMRK (Protokoll 021) beurteilte Isentress 400 mg zweimal täglich gegenüber Efavirenz, beide in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat, und ONCEMRK (Protokoll 292) beurteilte Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich gegenüber Isentress 400 mg zweimal täglich, beide in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat.
• +Die Sicherheit von Isentress wurde in zwei Phase-III-Studien mit HIV-infizierten, behandlungsnaiven Patienten beurteilt: STARTMRK (Protokoll 021) beurteilte Isentress 400 mg zweimal täglich gegenüber Efavirenz, beide in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat, und ONCEMRK (Protokoll 292) beurteilte Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich gegenüber Isentress 400 mg zweimal täglich, beide in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat.
• -ONCEMRK (Protokoll 292; Isentress 1200 mg [2× 600 mg] einmal täglich)
• -Die Sicherheit von Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich wurde in einer randomisierten doppelblinden aktivkontrollierten Studie mit 797 behandlungsnaiven HIV-1 infizierten Patienten beurteilt. 531 Patienten, die Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich erhielten, wurden mit 266 Patienten, die Isentress 400 mg zweimal täglich erhielten, beide in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat, verglichen. Die gesamte Beobachtungszeit für Patienten mit Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich belief sich auf 913,3 Patientenjahre und für Isentress 400 mg zweimal täglich auf 450,1 Patientenjahre.
• -Das Verhältnis der Patienten mit arzneimittelbedingten klinischen unerwünschten Ereignissen und Laborauffälligkeiten in der Behandlungsgruppe mit Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich, und in der Gruppe mit Isentress 400 mg zweimal täglich war im Allgemeinen vergleichbar (26,0%, 1,3% gegenüber 26,7%, 2,3%).
• -Die Therapieabbruchraten aufgrund unerwünschter klinischer und laborbezogener Ereignisse waren 0,9% bzw. 0,4% bei Patienten, die Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich erhielten, und 2,3% bzw. 0% bei Patienten, die Isentress 400 mg zweimal täglich erhielten.
• +ONCEMRK (Protokoll 292; Isentress 1200 mg [2 x 600 mg] einmal täglich)
• +Die Sicherheit von Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich wurde in einer randomisierten doppelblinden aktivkontrollierten Studie mit 797 behandlungsnaiven HIV-1-infizierten Patienten beurteilt. 531 Patienten, die Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich erhielten, wurden mit 266 Patienten, die Isentress 400 mg zweimal täglich erhielten, beide in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat, verglichen. Die gesamte Beobachtungszeit für Patienten mit Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich belief sich auf 913,3 Patientenjahre und für Isentress 400 mg zweimal täglich auf 450,1 Patientenjahre.
• +Das Verhältnis der Patienten mit arzneimittelbedingten klinischen unerwünschten Ereignissen und Laborauffälligkeiten in der Behandlungsgruppe mit Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich, und in der Gruppe mit Isentress 400 mg zweimal täglich war im Allgemeinen vergleichbar (26,0%, 1,3% gegenüber 26,7%, 2,3%).
• +Die Therapieabbruchraten aufgrund unerwünschter klinischer und laborbezogener Ereignisse waren 0,9% bzw. 0,4% bei Patienten, die Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich erhielten, und 2,3% bzw. 0% bei Patienten, die Isentress 400 mg zweimal täglich erhielten.
• -In beiden Behandlungsgruppen wurden keine arzneimittelbedingte klinischen unerwünschte Ereignisse von mässiger bis schwerer Intensität, welche in ≥2% der Patienten auftraten, gemeldet.
• -Die Häufigkeit von schwerwiegenden klinischen unerwünschten Ereignissen war vergleichbar zwischen Patienten, die Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich erhielten, und Patienten, welche Isentress 400 mg zweimal täglich erhielten (9,2% bzw. 15,8%). Die Häufigkeit von schwerwiegenden arzneimittelbedingten klinischen unerwünschten Ereignissen war auch vergleichbar in den beiden Behandlungsgruppen (0,2% bzw. 0,8%).
• +In beiden Behandlungsgruppen wurden keine arzneimittelbedingten klinischen unerwünschten Ereignisse von mässiger bis schwerer Intensität, welche in ≥2% der Patienten auftraten, gemeldet.
• +Die Häufigkeit von schwerwiegenden klinischen unerwünschten Ereignissen war vergleichbar zwischen Patienten, die Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich erhielten, und Patienten, welche Isentress 400 mg zweimal täglich erhielten (9,2% bzw. 15,8%). Die Häufigkeit von schwerwiegenden arzneimittelbedingten klinischen unerwünschten Ereignissen war auch vergleichbar in den beiden Behandlungsgruppen (0,2% bzw. 0,8%).
• -Hautausschlag trat häufiger bei vorbehandelten Patienten unter einem Behandlungsregime, das Isentress + Darunavir enthielt, auf, als bei Patienten unter Isentress ohne Darunavir oder Darunavir ohne Isentress. Hingegen trat Hautausschlag, welcher als arzneimittelbedingt betrachtet wurde, in allen drei Gruppen mit einer vergleichbaren Häufigkeit auf. Solche Hautausschläge waren leicht bis mässig in ihrer Ausprägung und nicht therapielimitierend; es gab keine Therapieabbrüche aufgrund von Hautausschlag. Hautausschlag trat weniger häufig bei behandlungsnaiven Patienten unter Isentress als unter Efavirenz auf, beides kombiniert mit Emtricitabine (+) Tenofovirdisoproxilfumarat.
• +Hautausschlag trat häufiger bei vorbehandelten Patienten unter einem Behandlungsregime, das Isentress + Darunavir enthielt, auf, als bei Patienten unter Isentress ohne Darunavir oder Darunavir ohne Isentress. Hingegen trat Hautausschlag, welcher als arzneimittelbedingt betrachtet wurde, in allen drei Gruppen mit einer vergleichbaren Häufigkeit auf. Solche Hautausschläge waren leicht bis mässig in ihrer Ausprägung und nicht therapielimitierend; es gab keine Therapieabbrüche aufgrund von Hautausschlag. Hautausschlag trat weniger häufig bei behandlungsnaiven Patienten unter Isentress als unter Efavirenz auf, beides kombiniert mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat.
• -In Phase-III-Studien mit Isentress, waren Patienten mit chronischer (aber nicht akuter) aktiver Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion für die Teilnahme geeignet, sofern die Leberfunktionstests bei Baseline das Fünffache der oberen Normbereichsgrenze nicht überschritten. In den Studien mit vorbehandelten Patienten, BENCHMRK 1 und BENCHMRK 2 (Protokoll 018 und Protokoll 019), waren 16% aller Patienten (114/699) koinfiziert und in den Studien mit behandlungsnaiven Patienten, STARTMRK (Protokoll 021) und ONCEMRK (Protokoll 292), waren 6% (34/563) bzw. 2,9% (23/797) koinfiziert. Im Allgemeinen ergab sich für Isentress bei Patienten mit oder ohne Hepatitis-B- bzw. Hepatitis-C-Koinfektion ein vergleichbares Sicherheitsprofil, obwohl in der Untergruppe mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion in beiden Behandlungsarmen häufiger auffällige AST- und ALT-Werte beobachtet wurden.
• +In Phase-III-Studien mit Isentress waren Patienten mit chronischer (aber nicht akuter) aktiver Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion für die Teilnahme geeignet, sofern die Leberfunktionstests bei Baseline das Fünffache der oberen Normbereichsgrenze nicht überschritten. In den Studien mit vorbehandelten Patienten, BENCHMRK 1 und BENCHMRK 2 (Protokoll 018 und Protokoll 019), waren 16% aller Patienten (114/699) koinfiziert, und in den Studien mit behandlungsnaiven Patienten, STARTMRK (Protokoll 021) und ONCEMRK (Protokoll 292), waren 6% (34/563) bzw. 2,9% (23/797) koinfiziert. Im Allgemeinen ergab sich für Isentress bei Patienten mit oder ohne Hepatitis-B- bzw. Hepatitis-C-Koinfektion ein vergleichbares Sicherheitsprofil, obwohl in der Untergruppe mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion in beiden Behandlungsarmen häufiger auffällige AST- und ALT-Werte beobachtet wurden.
• -Isentress wurde bei 126 antiretroviral vorbehandelten HIV-1 infizierten Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis 18 Jahren in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln in IMPAACT P1066 untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung, Anwendung bei Kindern und Jugendlichen», «Eigenschaften/Wirkungen, Pädiatrische Patienten»). Von den 126 Patienten, erhielten 96 die empfohlene Dosis von Isentress.
• -Bei den 96 Kindern und Jugendlichen war die Häufigkeit, die Art und der Schweregrad der arzneimittel-bedingten unerwünschten Wirkungen bis Woche 24 vergleichbar mit jenen, die bei Erwachsenen beobachtet wurden.
• +Isentress wurde bei 126 antiretroviral vorbehandelten HIV-1-infizierten Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis 18 Jahren in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln in IMPAACT P1066 untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung, Anwendung bei Kindern und Jugendlichen», «Eigenschaften/Wirkungen, Pädiatrische Patienten»). Von den 126 Patienten erhielten 96 die empfohlene Dosis von Isentress.
• +Bei den 96 Kindern und Jugendlichen waren die Häufigkeit, die Art und der Schweregrad der arzneimittelbedingten unerwünschten Wirkungen bis Woche 24 vergleichbar mit jenen, die bei Erwachsenen beobachtet wurden.
• -Grad 3 2,6-5,0 × ULN 3,0% 2,5%
• -Grad 4 >5,0 × ULN 0,9% 0,0%
• +Grad 3 2,6-5,0 x ULN 3,0% 2,5%
• +Grad 4 >5,0 x ULN 0,9% 0,0%
• -Grad 3 5,1-10,0 × ULN 4,3% 3,0%
• -Grad 4 >10,0 × ULN 0,7% 1,3%
• +Grad 3 5,1-10,0 x ULN 4,3% 3,0%
• +Grad 4 >10,0 x ULN 0,7% 1,3%
• -Grad 3 5,1-10,0 × ULN 4,8% 2,5%
• -Grad 4 >10,0 × ULN 1,3% 1,7%
• -Serum-Pankreas Amylase (IE/l)
• -Grad 3 2,1-5,0 × ULN 4,6% 3,0%
• +Grad 3 5,1-10,0 x ULN 4,8% 2,5%
• +Grad 4 >10,0 x ULN 1,3% 1,7%
• +Serum-Pankreasamylase (IE/l)
• +Grad 3 2,1-5,0 x ULN 4,6% 3,0%
• -Grad 3 3,1-5,0 × ULN 2,0% 0,8%
• -Grad 4 >5,0 × ULN 0,4% 0,0%
• +Grad 3 3,1-5,0 x ULN 2,0% 0,8%
• +Grad 4 >5,0 x ULN 0,4% 0,0%
• -Grad 3 10,0-19,9 × ULN 4,1% 2,5%
• -Grad 4 >20,0 × ULN 3,0% 1,3%
• +Grad 3 10,0 -19,9 x ULN 4,1% 2,5%
• +Grad 4 >20,0 x ULN 3,0% 1,3%
• +†Definiert als ausgewählte Grad-3-4-Auffälligkeiten, sofern diese bei ≥2% der vorbehandelten Patienten in P018 und P019 eine Verschlechterung des Grades gegenüber dem Ausgangswert darstellten. § Isentress 400 mg und Placebo wurden jeweils mit der optimierten Basistherapie (OBT) verabreicht. ULN = obere Normbereichsgrenze.
• +
• -† Definiert als ausgewählte Grad-3-4-Auffälligkeiten, sofern diese bei ≥2% der vorbehandelten Patienten in P018 und P019 eine Verschlechterung des Grades gegenüber dem Ausgangswert darstellten.
• -§ Isentress 400 mg und Placebo wurden jeweils mit der optimierten Basistherapie (OBT) verabreicht.
• -ULN = obere Normbereichsgrenze.
• -Grad 3 2,6-5,0 × ULN 0,7% 0,0%
• -Grad 4 >5,0 × ULN 0,4% 0,0%
• +Grad 3 2,6-5,0 x ULN 0,7% 0,0%
• +Grad 4 >5,0 x ULN 0,4% 0,0%
• -Grad 3 5,1-10,0 × ULN 4,6% 2,9%
• -Grad 4 >10,0 × ULN 1,1% 0,4%
• +Grad 3 5,1-10,0 x ULN 4,6% 2,9%
• +Grad 4 >10,0 x ULN 1,1% 0,4%
• -Grad 3 5,1-10,0 × ULN 1,8% 2,2%
• -Grad 4 >10,0 × ULN 1,8% 0,7%
• +Grad 3 5,1-10,0 x ULN 1,8% 2,2%
• +Grad 4 >10,0 x ULN 1,8% 0,7%
• +†Definiert als ausgewählte Grad-3-4-Auffälligkeiten, sofern diese bei ≥2% der behandlungsnaiven Patienten in P021 eine Verschlechterung des Grades gegenüber dem Ausgangswert darstellten. § Isentress 400 mg bid und Efavirenz 600 mg qhs wurden jeweils in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat verabreicht. ULN = obere Normbereichsgrenze.
• +
• -† Definiert als ausgewählte Grad-3-4-Auffälligkeiten, sofern diese bei ≥2% der behandlungsnaiven Patienten in P021 eine Verschlechterung des Grades gegenüber dem Ausgangswert darstellten.
• -§ Isentress 400 mg bid und Efavirenz 600 mg qhs wurden jeweils in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat verabreicht.
• -ULN = obere Normbereichsgrenze.
• - Randomisierte Studie P292
• + Randomisierte Studie P292
• -Grad 3 2,6-5,0 × ULN 0,6% 0,4%
• -Grad 4 >5,0 × ULN 0,2% 0,0%
• +Grad 3 2,6-5,0 x ULN 0,6% 0,4%
• +Grad 4 >5,0 x ULN 0,2% 0,0%
• -Grad 3 5,1-10,0 × ULN 2,1% 0,4%
• -Grad 4 >10,0 × ULN 0,6% 0,4%
• +Grad 3 5,1-10,0 x ULN 2,1% 0,4%
• +Grad 4 >10,0 x ULN 0,6% 0,4%
• -Grad 3 5,1-10,0 × ULN 1,1% 0,4%
• -Grad 4 >10,0 × ULN 1,1% 0,4%
• +Grad 3 5,1-10,0 x ULN 1,1% 0,4%
• +Grad 4 >10,0 x ULN 1,1% 0,4%
• -Grad 3 10,0–19,9 × ULN 3,2% 2,6%
• -Grad 4 ≥20,0 × ULN 3,4% 1,9%
• +Grad 3 10,0-19,9 x ULN 3,2% 2,6%
• +Grad 4 ≥20,0 x ULN 3,4% 1,9%
• +ULN = obere Normbereichsgrenze. Beachte: Raltegravir 1200 mg einmal täglich und Raltegravir 400 mg zweimal täglich wurden zusammen mit Truvada® verabreicht.
• +
• -ULN = obere Normbereichsgrenze.
• -Beachte: Raltegravir 1200 mg einmal täglich und Raltegravir 400 mg zweimal täglich wurden zusammen mit Truvada® verabreicht.
• -Postmarketing Erfahrungen
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurde nach Einführung im Markt unabhängig von der Kausalität, berichtet:
• +Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• +Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden nach Einführung im Markt unabhängig von der Kausalität berichtet:
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Zur Behandlung einer Überdosierung mit Isentress liegen keine spezifischen Angaben vor. Aus Phase-I-Studien gingen bei Mehrfachdosen von 1800 mg (3× 600 mg) q.d. während 28 Tagen und 800 mg b.i.d. keine Hinweise auf Toxizität hervor. In Phase-III-Studien wurden gelegentliche Dosen von 2400 mg täglich ohne Anzeichen von Toxizität verabreicht. Auf der Grundlage der verfügbaren Daten wird Raltegravir in Dosen bis 800 mg b.i.d. und bei gleichzeitiger Verabreichung mit Arzneimitteln, die eine 50-70%ige Steigerung der Exposition bewirken (z.B. Tenofovir und Atazanavir) offensichtlich gut vertragen. Raltegravir wies eine grosse therapeutische Breite auf, daher besteht nur ein eingeschränktes Potenzial für Toxizität durch Überdosierung.
• +Zur Behandlung einer Überdosierung mit Isentress liegen keine spezifischen Angaben vor. Aus Phase-I-Studien gingen bei Mehrfachdosen von 1800 mg (3 x 600 mg) q.d. während 28 Tagen und 800 mg b.i.d. keine Hinweise auf Toxizität hervor. In Phase-III-Studien wurden gelegentliche Dosen von 2400 mg täglich ohne Anzeichen von Toxizität verabreicht. Auf der Grundlage der verfügbaren Daten wird Raltegravir in Dosen bis 800 mg b.i.d. und bei gleichzeitiger Verabreichung mit Arzneimitteln, die eine 50-70%ige Steigerung der Exposition bewirken (z.B. Tenofovir und Atazanavir) offensichtlich gut vertragen. Raltegravir wies eine grosse therapeutische Breite auf, daher besteht nur ein eingeschränktes Potenzial für Toxizität durch Überdosierung.
• -ATC-Code: J05AX08
• +ATC-Code
• +J05AJ01
• +Pharmakodynamik
• -Mutationen, die zu einer Resistenz gegen Raltegravir führen, führen üblicherweise auch zu einer Resistenz gegen den Integrase Strangtransfer-Inhibitor Elvitegravir. Mutationen der Aminosäure 143 führen zu einer grösseren Resistenz gegen Raltegravir als gegen Elvitegravir und die E92Q-Mutation führt zu einer grösseren Resistenz gegen Elvitegravir als gegen Raltegravir. Viren mit einer Mutation der Aminosäure 148 zusammen mit einer oder mehreren anderen Raltegravir-Resistenz-Mutationen können möglicherweise auch eine klinisch signifikante Resistenz gegen Dolutegravir aufweisen.
• +Mutationen, die zu einer Resistenz gegen Raltegravir führen, führen üblicherweise auch zu einer Resistenz gegen den Integrase-Strangtransfer-Inhibitor Elvitegravir. Mutationen der Aminosäure 143 führen zu einer grösseren Resistenz gegen Raltegravir als gegen Elvitegravir und die E92Q-Mutation führt zu einer grösseren Resistenz gegen Elvitegravir als gegen Raltegravir. Viren mit einer Mutation der Aminosäure 148 zusammen mit einer oder mehreren anderen Raltegravir-Resistenz-Mutationen können möglicherweise auch eine klinisch signifikante Resistenz gegen Dolutegravir aufweisen.
• - BENCHMRK 1 und 2 gepoolt
• -Isentress Placebo
• -400 mg b.i.d. + OBT + OBT
• -(N = 462) (N = 237)
• -n (%) n (%)
• + BENCHMRK 1 und 2 gepoolt
• + Isentress Placebo
• + 400 mg b.i.d. + OBT + OBT
• + (N = 462) n (%) (N = 237) n (%)
• +†Darunavir im Rahmen der OBT bei Darunavir-naiven Patienten wurde als ein aktiver PI eingestuft. ‡ Der phänotypische Empfindlichkeitsscore (PSS) bzw. der genotypische Empfindlichkeitsscore (GSS) waren definiert als die Gesamtzahl der oralen ARTs in der OBT, gegenüber denen das Virusisolat des Patienten gemäss der phänotypischen bzw. genotypischen Resistenztests eine phänotypische bzw. genotypische Empfindlichkeit zeigte. Enfuvirtid im Rahmen der OBT bei Enfuvirtid-naiven Patienten wurde für den GSS bzw. den PSS als ein aktives Arzneimittel innerhalb der OBT eingestuft. Entsprechend wurde Darunavir im Rahmen der OBT bei Darunavir-naiven Patienten als eine aktive OBT-Komponente eingestuft. N = Anzahl Patienten in jeder Behandlungsgruppe Bemerkung: Isentress und Placebo wurden zusammen mit Optimized Background Therapy (OBT) verabreicht. n (%) = Anzahl (Prozent) der Patienten in jeder Unterkategorie.
• -† Darunavir im Rahmen der OBT bei Darunavir-naiven Patienten wurde als ein aktiver PI eingestuft.
• -‡ Der phänotypische Empfindlichkeitsscore (PSS) bzw. der genotypische Empfindlichkeitsscore (GSS) waren definiert als die Gesamtzahl der oralen ARTs in der OBT, gegenüber denen das Virusisolat des Patienten gemäss der phänotypischen bzw. genotypischen Resistenztests eine phänotypische bzw. genotypische Empfindlichkeit zeigte. Enfuvirtid im Rahmen der OBT bei Enfuvirtid-naiven Patienten wurde für den GSS bzw. den PSS als ein aktives Arzneimittel innerhalb der OBT eingestuft. Entsprechend wurde Darunavir im Rahmen der OBT bei Darunavir-naiven Patienten als eine aktive OBT-Komponente eingestuft.
• -N = Anzahl Patienten in jeder Behandlungsgruppe.
• -Bemerkung: Isentress und Placebo wurden zusammen mit Optimized Background Therapy (OBT) verabreicht.
• -n (%) = Anzahl (Prozent) der Patienten in jeder Unterkategorie.
• -Tabelle 7:
• +Tabelle 7
• - Woche 48 Woche 96
• + Woche 48 Woche 96
• -Protocol 018 and 019 400 mg b.i.d. 400 mg b.i.d.
• - (N=462) (N=237) (N=462) (N=237)
• - n (%) n (%) n (%) n (%)
• -Patienten mit HIV RNA <400 Kopien/ml* 332 (72.3) 88 (37.1) 283 (61.5) 67 (28.3)
• -Patienten mit HIV RNA <50 Kopien/ml* 285 (62.1) 78 (32.9) 262 (57.0) 62 (26.2)
• -Patienten mit HIV RNA Abnahme >1 Log10 oder HIV RNA <400 Kopien/ml* 348 (75.8) 94 (39.7) 294 (63.9) 69 (29.1)
• -Mittlere Änderung HIV RNA vom Ausgangswert (Log10 Kopien/ml)* -1.71 -0.78 -1.51 -0.60
• -Mittlere Änderung CD4 Zellzahl vom Ausgangswert (Zellen/mm3)* 109.4 44.6 123.4 48.9
• -Virologisches Versagen (bestätigt)† 105 (22.7) 134 (56.5) 150 (32.5) 148 (62.4)
• -Tod‡ 10 (2.2) 6 (2.5) 13 (2.8) 6 (2.5)
• -Adjudicated AIDS-Defining Conditions (ADC)‡ 17 (3.7) 11 (4.6) 18 (3.9) 11 (4.6)
• -Therapieabbruch auf Grund klinischer unerwünschter Wirkungen‡ 10 (2.2) 7 (3.0) 16 (3.5) 10 (4.2)
• -Therapieabbruch auf Grund labormässiger unerwünschter Wirkungen‡ 1 (0.2) 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0)
• -Therapieabbruch auf Grund anderer Gründe‡§ 11 (2.4) 4 (1.7) 38 (8.2) 19 (8.0)
• -
• -* Ansatz im Umgang mit fehlenden Werten: Für binäre Endpunkte (Proportionen), Non-Completer = Failure. Für die Änderung zum Ausgangswert der log10 HIV RNA und der Änderung zum Ausgangswert der CD4 Zellzahl, geht der Observed Failure Approach (OF) davon aus, dass für Patienten, die die zugewiesene Therapie wegen fehlender Wirksamkeit abgebrochen haben, für die Analyse der Daten die Werte zu Studienbeginn als Endwerte verwendet wurden (baseline carried forward).
• -† Virologisches Versagen: definiert als Non-Responder, die die HIV RNA Reduktion von >1.0 log10 oder die HIV RNA <400 Kopien/ml bis Woche 16 nicht erreicht haben, oder viraler Rebound, definiert als: (a) HIV RNA >400 Kopien/ml (in 2 aufeinander folgenden Messungen im Abstand von mindestens 1 Woche) nach initialer Antwort mit HIV RNA <400 Kopien/ml, oder (b) Anstieg der HIV RNA >1.0 log10 oberhalb Nadir-Level (in 2 aufeinander folgenden Messungen im Abstand von mindestens 1 Woche).
• -‡ Ergebnisse bei Woche 48 beinhalteten Daten von mindestens 48 Wochen. Ergebnisse bei Woche 96 beinhalteten Daten bis zur Woche 96.
• -§ Schliesst der Nachbeobachtung verloren gegangene Patienten, zurückgezogenes Einverständnis, Noncompliance, Protokollverletzung und andere Gründe mit ein.
• -Beachte: Isentress und Plazebo wurden mit optimierter Background Therapie (OBT) verabreicht.
• -N = Anzahl Patienten in jeder Behandlungsgruppe.
• +Protocol 018 and 019 400 mg b.i.d. 400 mg b.i.d.
• + (N=462) (N=237) (N=462) (N=237)
• + n (%) n (%) n (%) n (%)
• +Patienten mit HIV-RNA <400 Kopien/ml* 332 (72,3) 88 (37.,1) 283 (61,5) 67 (28,3)
• +Patienten mit HIV-RNA <50 Kopien/ml* 285 (62,1) 78 (32,9) 262 (57,0) 62 (26,2)
• +Patienten mit HIV-RNA Abnahme >1 Log10 oder HIV-RNA <400 Kopien/ml* 348 (75,8) 94 (39,7) 294 (63,9) 69 (29,1)
• +Mittlere Änderung HIV-RNA vom Ausgangswert (Log10 Kopien/ml)* -1,71 -0,78 -1,51 -0,60
• +Mittlere Änderung CD4-Zellzahl vom Ausgangswert (Zellen/mm3)* 109,4 44,6 123,4 48,9
• +Virologisches Versagen (bestätigt)† 105 (22,7) 134 (56,5) 150 (32,5) 148 (62,4)
• +Tod‡ 10 (2,2) 6 (2,5) 13 (2,8) 6 (2,5)
• +Adjudicated AIDS-Defining Conditions (ADC)‡ 17 (3,7) 11 (4,6) 18 (3,9) 11 (4,6)
• +Therapieabbruch auf Grund klinischer unerwünschter Wirkungen‡ 10 (2,2) 7 (3,0) 16 (3,5) 10 (4,2)
• +Therapieabbruch auf Grund labormässiger unerwünschter Wirkungen‡ 1 (0,2) 0 (0,0) 1 (0,2) 0 (0,0)
• +Therapieabbruch auf Grund anderer Gründe‡§ 11 (2,4) 4 (1,7) 38 (8,2) 19 (8,0)
• +*Ansatz im Umgang mit fehlenden Werten: Für binäre Endpunkte (Proportionen), Non-Completer = Failure. Für die Änderung zum Ausgangswert der log10 HIV-RNA und der Änderung zum Ausgangswert der CD4-Zellzahl, geht der Observed Failure Approach (OF) davon aus, dass für Patienten, die die zugewiesene Therapie wegen fehlender Wirksamkeit abgebrochen haben, für die Analyse der Daten die Werte zu Studienbeginn als Endwerte verwendet wurden (baseline carried forward). † Virologisches Versagen: definiert als Non-Responder, die die HIV-RNA-Reduktion von >1,0 log10 oder die HIV-RNA <400 Kopien/ml bis Woche 16 nicht erreicht haben, oder viraler Rebound, definiert als: (a) HIV-RNA >400 Kopien/ml (in 2 aufeinander folgenden Messungen im Abstand von mindestens 1 Woche) nach initialer Antwort mit HIV-RNA <400 Kopien/ml, oder (b) Anstieg der HIV-RNA >1,0 log10 oberhalb Nadir-Level (in 2 aufeinander folgenden Messungen im Abstand von mindestens 1 Woche). ‡ Ergebnisse bei Woche 48 beinhalteten Daten von mindestens 48 Wochen. Ergebnisse bei Woche 96 beinhalteten Daten bis zur Woche 96. § Schliesst der Nachbeobachtung verlorengegangene Patienten, zurückgezogenes Einverständnis, Noncompliance, Protokollverletzung und andere Gründe mit ein. Beachte: Isentress und Placebo wurden mit optimierter Background Therapie (OBT) verabreicht. N = Anzahl Patienten in jeder Behandlungsgruppe.
• +
• +
• -(N = 462) (N = 237)
• -n Prozent mit HIV-RNA <50 Kopien/ml nach Woche 96 n Prozent mit HIV-RNA <50 Kopien/ml nach Woche 96
• + (N = 462) (N = 237)
• + n Prozent mit HIV-RNA <50 Kopien/ml nach Woche 96 n Prozent mit HIV-RNA <50 Kopien/ml nach Woche 96
• +†Observed Failure Approach ‡ Der phänotypische Empfindlichkeitsscore (PSS) bzw. der genotypische Empfindlichkeitsscore (GSS) waren definiert als die Gesamtzahl der oralen ARTs in der OBT, gegenüber denen das Virusisolat eines Patienten gemäss der phänotypischen bzw. genotypischen Resistenztests eine phänotypische bzw. genotypische Empfindlichkeit zeigte. Enfuvirtid im Rahmen der OBT bei Enfuvirtid-naiven Patienten wurde für GSS bzw. PSS als ein aktives Arzneimittel innerhalb der OBT eingestuft. Entsprechend wurde Darunavir im Rahmen der OBT bei Darunavir-naiven Patienten als ein aktives OBT-Arzneimittel eingestuft.
• +
• -† Observed Failure Approach
• -‡ Der phänotypische Empfindlichkeitsscore (PSS) bzw. der genotypische Empfindlichkeitsscore (GSS) waren definiert als die Gesamtzahl der oralen ARTs in der OBT, gegenüber denen das Virusisolat eines Patienten gemäss der phänotypischen bzw. genotypischen Resistenztests eine phänotypische bzw. genotypische Empfindlichkeit zeigte. Enfuvirtid im Rahmen der OBT bei Enfuvirtid-naiven Patienten wurde für GSS bzw. PSS als ein aktives Arzneimittel innerhalb der OBT eingestuft. Entsprechend wurde Darunavir im Rahmen der OBT bei Darunavir-naiven Patienten als ein aktives OBT-Arzneimittel eingestuft.
• -Die SWITCHMRK 1 & 2 Studien bewerteten HIV-infizierte Patienten unter Suppressionstherapie (Screening auf HIV RNA <50 Kopien/ml; stabiles Regime >3 Monate) mit Lopinavir 200 mg (+) Ritonavir 50 mg 2 Tabletten zweimal/Tag plus mindestens 2 Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren und randomisierten diese 1:1 auf eine Weiterführung mit Lopinavir (+) Ritonavir 2 Tabletten zweimal/Tag (n=174 bzw. n= 178) oder den Ersatz von Lopinavir (+) Ritonavir durch Raltegravir 400 mg zweimal/Tag (n=174 bzw. n=176). Patienten mit einem virologischen Versagen in der Anamnese wurden nicht ausgeschlossen und die Anzahl früherer antiretroviraler Therapien war nicht beschränkt.
• +Die SWITCHMRK 1 & 2 Studien bewerteten HIV-infizierte Patienten unter Suppressionstherapie (Screening auf HIV-RNA <50 Kopien/ml; stabiles Regime >3 Monate) mit Lopinavir 200 mg (+) Ritonavir 50 mg 2 Tabletten zweimal/Tag plus mindestens 2 Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren und randomisierten diese 1:1 auf eine Weiterführung mit Lopinavir (+) Ritonavir 2 Tabletten zweimal/Tag (n=174 bzw. n=178) oder den Ersatz von Lopinavir (+) Ritonavir durch Raltegravir 400 mg zweimal/Tag (n=174 bzw. n=176). Patienten mit einem virologischen Versagen in der Anamnese wurden nicht ausgeschlossen, und die Anzahl früherer antiretroviraler Therapien war nicht beschränkt.
• -STARTMRK (multizentrische, randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte Studie) bewertet die Sicherheit und antiretrovirale Wirksamkeit von Isentress 400 mg zweimal/Tag gegenüber Efavirenz 600 mg (vor dem Schlafengehen) in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat bei bisher unbehandelten HIV-infizierten Patienten mit HIV-RNA >5000 Kopien/ml. Die Randomisierung wurde stratifiziert durch das Screening des HIV-RNA-Spiegels (≤50000 Kopien/ml und >50000 Kopien/ml) und den Hepatitis-Status B oder C (positiv oder negativ).
• +STARTMRK (multizentrische, randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte Studie) bewertet die Sicherheit und antiretrovirale Wirksamkeit von Isentress 400 mg zweimal/Tag gegenüber Efavirenz 600 mg (vor dem Schlafengehen) in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat bei bisher unbehandelten HIV-infizierten Patienten mit HIV-RNA >5000 Kopien/ml. Die Randomisierung wurde stratifiziert durch das Screening des HIV-RNA-Spiegels (≤50'000 Kopien/ml und >50'000 Kopien/ml) und den Hepatitis-Status B oder C (positiv oder negativ).
• -In der STARTMRK Studie zur antiretroviralen Kombinationstherapie bei bisher unbehandelten Patienten zeigte Isentress zusammen mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat im Vergleich zu Efavirenz zusammen mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat eine konsistente virologische und immunologische Wirksamkeit in Bezug auf demographische Faktoren und prognostische Faktoren bei Studienbeginn, einschliesslich: Ausgangswerte der Plasma HIV RNA >100'000 Kopien/ml, Ausgangswerte der CD4 Zellen ≤50 Zellen/mm3, demographische Gruppen (einschliesslich Alter, Geschlecht, Region, Rasse), viraler Hepatitis-Koinfektionsstatus (Hepatitis B und/oder C) und virale Subtypen (non-clade B als Gruppe mit clade B vergleichend).
• -Isentress zeigte konsistente Wirksamkeit bei allen HIV Subtypen mit 89,6% (155/173) und 87,0% (40/46) der Patienten mit B bzw. non-B Subtypen, indem <50 Kopien/ml HIV RNA zur Woche 240 erreicht wurden (Observed Failure Approach).
• +In der STARTMRK-Studie zur antiretroviralen Kombinationstherapie bei bisher unbehandelten Patienten zeigte Isentress zusammen mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat im Vergleich zu Efavirenz zusammen mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat eine konsistente virologische und immunologische Wirksamkeit in Bezug auf demographische Faktoren und prognostische Faktoren bei Studienbeginn, einschliesslich: Ausgangswerte der Plasma-HIV-RNA >100'000 Kopien/ml, Ausgangswerte der CD4-Zellen ≤50 Zellen/mm3, demographische Gruppen (einschliesslich Alter, Geschlecht, Region, Rasse), viraler Hepatitis-Koinfektionsstatus (Hepatitis B und/oder C) und virale Subtypen (non-clade B als Gruppe mit clade B vergleichend).
• +Isentress zeigte konsistente Wirksamkeit bei allen HIV-Subtypen mit 89,6% (155/173) und 87,0% (40/46) der Patienten mit B- bzw. non-B-Subtypen, indem <50 Kopien/ml HIV-RNA zur Woche 240 erreicht wurden (Observed Failure Approach).
• - Woche 48 Woche 240
• + Woche 48 Woche 240
• - b.i.d. vor dem Schlafengehen Efavirenz) (CI†) b.i.d. vor dem Schlafengehen Efavirenz) (CI†)
• -(N=281) (N=282) (N=281) (N=282)
• -n (%) n (%) n (%) n (%)
• -Patienten mit HIV RNA <50 Kopien/ml† 241 (86.1) 230 (81.9) 4.2% (-1.9, 10.3) 198 (71.0) 171 (61.3) 9.5% (1.7, 17.3)
• -Mittlere Veränderung CD4 Zellzahl vom Ausgangswert (Zellen/mm3)† 189.1 163.3 25.8 (4.4, 47.2) 373.7 311.6 62.1 (21.9, 102.2)
• -Virologisches Versagen (bestätigt)‡ (<50) 27 (9.6) 39 (13.8) 55 (19.6) 59 (20.9)
• -Tod 2 (0.7) 0 (0.0) 5 (1.8) 5 (1.8)
• -Therapieabbruch auf Grund klinischer unerwünschter Wirkungen 8 (2.8) 17 (6.0) 14 (5.0) 25 (8.9)
• -Therapieabbruch auf Grund labormässiger unerwünschter Wirkungen 0 (0.0) 1 (0.4) 0 (0.0) 3 (1.1)
• -Therapieabbruch auf Grund anderer Gründe§ 12 (4.3) 15 (5.3) 51 (18.1) 60 (21.3)
• -
• -* Isentress gilt gegenüber Efavirenz als nicht-unterlegen, falls die untere Grenze des 95%-Vertrauensintervalls für die Differenz der Antwort in Prozent über -12 Prozentpunkten liegt. Desweiteren gilt Isentress Efavirenz als überlegen, falls die untere Grenze Null überschreitet.
• -† Ansatz im Umgang mit fehlenden Werten: Für binäre Endpunkte (Proportionen), Non-Completer = Failure. Für die Änderung zum Ausgangswert der CD4 Zellzahl, geht der Observed Failure Approach (OF) davon aus, dass für Patienten, die die zugewiesene Therapie wegen fehlender Wirksamkeit abgebrochen haben, für die Analyse der Daten die Werte zu Studienbeginn als Endwerte verwendet wurden (baseline carried forward).
• -‡ Virologisches Versagen: Non-Responder definiert als (1) HIV RNA >50 Kopien/ml zum Zeitpunkt des Abbruchs bei Patienten, die vorzeitig die Studientherapie abbrechen oder (2) HIV RNA >50 Kopien/ml bei Woche 24; oder virologischer Rebound für jene mit HIV RNA >50 Kopien/ml (in 2 aufeinander folgenden Messungen im Abstand von mindestens 1 Woche) nach initialer Antwort mit HIV RNA <50 Kopien/ml.
• -§ Schliesst der Nachbeobachtung verloren gegangene Patienten, zurückgezogenes Einverständnis, Noncompliance, Protokollverletzung und andere Gründe mit ein.
• -Beachte: Isentress und Efavirenz wurden mit Truvada® verabreicht.
• -n (%) = Anzahl (Prozent) der Patienten in jeder Kategorie.
• -ONCEMRK (Protokoll 292; Isentress 1200 mg [2× 600 mg] einmal täglich)
• -ONCEMRK ist eine Phase-III-Studie um die Sicherheit und antiretrovirale Aktivität von Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich gegenüber Isentress 400 mg zweimal täglich, beide in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat, bei bisher unbehandelten HIV-infizierten Patienten mit HIV RNA ≥1000 Kopien/ml zu beurteilen. Die Randomisierung wurde durch das Screening des HIV-RNA-Spiegels (≤100'000 Kopien/ml; und >100'000 Kopien/ml) und des Hepatitis Status stratifiziert.
• -Demographische Patientenmerkmale (Geschlecht, Alter und ethnische Zugehörigkeit) und Ausgangswerte waren vergleichbar zwischen der Gruppe, die Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich erhielt, und der Gruppe, die 400 mg zweimal täglich erhielt.
• -In der ONCEMRK Studie zeigte Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich eine konsistente virologische und immunologische Wirksamkeit gegenüber Isentress 400 mg zweimal täglich, beide in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat, in Bezug auf demographische Faktoren und prognostische Faktoren bei Studienbeginn, einschliesslich Ausgangswerten der HIV RNA >100'000 Kopien/ml und >500'000 Kopien/ml, Ausgangswerten der CD4-Zellen ≤50 Zellen/mm3, demographischer Gruppen (einschliesslich Alter, Geschlecht, Rasse, ethnische Zugehörigkeit und Region), viralen Hepatitis-Koinfektionsstatus (Hepatitis B und/oder C), gleichzeitiger Verwendung von Protonenpumpeninhibitoren/H2-Antagonisten und viraler Subtypen (non-clade B als Gruppe mit clade B vergleichend).
• -Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich zeigte konsistente Wirksamkeit bei allen HIV Subtypen mit 94,6% (296/313) und 93,6% (175/187) der Patienten mit B bzw. non-B Subtypen, indem <40 Kopien/ml HIV RNA zur Woche 48 erreicht wurden (Observed Failure Approach).
• + b.i.d. vor dem Schlafengehen Efavirenz) (CI†) b.i.d. vor dem Schlafengehen Efavirenz) (CI†)
• + (N=281) (N=282) (N=281) (N=282)
• + n (%) n (%) n (%) n (%)
• +Patienten mit HIV-RNA <50 Kopien/ml† 241 (86,1) 230 (81,9) 4,2% (-1,9; 10,3) 198 (71,0) 171 (61,3) 9,5% (1,7; 17,3)
• +Mittlere Veränderung CD4-Zellzahl vom Ausgangswert (Zellen/mm3)† 189,1 163,3 25,8 (4,4; 47,2) 373,7 311,6 62,1 (21,9; 102,2)
• +Virologisches Versagen (bestätigt) ‡ (<50) 27 (9,6) 39 (13,8) 55 (19,6) 59 (20,9)
• +Tod 2 (0,7) 0 (0,0) 5 (1,8) 5 (1,8)
• +Therapieabbruch auf Grund klinischer unerwünschter Wirkungen 8 (2,8) 17 (6,0) 14 (5,0) 25 (8,9)
• +Therapieabbruch auf Grund labormässiger unerwünschter Wirkungen 0 (0,0) 1 (0,4) 0 (0,0) 3 (1,1)
• +Therapieabbruch auf Grund anderer Gründe§ 12 (4,3) 15 (5,3) 51 (18,1) 60 (21,3)
• +* Isentress gilt gegenüber Efavirenz als nicht-unterlegen, falls die untere Grenze des 95%-Vertrauensintervalls für die Differenz der Antwort in Prozent über -12 Prozentpunkten liegt. Desweiteren gilt Isentress Efavirenz als überlegen, falls die untere Grenze Null überschreitet. † Ansatz im Umgang mit fehlenden Werten: Für binäre Endpunkte (Proportionen), Non-Completer = Failure. Für die Änderung zum Ausgangswert der CD4-Zellzahl, geht der Observed Failure Approach (OF) davon aus, dass für Patienten, die die zugewiesene Therapie wegen fehlender Wirksamkeit abgebrochen haben, für die Analyse der Daten die Werte zu Studienbeginn als Endwerte verwendet wurden (baseline carried forward). ‡ Virologisches Versagen: Non-Responder definiert als (1) HIV-RNA >50 Kopien/ml zum Zeitpunkt des Abbruchs bei Patienten, die vorzeitig die Studientherapie abbrechen, oder (2) HIV-RNA >50 Kopien/ml bei Woche 24; oder virologischer Rebound für jene mit HIV-RNA >50 Kopien/ml (in 2 aufeinander folgenden Messungen im Abstand von mindestens 1 Woche) nach initialer Antwort mit HIV-RNA <50 Kopien/ml. § Schliesst der Nachbeobachtung verloren gegangene Patienten, zurückgezogenes Einverständnis, Noncompliance, Protokollverletzung und andere Gründe mit ein. Beachte: Isentress und Efavirenz wurden mit Truvada® verabreicht. n (%) = Anzahl (Prozent) der Patienten in jeder Kategorie.
• +
• +ONCEMRK (Protokoll 292; Isentress 1200 mg [2 x 600 mg] einmal täglich)
• +ONCEMRK ist eine Phase-III-Studie um die Sicherheit und antiretrovirale Aktivität von Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich gegenüber Isentress 400 mg zweimal täglich, beide in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat, bei bisher unbehandelten HIV-infizierten Patienten mit HIV-RNA ≥1000 Kopien/ml zu beurteilen. Die Randomisierung wurde durch das Screening des HIV-RNA-Spiegels (≤100'000 Kopien/ml; und >100'000 Kopien/ml) und des Hepatitis-Status stratifiziert.
• +Demographische Patientenmerkmale (Geschlecht, Alter und ethnische Zugehörigkeit) und Ausgangswerte waren vergleichbar zwischen der Gruppe, die Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich erhielt, und der Gruppe, die 400 mg zweimal täglich erhielt.
• +In der ONCEMRK Studie zeigte Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich eine konsistente virologische und immunologische Wirksamkeit gegenüber Isentress 400 mg zweimal täglich, beide in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat, in Bezug auf demographische Faktoren und prognostische Faktoren bei Studienbeginn, einschliesslich Ausgangswerten der HIV-RNA >100'000 Kopien/ml und >500'000 Kopien/ml, Ausgangswerten der CD4-Zellen ≤50 Zellen/mm3, demographischer Gruppen (einschliesslich Alter, Geschlecht, Rasse, ethnische Zugehörigkeit und Region), viralen Hepatitis-Koinfektionsstatus (Hepatitis B und/oder C), gleichzeitiger Verwendung von Protonenpumpeninhibitoren/H2-Antagonisten und viraler Subtypen (non-clade B als Gruppe mit clade B vergleichend).
• +Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich zeigte konsistente Wirksamkeit bei allen HIV-Subtypen mit 94,6% (296/313) und 93,6% (175/187) der Patienten mit B- bzw. non-B-Subtypen, indem <40 Kopien/ml HIV-RNA zur Woche 48 erreicht wurden (Observed Failure Approach).
• -Das Behandlungsregime mit Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich war demjenigen mit Isentress 400 mg zweimal täglich in Woche 48 und 96 nicht-unterlegen. In Woche 48 hatten 88,9% der Patienten mit Isentress einmal täglich <40 Kopien/ml HIV RNA gegenüber 88,3% mit Isentress zweimal täglich. Eine Zusammenfassung des antiretroviralen Ansprechens und der immunologischen Wirkung in Woche 96 ist in Tabelle 10 dargestellt.
• +Das Behandlungsregime mit Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich war demjenigen mit Isentress 400 mg zweimal täglich in Woche 48 und 96 nicht-unterlegen. In Woche 48 hatten 88,9% der Patienten mit Isentress einmal täglich <40 Kopien/ml HIV-RNA gegenüber 88,3% mit Isentress zweimal täglich. Eine Zusammenfassung des antiretroviralen Ansprechens und der immunologischen Wirkung in Woche 96 ist in Tabelle 10 dargestellt.
• - Zusammenfassung der unbereinigten Daten nach Behandlungsgruppe Behandlungsunterschied (einmal täglich – zweimal täglich)*
• -Raltegravir Raltegravir Geschätzter Unterschied (95% CI)
• -1200 mg einmal täglich 400 mg zweimal täglich
• -Parameter n/N (%) n/N (%)
• + Zusammenfassung der unbereinigten Daten nach Behandlungsgruppe Behandlungsunterschied (einmal täglich – zweimal täglich)*
• + Raltegravir Raltegravir Geschätzter Unterschied (95% CI)
• + 1200 mg einmal täglich 400 mg zweimal täglich
• +Parameter n/N (%) n/N (%)
• -Anteil der Patienten mit HIV RNA <40 Kopien/ml† 433/531 (81,5) 213/266 (80,1) 1,4 (-4,4; 7,3)§
• +Anteil der Patienten mit HIV-RNA <40 Kopien/ml† 433/531 (81,5) 213/266 (80,1) 1,4 (-4,4; 7,3)§
• -Anteil der Patienten mit HIV RNA <50 Kopien/ml† 439/531 (82,7) 215/266 (80,8) 1,8 (-3,9; 7,6
• -Anteil der Patienten mit HIV RNA <200 Kopien/ml† 453/531 (85,3) 220/266 (82,7) 2,6 (-2,9; 8,1)
• - Mittel (95% CI) Mittel (95% CI) Mittlere Differenz (95% CI)
• +Anteil der Patienten mit HIV-RNA <50 Kopien/ml† 439/531 (82,7) 215/266 (80,8) 1,8 (-3,9; 7,6)
• +Anteil der Patienten mit HIV-RNA <200 Kopien/ml† 453/531 (85,3) 220/266 (82,7) 2,6 (-2,9; 8,1)
• + Mittel (95% CI) Mittel (95% CI) Mittlere Differenz (95% CI)
• -Veränderung CD4-Zellzahl vom Ausgangswert (Zellen/mm³)‡ 262 (243; 280) 262 (236; 288) -0,6 (-32,8; 31,6)
• +Veränderung CD4-Zellzahl vom Ausgangswert (Zellen/mm3)‡ 262 (243; 280) 262 (236; 288) -0,6 (-32,8; 31,6)
• +* Die 95%-Konfidenzintervalle für den Behandlungsunterschied bezüglich prozentualem Ansprechen wurden mittels Stratum-bereinigter Mantel-Haenszel Methode berechnet mit der Differenz gewichtet nach dem harmonischen Mittel der Probengrösse pro Arm für jedes Stratum (Screening der HIV-1-RNA <=100,000 Kopien/ml oder HIV-1-RNA >100,000 Kopien/ml). Das 95%-Konfidenzintervall für die mittlere Differenz in CD4-Veränderung basierte auf der t-Verteilung. † NC=F: Non-Completer=Failure, wie gemäss FDA Snapshot Approach definiert. ‡ OF: Observed Failure Approach. § Raltegravir 1200 mg einmal täglich gilt gegenüber Raltegravir 400 mg zweimal täglich als nicht-unterlegen, falls die untere Grenze des 95%-Konfidenzintervalls für die Differenz des Ansprechens in Prozent über -10 Prozentpunkten liegt. Beachte: Raltegravir 1200 mg einmal täglich und Raltegravir 400 mg zweimal täglich wurden mit Truvada® verabreicht. N = Anzahl Patienten in jeder Behandlungsgruppe
• +
• -* Die 95%-Konfidenzintervalle für den Behandlungsunterschied bezüglich prozentualem Ansprechen wurden mittels Stratum-bereinigter Mantel-Haenszel Methode berechnet mit der Differenz gewichtet nach dem harmonischen Mittel der Probengrösse pro Arm für jedes Stratum (Screening der HIV-1 RNA <=100,000 Kopien/ml oder HIV-1 RNA >100,000 Kopien/ml). Das 95%-Konfidenzintervall für die mittlere Differenz in CD4 Veränderung basierte auf der t-Verteilung.
• -† NC=F: Non-Completer=Failure, wie gemäss FDA Snapshot Approach definiert.
• -‡ OF: Observed Failure Approach.
• -§ Raltegravir 1200 mg einmal täglich gilt gegenüber Raltegravir 400 mg zweimal täglich als nicht-unterlegen, falls die untere Grenze des 95%-Konfidenzintervalls für die Differenz des Ansprechens in Prozent über -10 Prozentpunkten liegt.
• -Beachte: Raltegravir 1200 mg einmal täglich und Raltegravir 400 mg zweimal täglich wurden mit Truvada® verabreicht.
• -N = Anzahl Patienten in jeder Behandlungsgruppe.
• -Pädiatrische Patienten
• -IMPAACT P1066 ist eine Phase I/II unverblindete Multizenter-Studie zur Untersuchung des pharmakokinetischen Profils, der Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Raltegravir bei HIV-infizierten Kindern. Diese Studie umfasste 126 vorbehandelte Kinder und Jugendliche im Alter von 2 bis 18 Jahren. Die Patienten wurden nach Alter gestaffelt, wobei zuerst Jugendliche und darauf sukzessive jüngere Kinder eingeschlossen wurden. Die Patienten erhielten entweder die 400 mg Tablette (6–18 Jahre) oder die Kautablette (2–11 Jahre). Raltegravir wurde mit OBT angewendet.
• +Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
• +IMPAACT P1066 ist eine Phase I/II unverblindete Multizenter-Studie zur Untersuchung des pharmakokinetischen Profils, der Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Raltegravir bei HIV-infizierten Kindern. Diese Studie umfasste 126 vorbehandelte Kinder und Jugendliche im Alter von 2 bis 18 Jahren. Die Patienten wurden nach Alter gestaffelt, wobei zuerst Jugendliche und darauf sukzessive jüngere Kinder eingeschlossen wurden. Die Patienten erhielten entweder die 400 mg Tablette (6-18 Jahre) oder die Kautablette (2-11 Jahre). Raltegravir wurde mit OBT angewendet.
• -Diese 96 Patienten hatten einen Altersmedian von 13 (von 2-18) Jahren, waren zu 51% weiblichen Geschlechts, zu 34% Kaukasier und zu 59% Schwarze. Der Ausgangswert der Plasma HIV-1 RNA war im Mittel 4.3 log10 Kopien/ml, der Ausgangswert der CD4 Zellzahl war im Median 481 Zellen/mm3 (von 0–2361) und der Ausgangswert der CD4% war im Median 23,3% (von 0–44). Gesamthaft hatten 8% einen Plasma HIV-1 RNA Ausgangswert >100'000 Kopien/ml und 59% hatten eine CDC HIV klinische Klassifizierung der Kategorie B oder C. Die meisten Patienten hatten zuvor mindestens ein NNRTI (Nichtnukleosidischer Reverse-Transkriptase-Inhibitor, 78%) oder ein PI (Protease-Inhibitor, 83%) verwendet.
• -93 Patienten (97%) im Alter von 2 bis 18 Jahren vollendeten 24 Behandlungswochen (3 haben abgebrochen wegen Non-Compliance). Bei Woche 24 erreichten 72% eine Senkung der HIV RNA ≥1 log10 zum Ausgangswert oder <400 Kopien/ml; 54% erreichten HIV RNA <50 Kopien/ml. Der mittlere Anstieg der CD4 Zellzahl (Prozent) vom Ausgangswert zur Woche 24 betrug 119 Zellen/mm3 (3,8%).
• -72 Patienten (95%) im Alter von 6 bis 18 Jahren vollendeten 48 Behandlungswochen (4 haben abgebrochen wegen Non-Compliance). Bei Woche 48 erreichten 77% eine Senkung der HIV RNA ≥1 log10 zum Ausgangswert oder <400 Kopien/ml; 56% erreichten HIV RNA <50 Kopien/ml. Der mittlere Anstieg der CD4 Zellzahl (Prozent) vom Ausgangswert zur Woche 48 betrug 155 Zellen/mm3 (4,7%).
• +Diese 96 Patienten hatten einen Altersmedian von 13 (von 2-18) Jahren, waren zu 51% weiblichen Geschlechts, zu 34% Kaukasier und zu 59% Schwarze. Der Ausgangswert der Plasma-HIV-1-RNA war im Mittel 4,3 log10 Kopien/ml, der Ausgangswert der CD4-Zellzahl war im Median 481 Zellen/mm3 (von 0-2361) und der Ausgangswert der CD4% war im Median 23,3% (von 0-44). Gesamthaft hatten 8% einen Plasma-HIV-1-RNA Ausgangswert >100'000 Kopien/ml und 59% hatten eine CDC HIV klinische Klassifizierung der Kategorie B oder C. Die meisten Patienten hatten zuvor mindestens einen NNRTI (Nichtnukleosidischer Reverse-Transkriptase-Inhibitor, 78%) oder einen PI (Protease-Inhibitor, 83%) verwendet.
• +93 Patienten (97%) im Alter von 2 bis 18 Jahren vollendeten 24 Behandlungswochen (3 haben abgebrochen wegen Non-Compliance). Bei Woche 24 erreichten 72% eine Senkung der HIV-RNA ≥1 log10 zum Ausgangswert oder <400 Kopien/ml; 54% erreichten HIV-RNA <50 Kopien/ml. Der mittlere Anstieg der CD4-Zellzahl (Prozent) vom Ausgangswert zur Woche 24 betrug 119 Zellen/mm3 (3,8%).
• +72 Patienten (95%) im Alter von 6 bis 18 Jahren vollendeten 48 Behandlungswochen (4 haben abgebrochen wegen Non-Compliance). Bei Woche 48 erreichten 77% eine Senkung der HIV-RNA ≥1 log10 zum Ausgangswert oder <400 Kopien/ml; 56% erreichten HIV-RNA <50 Kopien/ml. Der mittlere Anstieg der CD4-Zellzahl (Prozent) vom Ausgangswert zur Woche 48 betrug 155 Zellen/mm3 (4,7%).
• -Wie mit gesunden Freiwilligen, denen einzelne orale Dosen von Raltegravir (400 mg Filmtablette) nüchtern verabreicht wurden, gezeigt wurde, wird Raltegravir 400 mg zweimal täglich rasch resorbiert, mit einer Tmax von ca. 3 Stunden ab Nüchternverabreichung. AUC und Cmax von Raltegravir steigen im Dosisbereich zwischen 100 mg und 1600 mg etwa proportional zur Dosis an. Die C12 h von Raltegravir steigt im Bereich zwischen 100 und 800 mg proportional zur Dosis an, im Bereich zwischen 100 mg und 1600 mg etwas weniger als proportional. Bei Patienten unter einer Monotherapie mit 400 mg zweimal täglich war die Raltegravir-Exposition gekennzeichnet durch geometrische Mittelwerte für die AUC0-12 h von 14,3 µM × hr und für C12h von 142 nM.
• -Bei zweimaliger täglicher Verabreichung wird der pharmakokinetische Steady-State-Zustand rasch – innerhalb von ca. 2 Tagen ab Verabreichungsbeginn – erreicht. AUC und Cmax zeigen nur eine geringe bis gar keine Akkumulation, für C12 h liegt Evidenz für eine geringfügige Akkumulation vor. Die absolute Bioverfügbarkeit von Raltegravir wurde nicht bestimmt.
• -Raltegravir 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich wird im nüchternen Zustand auch rasch resorbiert mit einem Median der Tmax von ~1,5 bis 2 Stunden und generiert eine bis zu 6-fach höhere Cmax im Vergleich zu Raltegravir zweimal täglich (1× 400 mg Tablette zweimal täglich). Darüber hinaus, verglichen mit der Raltegravir 400 mg Formulierung (3× 400 mg), hat die Raltegravir 600 mg Formulierung, welche für die 1200 mg (2 x 600 mg) einmal tägliche Verabreichung gebraucht wird, eine höhere relative Bioverfügbarkeit ( Cmax 46% ↑, AUC 22% ↑. ). Bei den Patienten betrug nach der einmal täglichen Dosierung von 1200 mg Raltegravir die Steady-State AUC0-24 h 53,7 μM•h, die C24 h 75,6 nM und der Median der Tmax 1,50 h. Der Steady-State wird normalerweise nach zwei Tagen erreicht mit wenig bis gar keiner Akkumulation während der Verabreichung von Mehrfachdosen.
• -Im Allgemeinen wurde eine beträchtliche Variabilität in der Pharmakokinetik von Raltegravir beobachtet. Für die beobachtete C12 h in BENCHMRK 1 und 2 war der Variationskoeffizient (CV) der interindividuellen Variabilität =212% und der CV der intraindividuellen Variabilität=122%. Ursachen der Variabilität können Unterschiede in der Kombination mit Mahlzeiten und den Begleitmedikationen sein.
• +Wie mit gesunden Freiwilligen, denen einzelne orale Dosen von Raltegravir (400 mg Filmtablette) nüchtern verabreicht wurden, gezeigt wurde, wird Raltegravir 400 mg zweimal täglich rasch resorbiert, mit einer Tmax von ca. 3 Stunden ab Nüchternverabreichung. AUC und Cmax von Raltegravir steigen im Dosisbereich zwischen 100 mg und 1600 mg etwa proportional zur Dosis an. Die C12h von Raltegravir steigt im Bereich zwischen 100 und 800 mg proportional zur Dosis an, im Bereich zwischen 100 mg und 1600 mg etwas weniger als proportional. Bei Patienten unter einer Monotherapie mit 400 mg zweimal täglich war die Raltegravir-Exposition gekennzeichnet durch geometrische Mittelwerte für die AUC0-12h von 14,3 µM•h und für C12h von 142 nM.
• +Bei zweimaliger täglicher Verabreichung wird der pharmakokinetische Steady-State-Zustand rasch – innerhalb von ca. 2 Tagen ab Verabreichungsbeginn – erreicht. AUC und Cmax zeigen nur eine geringe bis gar keine Akkumulation, für C12h liegt Evidenz für eine geringfügige Akkumulation vor. Die absolute Bioverfügbarkeit von Raltegravir wurde nicht bestimmt.
• +Raltegravir 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich wird im nüchternen Zustand auch rasch resorbiert mit einem Median der Tmax von ~1,5 bis 2 Stunden und generiert eine bis zu 6-fach höhere Cmax im Vergleich zu Raltegravir zweimal täglich (1 x 400 mg Tablette zweimal täglich). Darüber hinaus, verglichen mit der Raltegravir 400 mg Formulierung (3 x 400 mg), hat die Raltegravir 600 mg Formulierung, welche für die 1200 mg (2 x 600 mg) einmal tägliche Verabreichung gebraucht wird, eine höhere relative Bioverfügbarkeit (Cmax 46% ↑, AUC 22% ↑). Bei den Patienten betrug nach der einmal täglichen Dosierung von 1200 mg Raltegravir die Steady-State AUC0-24h 53,7 μM•h, die C24h 75,6 nM und der Median der Tmax 1,50 h. Der Steady-State wird normalerweise nach zwei Tagen erreicht mit wenig bis gar keiner Akkumulation während der Verabreichung von Mehrfachdosen.
• +Im Allgemeinen wurde eine beträchtliche Variabilität in der Pharmakokinetik von Raltegravir beobachtet. Für die beobachtete C12h in BENCHMRK 1 und 2 war der Variationskoeffizient (CV) der interindividuellen Variabilität =212% und der CV der intraindividuellen Variabilität=122%. Ursachen der Variabilität können Unterschiede in der Kombination mit Mahlzeiten und den Begleitmedikationen sein.
• -Raltegravir wurde in den pivotalen Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit bei HIV-positiven Patienten ohne Berücksichtigung der aufgenommenen Nahrung verabreicht. An gesunden Probanden wurde untersucht, welchen Einfluss Mahlzeiten mit geringem, mässigem und hohem Fettgehalt unter Steady-state-Bedingungen auf die Pharmakokinetik von Raltegravir haben. Die Verabreichung von Mehrfachdosen Raltegravir 400 mg zweimal täglich nach einer mässig fetthaltigen Mahlzeit hatte mit einem Anstieg von 13% gegenüber Nüchternverabreichung keinen klinisch relevanten Einfluss auf die AUC von Raltegravir. C12 h und Cmax von Raltegravir waren nach einer mässig fetthaltigen Mahlzeit gegenüber Nüchternverabreichung um 66% bzw. 5% erhöht. Bei Verabreichung von Raltegravir 400 mg zweimal täglich nach einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt erhöhten sich AUC und Cmax um ungefähr das Doppelte, C12 h um den Faktor 4,1. Bei Verabreichung von Raltegravir 400 mg zweimal täglich nach einer Mahlzeit mit geringem Fettgehalt zeigte sich ein Rückgang von AUC und Cmax um 46% bzw. 52%; die C12 h blieb im Wesentlichen unverändert.
• -Eine Studie, die den Einfluss von hoch fetthaltiger und gering fetthaltiger Nahrung auf die Einzeldosis untersuchte, zeigte, dass die Nahrung bei 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich einen vergleichbaren oder kleineren Einfluss hatte verglichen mit 400 mg zweimal täglich. Die Verabreichung einer Mahlzeit mit geringem Fettgehalt mit Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich resultierte in einer Abnahme der AUC0-last um 42%, der Cmax um 52% und der C24 h um 16%. Die Verabreichung einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt resultierte in einer Zunahme der AUC0-last um 1,9%, einer Abnahme der Cmax um 28% und einer Abnahme der C24 h um 12%.
• +Raltegravir wurde in den pivotalen Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit bei HIV-positiven Patienten ohne Berücksichtigung der aufgenommenen Nahrung verabreicht. An gesunden Probanden wurde untersucht, welchen Einfluss Mahlzeiten mit geringem, mässigem und hohem Fettgehalt unter Steady-state-Bedingungen auf die Pharmakokinetik von Raltegravir haben. Die Verabreichung von Mehrfachdosen Raltegravir 400 mg zweimal täglich nach einer mässig fetthaltigen Mahlzeit hatte mit einem Anstieg von 13% gegenüber Nüchternverabreichung keinen klinisch relevanten Einfluss auf die AUC von Raltegravir. C12h und Cmax von Raltegravir waren nach einer mässig fetthaltigen Mahlzeit gegenüber Nüchternverabreichung um 66% bzw. 5% erhöht. Bei Verabreichung von Raltegravir 400 mg zweimal täglich nach einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt erhöhten sich AUC und Cmax um ungefähr das Doppelte, C12h um den Faktor 4,1. Bei Verabreichung von Raltegravir 400 mg zweimal täglich nach einer Mahlzeit mit geringem Fettgehalt zeigte sich ein Rückgang von AUC und Cmax um 46% bzw. 52%; die C12h blieb im Wesentlichen unverändert.
• +Eine Studie, die den Einfluss von hoch fetthaltiger und gering fetthaltiger Nahrung auf die Einzeldosis untersuchte, zeigte, dass die Nahrung bei 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich einen vergleichbaren oder kleineren Einfluss hatte verglichen mit 400 mg zweimal täglich. Die Verabreichung einer Mahlzeit mit geringem Fettgehalt mit Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich resultierte in einer Abnahme der AUC0-last um 42%, der Cmax um 52% und der C24h um 16%. Die Verabreichung einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt resultierte in einer Zunahme der AUC0-last um 1,9%, einer Abnahme der Cmax um 28% und einer Abnahme der C24h um 12%.
• -Spezielle Patientengruppen
• -Anwendung bei älteren Patienten
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Leberfunktionsstörungen
• +Die Elimination von Raltegravir erfolgt hauptsächlich nach Glucuronidierung in der Leber. Eine Studie zur Pharmakokinetik von Raltegravir wurde an erwachsenen Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz durchgeführt. Darüber hinaus wurde Leberinsuffizienz im Rahmen der zusammengesetzten pharmakokinetischen Analyse beurteilt. Es waren keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz und gesunden Probanden feststellbar. Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es wurde keine Studie mit Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich bezüglich beeinträchtigter Leberfunktion durchgeführt. Basierend auf den Resultaten mit Isentress 400 mg Tabletten zweimal täglich, wird jedoch kein klinisch bedeutender Einfluss einer leicht und mässig beeinträchtigten Leberfunktion erwartet. Der Einfluss einer hochgradigen Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Raltegravir ist bislang nicht untersucht worden.
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Die Elimination über die Niere ist für das unveränderte Arzneimittel als Ausscheidungsweg von geringer Bedeutung. Eine Studie zur Pharmakokinetik von Raltegravir wurde an erwachsenen Patienten mit hochgradiger Niereninsuffizienz durchgeführt. Darüber hinaus wurde Niereninsuffizienz auch im Rahmen der zusammengesetzten pharmakokinetischen Analyse beurteilt. Es waren keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patienten mit hochgradiger Niereninsuffizienz und gesunden Probanden feststellbar. Eine Dosierungsanpassung ist daher nicht erforderlich. Es wurde keine Studie mit Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich bezüglich beeinträchtigter Nierenfunktion durchgeführt. Basierend auf den Resultaten mit Isentress 400 mg Tabletten zweimal täglich, wird jedoch kein klinisch bedeutender Einfluss erwartet. Da der Grad der Dialysierbarkeit von Isentress nicht bekannt ist, sollte die Verabreichung unmittelbar vor einer Dialysesitzung vermieden werden.
• +Ältere Patienten
• -Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
• -Gemäss einer Studie in der die galenischen Formen in gesunden erwachsenen Probanden verglichen wurden, hat die Kautablette eine höhere orale Bioverfügbarkeit im Vergleich zur 400 mg Tablette erreicht. In dieser Studie führte die Kautablette zusammen mit einer Mahlzeit von hohem Fettgehalt zu einer mittleren Senkung der AUC um 6%, zu einer mittleren Senkung der Cmax um 62% und zu einem mittleren Anstieg der C12h um 188% im Vergleich zur Verabreichung in nüchternem Zustand. Die Einnahme der Kautablette zusammen mit einer Mahlzeit von hohem Fettgehalt beinträchtigt die Pharmakokinetik von Raltegravir nicht in einem klinisch bedeutsamen Ausmass und die Kautablette kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
• -Die empfohlenen Dosen für HIV-infizierte Kinder und Jugendliche im Alter von 2 bis 18 Jahren (siehe «Dosierung/Anwendung») ergaben ein pharmakokinetisches Profil von Raltegravir ähnlich jenem bei Erwachsenen, die zweimal täglich 400 mg erhielten. Tabelle 11 zeigt pharmakokinetische Parameter für die 400 mg Tablette (6–18 Jahre) und für die Kautablette (2–11 Jahre) nach Körpergewicht.
• +Kinder und Jugendliche
• +Gemäss einer Studie, in der die galenischen Formen in gesunden erwachsenen Probanden verglichen wurden, hat die Kautablette eine höhere orale Bioverfügbarkeit im Vergleich zur 400 mg Tablette erreicht. In dieser Studie führte die Kautablette zusammen mit einer Mahlzeit von hohem Fettgehalt zu einer mittleren Senkung der AUC um 6%, zu einer mittleren Senkung der Cmax um 62% und zu einem mittleren Anstieg der C12h um 188% im Vergleich zur Verabreichung in nüchternem Zustand. Die Einnahme der Kautablette zusammen mit einer Mahlzeit von hohem Fettgehalt beeinträchtigt die Pharmakokinetik von Raltegravir nicht in einem klinisch bedeutsamen Ausmass und die Kautablette kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
• +Die empfohlenen Dosen für HIV-infizierte Kinder und Jugendliche im Alter von 2 bis 18 Jahren (siehe «Dosierung/Anwendung») ergaben ein pharmakokinetisches Profil von Raltegravir ähnlich jenem bei Erwachsenen, die zweimal täglich 400 mg erhielten. Tabelle 11 zeigt pharmakokinetische Parameter für die 400 mg Tablette (6-18 Jahre) und für die Kautablette (2-11 Jahre) nach Körpergewicht.
• -Körpergewicht Galenische Form Dosis N* geometrisches Mittel (%CV†) AUC0-12 h (μM●h) geometrisches Mittel(%CV†) C12 h (nM)
• -≥25 kg Filmtablette 400 mg zweimal täglich 18 14.1 (121%) 233 (157%)
• -≥25 kg Kautablette Gewichtsabhängige Dosierung, siehe Tabelle 1 9 22.1 (36%) 113 (80%)
• -10 bis <25 kg Kautablette Gewichtsabhängige Dosierung, siehe Tabelle 1 13 18.6 (68%) 82 (123%)
• -
• -* Anzahl Patienten mit umfangreichen pharmakokinetischen (PK) Ergebnissen bei der final empfohlenen Dosis.
• -† Geometrischer Variationskoeffizient.
• -Beeinträchtigte Nierenfunktion
• -Die Elimination über die Niere ist für das unveränderte Arzneimittel als Ausscheidungsweg von geringer Bedeutung. Eine Studie zur Pharmakokinetik von Raltegravir wurde an erwachsenen Patienten mit hochgradiger Niereninsuffizienz durchgeführt. Darüber hinaus wurde Niereninsuffizienz auch im Rahmen der zusammengesetzten pharmakokinetischen Analyse beurteilt. Es waren keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patienten mit hochgradiger Niereninsuffizienz und gesunden Probanden feststellbar. Eine Dosierungsanpassung ist daher nicht erforderlich. Es wurde keine Studie mit Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich bezüglich beeinträchtigter Nierenfunktion durchgeführt. Basierend auf den Resultaten mit Isentress 400 mg Tabletten zweimal täglich, wird jedoch kein klinisch bedeutender Einfluss erwartet. Da der Grad der Dialysierbarkeit von Isentress nicht bekannt ist, sollte die Verabreichung unmittelbar vor einer Dialysesitzung vermieden werden.
• -Beeinträchtigte Leberfunktion
• -Die Elimination von Raltegravir erfolgt hauptsächlich nach Glucuronidierung in der Leber. Eine Studie zur Pharmakokinetik von Raltegravir wurde an erwachsenen Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz durchgeführt. Darüber hinaus wurde Leberinsuffizienz im Rahmen der zusammengesetzten pharmakokinetischen Analyse beurteilt. Es waren keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz und gesunden Probanden feststellbar. Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es wurde keine Studie mit Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich bezüglich beeinträchtigter Leberfunktion durchgeführt. Basierend auf den Resultaten mit Isentress 400 mg Tabletten zweimal täglich, wird jedoch kein klinisch bedeutender Einfluss einer leicht und mässig beeinträchtigten Leberfunktion erwartet. Der Einfluss einer hochgradigen Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Raltegravir ist bislang nicht untersucht worden.
• +Körpergewicht Galenische Form Dosis N* geometrisches Mittel (%CV†) AUC0-12h (μM●h) geometrisches Mittel (%CV†) C12h (nM)
• +≥25 kg Filmtablette 400 mg zweimal täglich 18 14,1 (121%) 233 (157%)
• +≥25 kg Kautablette Gewichtsabhängige Dosierung, siehe Tabelle 1 9 22,1 (36%) 113 (80%)
• +10 bis <25 kg Kautablette Gewichtsabhängige Dosierung, siehe Tabelle 1 13 18,6 (68%) 82 (123%)
• +*Anzahl Patienten mit umfangreichen pharmakokinetischen (PK) Ergebnissen bei der final empfohlenen Dosis. †Geometrischer Variationskoeffizient
• +
• -Studien zur chronischen Toxizität bei wiederholter Verabreichung wurden durchgeführt an Ratten (Dauer: 6 Monate) und Hunden (Dauer: 1 Jahr). Beim Hund wurden mit Dosen von 360 mg/kg/Tag keine unerwünschten Wirkungen beobachtet (9fache Exposition gegenüber der klinischen Dosis). Bei der Ratte kam es zu Todesfällen mit vorausgehenden körperlichen Anzeichen einer Arzneimittelunverträglichkeit bei Dosen von 600 mg/kg/Tag (4,4fache Exposition gegenüber der empfohlenen Dosis beim Menschen), jedoch nicht bei 120 mg/kg/Tag (1,6fache Exposition gegenüber der empfohlenen Dosierung). Bei der Ratte traten bei 120 mg/kg/Tag Nasenhöhlenentzündungen sowie Magenschleimhautschäden auf, was darauf hinweist, dass das Arzneimittel Reizungserscheinungen hervorrufen kann.
• +Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
• +Studien zur chronischen Toxizität bei wiederholter Verabreichung wurden durchgeführt an Ratten (Dauer: 6 Monate) und Hunden (Dauer: 1 Jahr). Beim Hund wurden mit Dosen von 360 mg/kg/Tag keine unerwünschten Wirkungen beobachtet (9-fache Exposition gegenüber der klinischen Dosis). Bei der Ratte kam es zu Todesfällen mit vorausgehenden körperlichen Anzeichen einer Arzneimittelunverträglichkeit bei Dosen von 600 mg/kg/Tag (4,4-fache Exposition gegenüber der empfohlenen Dosis beim Menschen), jedoch nicht bei 120 mg/kg/Tag (1,6-fache Exposition gegenüber der empfohlenen Dosierung). Bei der Ratte traten bei 120 mg/kg/Tag Nasenhöhlenentzündungen sowie Magenschleimhautschäden auf, was darauf hinweist, dass das Arzneimittel Reizungserscheinungen hervorrufen kann.
• -Kanzerogenität
• +Karzinogenität
• -In einer embryonalen fetalen Toxizitätsstudie wurde eine leicht erhöhte Inzidenz überzähliger Rippen festgestellt bei Jungtieren von Müttern, die Raltegravir in Dosen erhalten hatten, die ca. dem 4,4fachen der humanen Exposition bei 400 mg zweimal täglich (bezogen auf die AUC0-24 h) entsprechen. Beim 3,4fachen der humanen Exposition bei 400 mg zweimal täglich (bezogen auf die AUC0-24 h) wurden keine Auswirkungen auf die Entwicklung beobachtet (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +In einer embryonalen fetalen Toxizitätsstudie wurde eine leicht erhöhte Inzidenz überzähliger Rippen festgestellt bei Jungtieren von Müttern, die Raltegravir in Dosen erhalten hatten, die ca. dem 4,4-fachen der humanen Exposition bei 400 mg zweimal täglich (bezogen auf die AUC0-24h) entsprechen. Beim 3,4-fachen der humanen Exposition bei 400 mg zweimal täglich (bezogen auf die AUC0-24h) wurden keine Auswirkungen auf die Entwicklung beobachtet (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Nicht über 30 °C lagern.
• -Isentress ist in der Originalverpackung in der fest verschlossenen Flasche aufzubewahren. Das Trockenmittel ist in der Flasche aufzubewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
• -Das Arzneimittel muss für Kinder unzugänglich gelagert werden.
• +In der Originalverpackung in der fest verschlossenen Flasche bei nicht über 30°C lagern. Das Trockenmittel ist in der Flasche aufzubewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
• +Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• -58267, 62946 (Swissmedic).
• +58267, 62946 (Swissmedic)
• -MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.
• +MSD MERCK SHARP & DOHME AG
• +Luzern
• -Juli 2018.
• -WPC-MK0518-MF-012018/MK0518-CHE-2018-017276
• +Mai 2022.
• +DDI iron salts+ATC/RCN000022560-CH